ES2323132T3 - Uso de bis-aminas para incrementar la actividad antimicrobiana de composiciones acuosas. - Google Patents
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Abstract
Una composición oftálmica acuosa que comprende una bisamina de la siguiente fórmula en una cantidad eficaz para incrementar la actividad antimicrobiana de la composición: **(Ver fórmula)** en la que: uno de R1, R2 y R3 es -CH2OH, y uno de R4, R5 y R6 es -CH 2OH y el resto de los grupos R1-R6 son alquilo de C 1-C 5 lineal o ramificado; y X se selecciona del grupo que consiste en: alquileno saturado o insaturado de C 1-C 16, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos; (-CH2-)-CHOH-CHOH-(-CH2-)- y los grupos hidroxi están en las configuraciones o cis o trans; (-CH2-O-CH2-); (-CH=CH-); y (-C{equiv}C-), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, teniendo dicha composición un pH fisiológicamente compatible y una osmolalidad de 210 hasta 320 mOsm/kg.
Description
Uso de bis-aminas para
incrementar la actividad antimicrobiana de composiciones
acuosas.
La presente invención se dirige al uso de
bisaminas para incrementar la actividad antimicrobiana de
composiciones acuosas, tales como composiciones farmacéuticas. La
invención se dirige particularmente al campo de composiciones
oftálmicas.
Muchas composiciones farmacéuticas se requiere
que sean estériles (es decir, libres de bacterias, hongos y otros
microorganismos patógenos). Ejemplos de tales composiciones
incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan en los cuerpos
de seres humanos y otros mamíferos; cremas, lociones, soluciones y
otras preparaciones que se aplican tópicamente a heridas,
abrasiones, quemaduras, erupciones, incisiones quirúrgicas, y otros
estados donde la piel no está intacta; y diversos tipos de
composiciones que se aplican ya sea directamente al ojo (por
ejemplo, lágrimas artificiales, soluciones para irrigación y
productos fármacos), o se aplican a dispositivos que entrarán en
contracto con el ojo (por ejemplo, lentes de contacto).
Los tipos de composiciones anteriormente citados
se pueden fabricar bajo condiciones estériles vía procedimientos
que son muy conocidos para los expertos en la técnica. No obstante,
una vez que se abre el envase para el producto, de forma que la
composición es expuesta a la atmósfera y otras fuentes de
contaminación microbiana potencial (por ejemplo, las manos de un
paciente humano) la esterilidad del producto puede estar
comprometida. Tales productos se utilizan típicamente múltiples
veces por el paciente y son, por lo tanto, denominados
frecuentemente como que son de naturaleza "multidosis".
Debido a la frecuente y repetida exposición de
los productos multidosis al riesgo de contaminación microbiana, es
necesario emplear un medio para prevenir que se produzca tal
contaminación. Los medios empleados pueden ser (1) un agente
químico que impida la proliferación de microbios en la composición,
lo que se denomina en esta memoria descriptiva un "conservante
antimicrobiano"; o (2) un sistema de envasado que prevenga o
reduzca el riesgo de que los microbios alcancen la composición
farmacéutica dentro de un recipiente.
Las composiciones oftálmicas multidosis pueden
incluir generalmente un agente antimicrobiano para impedir la
contaminación de las composiciones por bacterias, hongos y otros
microbios. Tales composiciones pueden entrar en contacto con la
córnea ya sea directa o indirectamente. La córnea es particularmente
sensible a agentes químicos exógenos. Consecuentemente, con el fin
de minimizar el potencial de los efectos perjudiciales sobre la
córnea, es necesario usar agentes antimicrobianos que sean
relativamente no tóxicos para la córnea, y usar tales agentes a las
concentraciones más majas posibles (es decir, las cantidades mínimas
requeridas con el fin de llevar a cabo sus funciones
antimicrobianas).
