KR20010033339A - 콘택트 렌즈를 소독하고, 약제 조성물을 보존하기 위한아미노비구아니드 - Google Patents

콘택트 렌즈를 소독하고, 약제 조성물을 보존하기 위한아미노비구아니드 Download PDF

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니산케 엘. 다사나야케
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제임스 에이. 아노
알콘 래보레이토리스, 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 아미노비구아니드 및 약제 조성물중에서 항균제로서의 아미노비구아니드의 사용 방법에 관한 것이다. 아미노비구아니드는 약제 조성물, 특히 안과용 약제 조성물 및 콘택트 렌즈 처리용 조성물에 유용하다. 상기 화합물은 특히 콘택트 렌즈를 소독하는데 유용하다.

Description

콘택트 렌즈를 소독하고, 약제 조성물을 보존하기 위한 아미노비구아니드 {AMINOBIGUANIDES TO DISINFECT CONTACT LENSES AND PRESERVE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 항균 활성을 갖는 아미노비구아니드 및 약제 조성물에서 이러한 아미노비구아니드의 사용 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 콘택트 렌즈를 소독하기 위한 조성물 및 방법에 본 아미노비구아니드를 사용하는 방법, 및 다양한 유형의 약제 조성물, 특히 안과용(眼科用) 및 이과용(耳科用) 약제 조성물을 항균 오염으로부터 보호하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
콘택트 렌즈는 정상적인 착용 동안 넓은 스펙트럼의 미생물에 노출되며, 비교적 빠르게 더럽혀진다. 따라서, 렌즈의 일정한 세척 및 소독이 요구된다. 비록 렌즈의 상이한 유형 및 렌즈 손질법에 따라 세척 및 소독의 빈도가 다소 바뀔 수 있지만, 보통 매일의 세척 및 소독이 요구된다. 렌즈를 철저하게 세척하고 소독하지 않으면, 렌즈를 착용할 경우의 단순한 불편함에서 심각한 안구 감염에 이르기까지 다양한 문제점이 발생할 수 있다. 슈도모나스 이루져너스(Pseudomonas aeruginosa)독성 병원균에 의해 초래된 안구 감염은, 만약 치료하지 않고 방치하거나 치료를 시작하기 전에 경과된 단계에 도달한 경우, 감염된 눈(들)의 시력 손실을 초래할 수 있다. 따라서, 환자가 검안사 또는 안과 의사가 처방한 요법에 따라 콘택트 렌즈를 소독하는 것은 매우 중요하다.
불행하게도, 환자는 종종 처방 요법에 따르지 않는다. 많은 환자들에게 처방전은 이해하기 어렵고/거나 복잡하며, 그 결과 처방전의 하나 이상의 사항을 따르지 않게 된다. 어떤 환자는 소독제에 의한 눈의 불편함과 같은 처방전에 따른 부정적인 경험이 있을 수 있으며, 그 결과 렌즈를 규칙적으로 소독하지 않거나, 처방전에 따르지 않게 된다. 어떤 경우든, 안구 감염 위험성을 악화시킨다.
가열, 과산화수소 및 다른 화학 시제와 같은 다양한 유형의 콘택트 렌즈 시스템의 유효성에도 불구하고, 개선된 시스템이 계속적으로 요구된다: 1) 사용하기에 용이한 시스템, 2) 효과적인 항균 활성을 갖는 시스템, 및 3) 비독성인 시스템(즉, 렌즈 물질과 결합하여 안구 염증을 유발하지 않는 시스템). 또한, 염(예를 들어, 수산화나트륨) 및 콘택트 렌즈를 처리하는데 사용되는 조성물 성분의 존재하에 항균 활성을 보유하는 화학 소독제가 요구된다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,438,011호(하웨스(Howes))에는 비구아니드 클로르헥시딘의 항균 활성을 억제하는 클로라이드와 같은 종류의 이온이 언급되어 있으며, 따라서 이러한 종류의 이온의 농도는 콘택트 렌즈를 소독하는데 충분한 항균 활성을 유지하기 위해서는 제한되어야 한다고 교시되어 있다.