Equilibrar la eficacia antimicrobiana y los
potenciales efectos toxicológicos de los agentes antimicrobianos es
a veces difícil de conseguir. Más específicamente, la concentración
de agente antimicrobiano necesaria para la preservación de
formulaciones oftálmicas de la contaminación microbiana o para la
desinfección de lentes de contacto puede crear el potencial para
efectos toxicológicos sobre la córnea y/u otros tejidos oftálmicos.
Usar concentraciones más bajas de los agentes antimicrobianos
generalmente ayuda a reducir el potencial para tales efectos
toxicológicos, pero las concentraciones más bajas pueden ser
insuficientes para conseguir el nivel requerido de eficacia biocida
(por ejemplo, preservación antimicrobiana o desinfección).
El uso de un nivel inadecuado de preservación
antimicrobiana puede crear el potencial para la contaminación
microbiana de las composiciones y las infecciones oftálmicas que
resulten de tales contaminaciones. Éste es también un problema
serio, puesto que las infecciones oftálmicas que implican
Pseudomonas aeruginosa u otros microorganismos virulentos
pueden conducir a la pérdida de la función visual o incluso a la
pérdida del ojo.
Por lo tanto, hay necesidad de un medio para
incrementar la actividad de agentes antimicrobianos se forma que se
puedan utilizar muy bajas concentraciones de los agentes sin
aumentar el potencial para los efectos toxicológicos o someter a
los pacientes a riesgos inaceptables de contaminación microbiana e
infecciones oftálmicas resultantes.
Las composiciones para tratar lentes de contacto
y otros tipos de composiciones oftálmicas se formulan generalmente
como soluciones isotónicas tamponadas. Un planteamiento para
incrementar la actividad antimicrobiana de tales composiciones es
incluir componentes multifuncionales en las composiciones. Además de
realizar sus funciones principales, tales como limpiar o humedecer
las superficies de la lente de contacto (por ejemplo,
tensioactivos), tamponar las composiciones (por ejemplo, borato), o
quelar iones no deseables (por ejemplo, EDTA), estos componentes
multifuncionales también sirven para incrementar la actividad
antimicrobiana global de las composiciones. Por ejemplo, el ácido
etilendiaminotetraacético y sus sales monosódica, disódica y
trisódica (denominados colectivamente en esta memoria descriptiva
como "EDTA") se ha usado ampliamente durante muchos años en
productos oftálmicos, particularmente productos para tratar lentes
de contacto. El EDTA ha sido usado en tales productos con diversos
fines, pero particularmente para su actividad antimicrobiana
suplementaria como agente quelante. La inclusión de EDTA en
productos para el cuidado de lente de contacto y otras composiciones
oftálmicas incrementa la eficacia antimicrobiana de los
conservantes químicos contenidos en tales composiciones,
particularmente la eficacia de aquellos conservantes contra las
bacterias gram negativas.
Se puede hacer referencia a las siguientes
publicaciones para más antecedentes con respecto al uso de
componentes multifuncionales para incrementar la actividad
antimicrobiana de composiciones oftálmicas:
- 1.
- Patente de Estados Unidos nº 5.817.277 (Mowrey-McKee, et al.; trometamina);
- 2.
- Patente de Estados Unidos nº 6.503.497 (Chowhan et al.; complejos de borato/poliol);
- 3.
- Patente de Estados Unidos nº 5.741.817 (Chowhan et al.; aminoácidos de bajo peso molecular tales como glicina);
- 4.
- Patente de Estados Unidos nº 6.319.464 (Asgharian; aminoalcoholes de bajo peso molecular); y
- 5.
- Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos nº US 2002/0122831 A1 (Mowrey-McKee et al.; bis-aminopolioles).
El documento GB-1422704 describe
un procedimiento para preparar
N,N'-bis-(\omega-hidroxialquil)diaminas
que tienen actividad tuberculoestática.
El documento GB-1327315 describe
un procedimiento mejorado para la fabricación de
N,N'-bis-(hidroxialquil)-etilendiaminas
que comprende una hidrogenación en presencia de un catalizador de
platino o platino/rodio.
El documento WO 94/25426 describe
N,N-dialquil,
N'-alquiletilendiaminas como agentes antimicrobianos
y su uso en composiciones oftálmicas.
La presente invención se dirige al uso de
bisaminas para incrementar la actividad antimicrobiana de
composiciones. El incremento de la actividad antimicrobiana es útil
para preservar las composiciones de contaminación microbiana
impidiendo la proliferación de microorganismos en las composiciones.
La invención también se puede emplear para aumentar la capacidad de
la composición para matar microorganismos que entren en contacto con
la composición, tal como en el caso de antisépticos y desinfectantes
tópicos.
La presente invención se dirige particularmente
al uso de bisaminas para incrementar la actividad antimicrobiana en
composiciones oftálmicas acuosas. Las bisaminas se pueden usar sin
otros agentes antimicrobianos, pero generalmente se emplearán junto
con otros agentes que tengan niveles medios a moderados de actividad
antimicrobiana, para producir un sistema conservante que sea eficaz
para prevenir la contaminación microbiana de composiciones en
ausencia de conservantes antimicrobianos convencionales, tales como
cloruro de benzalconio ("CBA") o
policuaternio-1. Las composiciones que estén
conservadas por medio de tales sistemas y no contengan un
conservante antimicrobiano convencional se denominan en esta
memoria descriptiva como que son "autoconservadas".
Las bisaminas descritas en esta memoria
descriptiva también se pueden utilizar para incrementar la actividad
antimicrobiana de composiciones oftálmicas antisépticas o
desinfectantes, tales como soluciones utilizadas para desinfectar
lentes de contacto.
Las bisaminas utilizadas en la presente
invención tienen la siguiente fórmula:
en la
que:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente del grupo que
consiste
en:
- \quad
- H; -CH_{2}OH; y alquilo o alquenilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{12}, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, oxígeno); con tal que no más de uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} sea -CH_{2}OH, y no mas de uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} sea -CH_{2}OH; y
- X
- se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- alquileno saturado o insaturado de C_{1}-C_{16}, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, oxígeno);
- \quad
- (-CH_{2}-)-CHOH-CHOH-(-CH_{2}-)- y los grupos hidroxilo están en las configuraciones o cis o trans;
- \quad
- (-CH_{2}-O-CH_{2}-);
- \quad
- (-CH=CH-) (alqueno), y
- \quad
- (-C\equivC-) (alquino).
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también abarca sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I).
Los grupos -CH_{2}OH en las posiciones
R_{1}-R_{6} afectan a la hidrofobia de los
compuestos de fórmula (I). Se ha determinado que si están presentes
más de dos grupos -CH_{2}OH, la hidrofobia disminuye hasta un
punto que se disminuye la actividad antimicrobiana de los
compuestos.
Las bisaminas preferidas de fórmula (I) son los
compuestos en los que:
- \quad
- uno de R_{1}, R_{2} o R_{3} es -CH_{2}OH, uno de R_{3}, R_{4} y R_{5} es -CH_{2}OH, y el resto de los grupos R_{1}-R_{6} son alquilo lineal o ramificado de C_{1}-C_{5}, preferiblemente metilo; y
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en: (-CH_{2}-)_{n}, en la que n es un número entero desde 3 hasta 6; y los otros grupos X identificados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de las bisaminas más preferidas se
muestran a continuación:
1. Compuesto nº
AL-38571
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,3-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]propano;
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto nº
AL-39114
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1,6-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]hexano;
\newpage
3. Compuesto nº
AL-39503
1,4-bis[isobutilamino]2,3-dihidroxibutano;
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto nº
AL-39504
1,4-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]2,3-dihidroxibutano;
y
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto nº
AL-39586
1,4-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]butano.
\vskip1.000000\baselineskip
Las bisaminas de fórmula (I) se pueden
sintetizar usando procedimientos conocidos para los expertos en la
técnica. Esquemas de reacción representativos están descritos en los
ejemplos 1-4 más adelante.