또한, 미생물 오염으로부터 약제 조성물을 보존하는 개선된 수단이 요구된다. 이는 특히 안과용 및 이과용 조성물 분야에서 우선적으로 요구된다. 안과용 및 이과용 수성 조성물을 보존하는데 사용되는 항균제는 눈 및 귀 조직에 비독성인 농도로 사용되어, 조성물의 미생물 오염을 방지하는데 효과적이어야 한다.
본 발명은 상기 언급된 요구를 만족시키는 것에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 항균 활성을 갖는 특정 아미노비구아니드 및 미생물의 오염으로부터 조성물을 보호하기 위한 1종 이상의 이러한 아미노구아니드를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 콘택트 렌즈를 소독하기 위한 본 아미노비구아니드를 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 아미노비구아니드는 매우 낮은 농도에서도 우수한 항균 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 염수와 같은 염함유 매질의 존재하에서도 우수한 항균 활성을 보유한다. 염화나트륨 및 기타 염의존재하의 항균 활성의 보유는 매우 중요한데, 그 이유는 이러한 염이 약제 조성물에 일반적으로 발견되기 때문이다. 예를 들어, 염화나트륨 및 기타 염은 눈에 사용되는 조성물의 삼투몰농도를 조절하는데 종종 사용되어 조성물을 사람 눈물과 등장이 되도록 한다. 염화나트륨 및 기타 염은 또한, 귀에 사용되는 수성 조성물중에 존재할 수 있다. 게다가, 콘택트 렌즈를 처리하는데 사용되는 조성물은 종종 항균제의 활성에 악영향을 미칠 수 있는 세척제 또는 기타 성분을 함유한다. 따라서, 약제 조성물중의 염 및 기타 성분의 존재하에서도 높은 수준의 항균 활성을 보유할 수 있는 본 발명의 아미노비구아니드의 능력은 본 발명의 중요한 특징이다.
본 발명의 아미노비구아니드 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 알킬 (C1-C20), 아미노알킬 (C1-C20), 아릴, 아릴알킬 (C3-C20), 아릴옥시알킬 (C3-C20) 및 시클로알킬 (C3-C20)로부터 선태되며,
X는 시클로알킬 (C3-C20), 아릴, 아릴알킬 (C3-C20) 및 아릴옥시알킬 (C3-C20)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 선택적으로 함유하는 알킬 (C2-C20)이다.
R1, R2, R3, R4및 X 치환기의 상기 정의에 있어서, X는 치환기이며, 알킬기는 포화되거나 불포화될 수 있으며, 직쇄 또는 분지된 사슬 형태일 수 있으며, 수소 이외의 모든 기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 R1, R2, R3및 R4가 수소, 알킬 (C1-C20), 아미노알킬 (C1-C20) 및 시클로알킬 (C3-C20)로 구성된 군으로부터 선택되며, X는 알킬 (C2-C20) 및 하나 이상의 시클로알킬 (C3-C20)기로 치환된 알킬 (C2-C20)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은 R1, R2, R3및 R4가 수소 또는 C1-C20알킬이며, X는 C2-C10알킬 또는 하나 이상의 시클로알킬 (C3-C20) 치환기를 함유하는 C2-C10알킬인 화합물이다. 이러한 화합물의 예는 하기 표에 기재되어 있다:
X가 프로필이며, R1은 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4가 1,4-디메틸펜틸(즉, 화합물 1)인 화합물이 가장 바람직한 화학식 (Ⅰ)의 화합물이다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 하기 반응식에 따라 합성될 수 있다:
화학식 (Ⅰ)의 화합물을 합성하는 적합한 방법은 특정 바람직한 화합물의 합성법이 설명되어 있는 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이다.