La cantidad de una o más bisaminas de fórmula
(I) requerida para incrementar la actividad antimicrobiana de
formulaciones particulares puede ser determinada fácilmente por
personas expertas en la técnica. La concentración requerida
dependerá de la(s) bisamina(s) particular(es)
seleccionada(s), la presencia o ausencia de los otros
ingredientes que tengan actividad antimicrobiana (por ejemplo,
agentes antimicrobianos, agentes quelantes, agentes tamponadores o
agentes de tonicidad), y la función de los agentes antimicrobianos
contenidos en las composiciones oftálmicas (por ejemplo,
preservación de las composiciones de contaminación microbiana, o
desinfección de lentes de contacto). La concentración requerida
para incrementar la actividad antimicrobiana de composiciones
oftálmicas se denomina en esta memoria descriptiva como "una
cantidad eficaz". La concentración estará generalmente en el
intervalo de 0,01 hasta 2,0 por ciento peso/volumen ("% p/v"),
preferiblemente 0,1 hasta 1,0% p/v.
Los niveles de actividad antimicrobiana
requeridos para preservar composiciones oftálmicas de contaminación
microbiana o para desinfectar lentes de contacto son bien conocidos
para los expertos en la técnica, basados tanto en la experiencia
personal como en estándares oficiales publicados, tales como los
expuestos en la United States Pharmacopoeia ("USP") y
publicaciones similares en otros países.
Como se indica anteriormente, las bisaminas
descritas anteriormente se usan preferiblemente en combinación con
sistemas de tampón de borato o borato/poliol. Como se usa en esta
memoria descriptiva, el término "borato" incluye ácido bórico,
sales de ácido bórico, otros boratos farmacéuticamente aceptables y
sus combinaciones. Los siguientes boratos se prefieren
particularmente: ácido bórico, borato sódico, borato potásico,
borato cálcico, borato magnésico, borato de manganeso y otras sales
de borato semejantes.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Como se usa en esta memoria descriptiva, el
término "poliol" incluye cualquier compuesto que tenga al menos
un grupo hidroxilo sobre cada uno de dos átomos de carbono
adyacentes que no estén en configuración trans en relación
entre sí. Los polioles pueden ser lineales o cíclicos, sustituidos o
no sustituidos, o sus mezclas, con tal que el complejo resultante
sea soluble en agua y farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales
compuestos incluyen: azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos de
azúcar y ácidos urónicos. Los polioles preferidos son los azúcares,
alcoholes de azúcar y ácidos de azúcar, incluyendo, pero no
limitados a: manitol, glicerina, xilitol y sorbitol. Los polioles
especialmente preferidos son manitol y sorbitol; el más preferido es
sorbitol.
El uso de complejos de
borato-poliol en composiciones oftálmicas está
descrito en la patente de Estados Unidos nº 6.503.497 (Chowhan),
cuyo contenido completo se incorpora por la presente en la presente
memoria descriptiva por referencia. Las composiciones de la
presente invención contienen preferiblemente uno o más boratos en
una cantidad desde alrededor de 0,01 hasta alrededor de 2,0% p/v,
más preferiblemente desde alrededor de 0,3 hasta 1,2% p/v, y uno o
más polioles en una cantidad desde alrededor de 0,01 hasta alrededor
de 5,0% p/v, más preferiblemente desde alrededor de 0,6 hasta 2,0%
p/v.
Las bisaminas descritas en esta memoria
descriptiva se pueden incluir en varios tipos de composiciones
oftálmicas para incrementar la actividad antimicrobiana. Ejemplos
de tales composiciones incluyen: composiciones farmacéuticas
oftálmicas, tales como composiciones tópicas usadas en el
tratamiento del glaucoma, infecciones, alergias o inflamación;
composiciones para tratar lentes de contacto, tales como productos
de limpieza y productos para incrementar el bienestar ocular de
pacientes que llevan lentes de contacto; y otros diversos tipos de
composiciones, tales como productos lubricantes oculares, lágrimas
artificiales, astringentes y así sucesivamente. Las composiciones
pueden ser acuosas o no acuosas, pero generalmente serán
acuosas.