실시예 1
화학물 1의 합성법:
30ml의 1-부탄올중의 2,5-디메틸헥실아민 히드로클로라이드(3g, 19.9mM) 및 1.96g(22mM)의 나트륨 디시안아미드의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 반응시키고, 진공하에 농축시켰다. 이를 200ml의 물에 현탁시키고, 클로로포름(2x200ml)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 -n-헥산으로부터 결정화시켜 3.0g을 수득하였다(75% 수율). Nmr(CDCl3) δ 5.3 (m, 3H), 3.6(m, 1H)), 1.6(s, 3H), 1.6-1.4(m, 3H), 1.3(m, 5H) 및 0.9(d, 6). 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다. 압력 용기에 8.0g(24.3mM)의 N,N-도데실메틸-1,3-프로판디아민 디히드로클로라이드, 6.23g(34.4mM)의 1,4-디메틸펜틸시아노구아니딘 및 1.5mL의 아밀 알코올을 첨가하였다. 용기를 밀봉시키고, 150℃로 가열하였다. 약 110℃에서 용융이 시작되었으며, 반응 혼합물을 4시간 동안 150℃에서 교반시킨 후, 에탄올을 첨가하여 물질을 용해시켰다. 이 물질을 진한 HCl로 산화시켜 pH를 0-1로 만들고, 아세톤으로 침전시켜 백색 물질을 수득하였다. 이를 이소프로판올-아세톤으로 결정화시켜 백색 결정체로서의 목적하는 화합물을 수득하였다. 원소 분석: C25H57N6C13(549.14)에 대한 이론치: C, 54.68; H, 10.65; N, 15.31; Cl, 19.37 실측치: C, 55.06; H, 10.44; N, 15.14; Cl, 19.10. Nmr(DMSO-d6): δ 3.7(m, 1H), 3.3(m, 4H), 3.0(m, 2H), 2.8(s, 3H, N-CH3), 2.1(b. 2H), 1.8(b, 2H), 1.5(b, 2H), 1.3(m, 21H) 및 0.9(d, 6H, CH3). LC/MS 또한 상기 구조를 확인시켜 주었다.
실시예 2
화합물 2의 합성법:
0.658g(0.658g, 2mM)의 N, N-도데실메틸-1,3-프로판디아민 디히드로클로라이드와 0.346g(2mM)의 n-헥실시아노구아니딘의 혼합물로 화합물 1의 합성법(상기 실시예 1 참조)에 따라 수행하여, 0.5g(49% 수율)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 원소 분석: C25H58N6C13에 대한 이론치: C, 54.68; H, 10.65; N, 15.31; Cl, 19.37 실측치: C, 54.71; H, 10.26; N, 15.29; Cl, 19.19. Nmr(DMSO-d6): δ 3.4-2.9(m, 8H), 2.7(s, 3H, N-CH3), 1.9(b, 2H), 1.7(b, 2H), 1.5(b, NHCH2CH2, 2H), 1.3. (app. s, 26H) 및 0.9(t, 3H, CH3).
실시예 3
화합물 3의 합성법:
14.3g(0.1M)의 벤질아민 히드로클로라이드를 100ml의 n-부탄올중의 8.9g(0.1M)의 나트륨 디시안아미드와 150℃에서 5시간 동안 반응시키고, 50ml의 물로 처리하였다. 모아진 유기층을 0.1N HCl(2x50ml) 및 물(1x50)로 연속적으로 세척하고, 진공하에 농축시켜 점성 물질을 유도해낸 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이를 MgSO4상에서 건조시키고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜 13g(75% 수율)을 수득하였다, m.p. 95-100℃. 추가 정제 없이 이를 다음 반응에 사용하였다. 0.987g(3mM)의 N,N-도데실메틸-1,3-프로판디아민 디히드로클로라이드 및 0.678g(3.9mmol)의 상기 시아노구아니딘으로 화합물 1의 합성법과 동일한 과정을 수행하여, 목적하는 화합물을 수득하였다. 원소 분석: C25H49N6Cl3에 대한 이론치: C, 55.60; H, 9.14; N, 15.56; Cl, 19.69 실측치: C, 55.32; H, 9.25; N, 15.53; Cl, 19.36. Nmr(DMSO-d6): δ 7.35 (app. s, C6H5, 5H), 4.4(s, 2HCH2C6H5), 3.2(t, 2H), 3.0(broad, 4H), 2.7(s, 3H, N-CH3), 1.9(m, 2H), 1.6(t, 3H), 1.3(app. s, 18H) 및 0.9(t, 3H, CH3-CH2).
실시예 4
화합물 4의 합성법:
0.73g(2.2mM)의 N,N-도데실메틸-1,3-프포란올디아민 디히드로클로라이드 및 0.5g(2.2mM)의 데실시아노구아니딘으로 화합물 1의 합성법(상기 실시예 1 참조)에 따라 수행하여 0.5g(38.6%)의 목적하는 생성물을 수득하였다. 원소 분석: C28H63N6Cl3(590.20)에 대한 이론치: C, 56.98; H, 10.76; N, 14.24; Cl, 18.02 실측치: C, 56.68; H, 10.62; N, 14.19; Cl, 17.85. Nmr(CDCl3) δ 2.9(N-CH3), 2.3(broad, 2H), 1.9(broad, 2H), 1.7(broad, 2H), 1.5(s, 32H) 및 1.1(t, 6H).
실시예 5
화합물 5의 합성법:
N,N-도데실메틸-1,3-프로판디아민 디히드로클로라이드(2.0g, 6.1mM) 및 0.7g(7.9mM)의 나트륨 디시안아미드의 혼합물을 40ml의 n-부탄올중에서 환류하에 5시간 동안 반응시키고, 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 클로로포름 용액에 용해시켰다. 이러한 클로로포름 용액을 수성 NaHCO3및 물로 연속적으로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 이 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켰다, m.p. 80-81. 원소 분석: C18H37N5(323.53)에 대한 이론치: C, 66.83; H, 11.53; N, 21.65 실측치: C, 66.39; H, 11.51; N, 21.71. Nmr(CD3OD) δ 3.2(t, 2H), 2.4(m, 4H), 2.2(s, 3, N-CH3), 1.7(m, 2H), 1.5(m, 2H), 1.3(s, 18H) 및 0.9(t, 3H). 이 시아노구아니딘(0.5g, 1.5mM)을 0.5ml의 아밀알코올중의 0.51g(1.5mM)의 N,N-도데실메틸-1,3-프로판디아민의 디히드로클로라이드 염과 155℃에서 3시간 동안 반응시키고, 아세톤으로 침전시켰다. 침전물을 에탄올중에 용해시키고, HCl로 pH를 1.0으로 조절하였다. 이를 진공하에 농축시키고, 에탄올로부터 결정화시켜 0.71g을 수득하였다(70% 수율). 원소 분석: C34H73N7.4HCl(726.26)에 대한 이론치: C, 56.23; H, 10.69; N, 13.56; Cl, 19.53 실측치: C, 55.86; H, 10.30; N, 13.71; Cl, 19.20. LC/MS는 상기 구조를 확인시켜 주었다. Nmr(DMSO-d6): δ 3.3-2.9 (m, 12H), 2.7(s, 6H, NCH3), 1.9(b, 4H), 1.6(b, 4H), 1.3(s, 36H) 및 0.8(t, 6H, CH3).
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 단독으로 사용되거나, 1종 이상의 화학식 (Ⅰ)의 화합물과 함께 사용되거나, 기타 소독제 및 보존제와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 본원에 참고문헌으로서 인용된 미국 특허 제 4,407,791호에 기재되어 있는 중합성 4차 암모늄 화합물과 함께 사용될 수 있다. 상기 특허 문헌에 설명된 바와 같이, 이러한 중합성 4차 암모늄 화합물은 콘택트 렌즈를 소독하고 안구 조성물을 보존하는데 효과적이다. 가장 바람직한 중합성 4차 암모늄 화합물은 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1)이다. 이러한 중합성 4차 암모늄 화합물은 전형적으로 약 0.0001 내지 0.01 중량/부피 %("w/v %")로 사용된다. 제제 포릴쿼터늄-1에 있어서, 0.001 w/v%의 농도가 바람직하다.
사용된 각각의 화합물의 양은 콘택트 렌즈의 소독 또는 약제 조성물의 보존과 같은 사용 목적 및 기타 항균제의 부재 여하에 의존적일 것이다. 상기 언급된 목적에 따라 결정된 농도는 편리하게 "소독에 효과적인 양" 및 "보존에 효과적인 양" 또는 이와 유사하게 서술될 수 있다. 소독을 위해 사용된 농도는 일반적으로 약 0.0001 내지 약 0.1 w/v%("w/v %")이다. 보존을 위해 사용된 농도는 일반적으로, 약 0.00001 내지 약 0.01 w/v%이다.