Además de las bisaminas descritas anteriormente,
las composiciones de la presente invención pueden contener uno o
más agentes antimicrobianos para preservar las composiciones de
contaminación microbiana y/o desinfectar lentes de contacto. La
invención no está limitada con relación a los tipos de agentes
antimicrobianos que se pueden utilizar. Los biocidas preferidos
incluyen: polímeros de polihexametilenbiguanidina ("PHMB"),
policuaternio-1, y las amino biguanidas descritas
en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación nº de
serie 09/581.952 y la correspondiente publicación internacional
(PCT) nº WO 99/32158, cuyo contenido completo se incorpora por la
presente en la presente memoria descriptiva por referencia.
La amino biguanida más preferida está definida
en la solicitud de patente de Estados Unidos en tramitación nº de
serie 09/581.952 como "Compuesto número 1". Este compuesto
tiene la siguiente estructura:
Más adelante se alude a ella por medio del
número de código "AL-8496".
Las amidoaminas y aminoalcoholes también se
pueden utilizar para incrementar la actividad antimicrobiana de las
composiciones descritas en esta memoria descriptiva. Las amidoaminas
preferidas son miristamidopropildimetilamina ("MAPDA") y los
compuestos relacionados descritos en la patente de Estados Unidos nº
5.631.005 (Dassanayake, et al.). Los aminoalcoholes
preferidos son
2-amino-2-metil-1-propanol
("AMP") y otros aminoalcoholes descritos en la patente de
Estados Unidos nº 6.319.464 (Asgharian). Los contenidos completos de
las patentes 5.631.005 y 6.319.464 se incorporan por la presente en
la presente memoria descriptiva por referencia.
Las composiciones de la presente invención
también pueden contener una amplia variedad de otros ingredientes,
tales como agentes para ajustar la tonicidad (por ejemplo, cloruro
sódico o manitol), tensioactivos (por ejemplo, tensioactivos
aniónicos, tales como RLM 100, y tensioactivos no iónicos, tales
como las poloxaminas vendidas bajo el nombre "Tetronic®", y
los poloxámeros vendidos bajo el nombre "Pluronic®") y agentes
para ajustar la viscosidad. La presente invención no está limitada
con respecto a los tipos de composiciones oftálmicas en las que se
utilizan las bisaminas descritas en esta memoria descriptiva.
Las composiciones oftálmicas de la presente
invención se formularán para que sean compatibles con el ojo y/o
las lentes de contacto que se van a tratar con las composiciones.
Las composiciones oftálmicas destinadas para aplicación directa al
ojo se formularán para que tengan un pH y tonicidad que sean
compatibles con el ojo. Esto requerirá normalmente un tampón para
mantener el pH de la composición en o cerca del pH fisiológico (es
decir, 7,4) y puede requerir un agente de tonicidad para llevar la
osmolalidad de la composición hasta un nivel en o cerca de
210-320 miliosmoles por kg (mOsm/kg). La formulación
de las composiciones para desinfectar y/o limpiar lentes de
contacto implicará consideraciones similares, así como
consideraciones que se refieren al efecto físico de las
composiciones sobre los materiales de la lente de contacto y el
potencial para la ligazón o absorción de los componentes de la
composición por la lente. Las composiciones se formularán
generalmente como soluciones acuosas estériles.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar adicionalmente las realizaciones seleccionadas de la
presente invención.
El anteriormente mencionado compuesto se
sintetizó por medio del esquema de reacción mostrado a
continuación:
Se calentó durante 1 h
2-amino-2-metilpropanol
(1,78 g, 2 eq.) y 1,3-dibromopropano (2,02 g, 1
eq.). El producto obtenido se lavó con etanol, seguido por éter (3
veces). El sólido obtenido se secó bajo vacío para dar 1,3
bis[(dimetil, hidroximetil)metilamino]propano.
Rendimiento 800 mg. El compuesto se caracterizó por espectrometría
de masas y NMR.