본 발명의 조성물은 수성 또는 비수성일 수 있지만, 일반적으로 수성이다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 조성물은 삼투성 제제(예를 들어, 염화나트륨 또는 만니톨), 계면활성제(예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체), 점도 조절제(예를 들어, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 유도체) 및 완충제(예를 들어, 보레이트, 시트레이트, 포스페이트 및 카보네이트)와 같은 다양한 성분을 함유할 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 이러한 제제의 존재하에 이들의 항균성 활성을 보유하는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 능력은 본 발명의 중요한 장점이다.
본 발명의 안구 조성물은 이 조성물로 처리될 눈 및/또는 콘택트 렌즈와 양립가능하도록 제형화될 것이다. 당업자에 의해 인지될 바와 같이, 눈에 직접적으로 가하기 위한 안구 조성물은 눈과 양립가능한 pH 및 삼투성을 갖도록 제형화될 것이다. 이는 일반적으로, 조성물의 pH를 생리학적 pH(즉, 7.4)로 또는 이와 근접하게 유지시키기 위한 완충액이 요구될 것이며, 눈물과 비교하여 약간 저장성 내지 등장성인 수준으로 조성물 삼투몰농도를 조절하기 위한 삼투 조절제(예를 들어, NaCl)이 요구될 수 있다. 상기 수준의 범위는 1kg의 물 당 약 220 내지 약 320 밀리오스몰의 삼투몰농도에 상응한다("mOsm/kg").
콘택트 렌즈를 처리(예를 들어, 소독 및/또는 소독)하기 위한 조성물의 제형은 상기와 유사한 고려사항을 수반할 뿐만 아니라 콘택트 렌즈에 미치는 물리적 영향, 및 렌즈에 의한 조성물 성분의 결합 또는 흡수 능력도 고려해야 한다. 본 발명의 콘택트 렌즈 소독 조성물은 바람직하게는, 수용액으로 제형화되며, 또한, 비수성 용액 및 현탁액, 겔 등으로 제형화될 수 있다. 상기 조성물은 상기 언급된 바와 같은 다양한 삼투성 제제, 계면활성제, 점도 조절제 및 완충제를 함유할 수 있다.
상기 언급된 조성물은 당업자에 공지된 방법에 의해 콘택트 렌즈를 소독하는데 사용될 수 있다. 더욱 상세하게는, 렌즈를 우선 환자의 눈으로부터 제거한 후, 렌즈를 소독하기에 충분한 시간 동안 상기 조성물중에 침수시킨다. 이러한 침수는 전형적으로, 용액중에 렌즈를 밤새(즉, 약 6 내지 8시간) 담금으로써 수행될 수 있다. 그 후, 렌즈를 린스하고, 눈에 착용한다. 바람직하게는, 소독 조성물에 침수시키기 전에, 렌즈를 또한, 세척하고 린스한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 일반적으로 "하드"로서 분류된 렌즈 및 일반적으로 "소프트"로서 분류된 렌즈 둘 모두를 포함하는 다양한 유형의 콘택트 렌즈와 함께 사용될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 또한, 다양한 유형의 약제 조성물을 보존제로서 포함하여, 조성물의 미생물 오염을 방지한다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물에 의해 보존될 수있는 조성물의 유형으로는 안과용 약제 조성물, 예컨대, 녹내장, 감염, 알레르기 또는 염증의 치료에 사용되는 국소 조성물; 이과용 조성물, 예컨대, 귀의 박테리아 감염 또는 염증을 치료하는데 사용되는 국소 조성물; 콘택트 렌즈를 처리하기 위한 조성물, 예컨대, 콘택트 렌즈를 착용한 환자의 시각상 편안함을 증진시키기 위한 생성물 및 세척 생성물; 기타 유형의 안과용 조성물, 예컨대, 안구 윤활 생성물, 인조 눈물, 수렴제 등; 피부병용 조성물, 예컨대, 항염증 조성물, 샴푸 및 기타 화장품 조성물; 및 다양한 유형의 약제 조성물을 포함한다.