El anteriormente mencionado compuesto se
sintetizó por medio del esquema de reacción mostrado a
continuación:
Se calentó
2-metil-2-aminopropanol
(6,2 g, 69,5 mmol) con diepóxido de 1,3-butadieno
(2,67 g, 31 mmol) durante 48 h. La solución se dejó enfriar y
después se separó in vacuo el exceso de los materiales de
partida. El residuo se purificó por recristalización como sal de
ácido oxálico: el residuo se trató con ácido oxálico (5,5 g, 61
mmol) y el sólido resultante se recristalizó en metanol caliente y
los cristales resultantes se lavaron varias veces con metanol frío.
La sal de oxalato se convirtió después en la base libre por
cromatografía de intercambio iónico usando resina Amberlite
IR-120 H^{+}. El producto cargado sobre la resina
en agua se eluyó de la resina usando hidróxido amónico 3M. El
eluato se evaporó hasta sequedad en un evaporador rotativo. La goma
resultante se disolvió en metanol (50 ml) y se añadió HCl
concentrado goteando a la solución de metanol hasta que se obtuvo
pH ácido. El producto se evaporó después hasta sequedad para dar un
sólido amorfo marrón dihidrocloruro de
1,4-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]2,3-hidroxi-butano
(4,2 g, 51% de rendimiento). La pureza del compuesto se confirmó
por análisis de Espectroscopia de Masas ESI y ^{1}H NMR.
\vskip1.000000\baselineskip
El anteriormente mencionado compuesto se
sintetizó como sigue:
Se calentó isobutilamina (5,0 g, 68 mmol) con
diepóxido de 1,3-butadieno (2,95 g, 34 mmol) durante
48 h. La solución se dejó enfriar y se separó in vacuo el
exceso de los materiales de partida. El sólido amorfo resultante se
disolvió en metanol (50 ml). Se añadió HCl concentrado a la solución
de metanol hasta que se alcanzó pH ácido. La solución se evaporó
hasta sequedad para dar un sólido blanco. El producto se
recristalizó después en etanol caliente para dar dihidrocloruro de
1,4-bis[isobutilamino]-2,3-hidroxibutano
(3,0 g, 38% de rendimiento). La pureza del compuesto se confirmó por
análisis de Espectroscopia de Masas ESI y ^{1}H NMR.
\vskip1.000000\baselineskip
El anteriormente mencionado compuesto se
sintetizó por medio del esquema de reacción mostrado a
continuación:
Una solución de cloruro de succinilo (4,18 g, 27
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añadió goteando a 0ºC (durante
un periodo de 1 hora) a una solución de
2-amino-2-metil-1-propanol
(14,41 g, 0,16 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de
que se hubiera eliminado el disolvente en un evaporador rotativo
Büchi, se añadió acetona (400 ml) al residuo, y la mezcla
resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El sólido
se separó por filtración después, se concentró el filtrado bajo
presión reducida y se añadió CH_{2}Cl_{2} (30 ml) al
concentrado, que se obtuvo como sólidos aceitosos. El precipitado
sólido se filtró y lavó con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) frío, seguido
por hexano. La torta del filtro se secó bajo vacío. El producto
crudo se purificó (para eliminar pequeñas cantidades de la sal de
hidrocloruro de
2-amino-2-metil-1-propanol)
mediante una columna de cromatografía de gel de sílice (120 g)
eluyendo con 15% de MeOH-CH_{2}Cl_{2} para dar
4,70 g (67%) de (1) como un polvo blanco. (Este compuesto intermedio
se denomina más adelante como "Compuesto A").
A una suspensión de Compuesto A (4,90 g, 18,82
mmol) en THF (100 ml) se añadió lentamente a 0ºC una solución de
complejo de borano-THF (1M en THF; 75,3 ml). La
mezcla de reacción se calentó a reflujo por la noche. Después de
que la mezcla de reacción se hubiera enfriado hasta 0ºC, se añadió
lentamente una solución 6N de HCl (17 ml). La suspensión resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el precipitado se
filtró y lavó con THF para dar la sal de dihidrocloruro como un
sólido. Después de que se hubiera añadido al sólido THF recién
destilado (50 ml), la suspensión resultante se calentó a reflujo y
después se enfrió hasta temperatura ambiente, continuando la
agitación durante 3 horas adicionales. El precipitado se filtró, y
la torta del filtro se secó in vacuo para dar 5,34 g (93%)
de la sal 2.HCl de 1,4-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]butano como un polvo blanco
El compuesto se caracterizó por espectrografía de masas y NMR.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las formulaciones mostradas en la
Tabla 1 siguiente para evaluar la capacidad de las bisaminas de
fórmula (I) para incrementar la actividad antimicrobiana de
composiciones oftálmicas, particularmente de soluciones de lágrima
artificial:
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones descritas en la Tabla 1 se
prepararon como sigue:
Solución de HPMC:
- 1.