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 보존제로서 함유될 수 있는 약제 조성물 유형에 제한되는 것은 아니나, 특히 미생물 오염으로부터 안과용 및 이과용 조성물을 보존하는데 유용하다. 상기 화합물은 매우 낮은 농도에서 안구 및 귀 조직의 부작용 없이 보존 효과를 나타낼 수 있기 때문에 이러한 유형의 조성물에 특히 유용하다.
하기 실시예는 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 약제 조성물에 사용하는 방법을 추가로 설명하고 있으며, 화합물의 항균 활성을 입증한다.
실시예 6
하기 제형은 본 발명의 소독 용액을 렌즈와 접촉시키는 실례를 나타내고 있다. 이 제형에 있어서, 본 발명의 아미노비구아니드 화합물은 저장 동안 미생물 오염으로부터 제형을 보호하는 작용을 한다. 상기 화합물은 또한, 제형이 콘택트 렌즈에 가해질 경우, 활성 소독제로서 작용한다.
성분 농도(w/v%)
화합물 0.0005
소르비톨 1.2
AMP-95TM0.45
나트륨 시트레이트 0.65
나트륨 클로라이드 0.1
붕산 0.6
EDTA 0.05
테트로닉 1304TM0.05
정제수 100이 되게 하는 양
HCl/NaOH pH 7.8이 되게 하는 양
상기 제형에 있어서, 본원에 용어 "화합물"은 화합물 (Ⅰ)의 아미노비구아니드를 의미한다. 상기 제형은 등장 수용액이다. 상기 용액은 물중에 각각의 성분을 연속하여 용해시키고, 필요에 따라 생성 용액의 pH를 조절하므로써 제조될 수 있다.
실시예 7
하기 제형은 본 발명의 콘택트 렌즈 소독액의 또 다른 예이다:
성분 농도 (w/v %)
화합물 0.001
붕산 0.58
나트륨 붕산염 0.18
이나트륨 EDTA 0.05
염화나트륨 0.49
정제수 100이 되게 하는 양
NaOH/HCl pH 7.0이 되게 하는 양
상기 제형은 등장 수용액이다. 이는 상기 실시예 6의 용액과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 8
화합물 1으로서 상기 확인된 0.0005 w/v%의 아미노비구아니드를 함유하는 실시예 6 용액의 항균 활성을 세가지 주요 미생물에 대해서 평가하였다. 평가는 상기 용액이 시간에 따라 약 106/mL 미생물의 초기 개체군을 감소시키는 정도를 측정하므로써 수행하였다. 결과는 하기와 같다:
미생물 6시간에서 Log10감소 24시간에서 Log10감소
캔디다 알비칸스 2.1 5.0
(Candida albicans)
세라티아 마르세센스 3.9 6.1
(Serratia marcescens)
스타플로코커스 아루에우스 3.7 4.9
(Staphlococcus aureus)
이러한 결과는 화학식 (Ⅰ)의 아미노비구아니드가 효과적인 항균 활성을 갖는다는 것을 입증해준다.
실시예 9
0.0005 w/v%의 화합물 1을 함유하는 실시예 7 용액의 항균 활성을 또한 상기 실시예 8에 설명된 바와 같은 동일한 방법을 이용하여 평가하였다. 결과는 하기와 같다:
미생물 6시간에서 Log10감소 24시간에서 Log10감소
캔디다 알비칸스 1.4 4.0
세라티아 마르세센스 3.0 4.8
스타플로코커스 아루에우스 3.4 4.6
이러한 결과는 본 발명의 아미노비구아니드의 효과적인 항균 활성을 추가로 입증해준다.
실시예 10
물중의 0.0005 w/v%의 화합물 1의 항균 활성을 또한 평가하였다. 결과는 하기와 같다:
미생물 6시간에서 Log10감소 24시간에서 Log10감소
캔디다 알비칸스 2.1 3.8
세라티아 마르세센스 5.5 3.9
스타플로코커스 아루에우스 4.1 6.0
상기 실시예 8 및 9에서 시험된 용액의 항균 활성은 용액의 다른 성분들 보다도 본 발명의 아미노비구아니드(즉, 화합물 1)에 기인된 것이라는 것을 입증해준다.
증류수 비히클에 함유될 경우의 화합물 1의 활성과 완충된 등장 용액에 함유될 경우의 화합물 1의 활성 비교는, 본 발명의 아미노비구아니드가 약제 조성물중에 함유된 염화나트륨 및 기타 부형제의 존재하에 사용될 경우 이들의 항균 활성을 보유한다는 것을 보여준다. 이러한 활성 보유는 실시예 8 및 9에서 입증된 항균 활성과 실시예 10에서 입증된 항균 활성의 비교로부터 명백해진다.

Claims (19)

  1. 콘택트 렌즈를 소독하기에 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염 및 이것을 위한 수성 비히클을 포함하는 콘택트 렌즈 소독용 멸균 약제 조성물:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4은 동일하거나 상이하며, 수소, 알킬 (C1-C20), 아미노알킬 (C1-C20), 아릴, 아릴알킬 (C3-C20), 아릴옥시알킬 (C3-C20) 및 시클로알킬 (C3-C20)로 구성된 군으로부터 선택되며,
    X는 시클로알킬 (C3-C20), 아릴, 아릴알킬 (C3-C20) 및 아릴옥시알킬 (C3-C20)로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 선택적으로 함유하는 알킬 (C2-C20)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 수소, 알킬 (C1-C20), 벤질 및 1,4-디메틸펜틸로 구성된 군으로부터 선택되며, X는 알킬 (C2-C10), 및 시클로알킬 (C3-C20)로 치환된 알킬 (C2-C20)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, X는 프로필이며, R1은 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4는 1,4-디메틸펜틸, 헵틸, 벤질, 데실 및 N-메틸-N-도데실 아미노 프로필로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, R1이 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4는 1,4-디메틸펜틸이고, X는 프로필임을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 조성물이 0.001 내지 0.01 w/v%의 중합성 4차 암모늄 화합물을 추가로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 중합성 4차 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1을 0.001 w/v%농도로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  7. 콘택트 렌즈를 소독하기에 충분한 시간 동안 제 1 항의 조성물로 렌즈를 처리하는 것을 포함하여, 콘택트 렌즈를 소독하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 렌즈가 4시간 이상 동안 조성물중에 담그어짐을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 화학식의 화합물 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 수소, 알킬 (C1-C20), 아미노알킬 (C1-C20) 및 시클로알킬 (C3-C20)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    X는 알킬 (C2-C10), 및 시클로알킬 (C3-C20)로 치환된 알킬 (C2-C10)로 구성된 군으로부터 선택된다.
  10. 제 9 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4가 수소 및 알킬 (C1-C20)로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, X가 프로필이며, R1은 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4는 1,4-디메틸펜틸, 헵틸, 데실 및 N-메틸-N-도데실 아미노 프로필로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R1은 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4는 1,4-디메틸펜틸이고, X는 프로필임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 미생물 오염으로부터 조성물을 보호하기에 유효한 양의 제 9 항의 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 조성물이 안과용(眼科用) 수성 조성물임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 조성물이 이과용(耳科用) 수성 조성물임을 특징으로 하는 약제 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 조성물이 콘택트 렌즈를 처리하는데 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 조성물이, R1, R2, R3및 R4는 수소 및 알킬 (C1-C20)로 구성된 군으로부터 선택되며, X는 알킬 (C2-C10), 및 시클로알킬 (C3-C20)로 치환된 알킬 (C2-C10)로 구성된 군으로 부터 선택된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 조성물이, X는 프로필이며, R1은 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4는 1,4-디메틸펜틸, 헵틸, 벤질, 데실 및 N-메틸-N-도데실 아미노 프로필로 구성된 군으로부터 선택된 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 조성물이, R1은 메틸이며, R2는 도데실이며, R3는 수소이고, R4는 1,4-디메틸펜틸이며, X는 프로필인 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
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