- En una botella para medio Pyrex de 250 ml, añadir la cantidad correcta de solución madre al 2% de HPMC.
- 2.
- Autoclave a 121ºC durante 30 minutos.
- 3.
- Mantener la solución en autoclave para mezcla posterior.
\vskip1.000000\baselineskip
Vehículo tampón:
- 1.
- En un vaso de precipitados de 250 ml, añadir los restantes compuestos químicos de la formulación para una carga de 200 ml usando sólo 150 ml de agua purificada.
- 2.
- Medir el pH y ajustar hasta 7,9 con NaOH/HCl.
- 3.
- Cantidad suficiente hasta 100% (150 ml) con agua purificada.
- 4.
- Filtrar la solución usando una unidad de filtro CA de 0,2 \mum.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación final:
- 1.
- Añadir lentamente el vehículo tampón filtrado a la solución madre de HPMC tratada en autoclave.
- 2.
- Dejar que la solución se mezcla bien.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la actividad antimicrobiana de las
soluciones descritas en el ejemplo 5 por medio de un análisis
microbiológico estándar (es decir, Ensayo de Eficacia Antimicrobiana
USP 26). Las muestras de ensayo se pusieron a prueba con
suspensiones estandarizadas de Aspergillus niger, Candida
albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus
aureus, y se determinó el número de microorganismos
supervivientes a 7, 14 y 28 días. Los resultados se presentan en la
Tabla 2 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados demuestran la eficacia
preservativa global frente a los organismos ensayados a
concentraciones de 51 mM para ambos compuestos evaluados (es decir,
AL-38571A y AL-39114A). El resultado
también indica que había una dosis de respuesta para ambos
compuestos cuando se ensayaron a concentraciones de 34 mM y 17 mM en
este vehículo. (Las soluciones D, F y G, que contenían estas menores
concentraciones de compuestos, no satisficieron los requisitos de
eficacia preservativa de la USP).
\newpage
Las formulaciones mostradas en la Tabla 3
siguiente se prepararon de acuerdo con procedimientos similares a
los descritos en el ejemplo 5. Las formulaciones representan otros
ejemplos de composiciones de lágrima artificial que contienen
compuestos de bisamina de acuerdo con la presente invención.
Se evaluó la actividad antimicrobiana de las
soluciones descritas en el ejemplo 7 por medio de un análisis
microbiológico estándar (es decir, Ensayo de Eficacia Antimicrobiana
USP 27). Los resultados se presentan en la Tabla 4 siguiente:
Claims (6)
1. Una composición oftálmica acuosa que
comprende una bisamina de la siguiente fórmula en una cantidad
eficaz para incrementar la actividad antimicrobiana de la
composición:
en la
que:
- \quad
- uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es -CH_{2}OH, y uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es -CH_{2}OH y el resto de los grupos R_{1}-R_{6} son alquilo de C_{1}-C_{5} lineal o ramificado; y
- \quad
- X se selecciona del grupo que consiste en:
- \quad
- alquileno saturado o insaturado de C_{1}-C_{16}, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos;
- \quad
- (-CH_{2}-)-CHOH-CHOH-(-CH_{2}-)- y los grupos hidroxi están en las configuraciones o cis o trans;
- \quad
- (-CH_{2}-O-CH_{2}-);
- \quad
- (-CH=CH-); y
- \quad
- (-C\equivC-), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la misma, teniendo dicha composición un pH fisiológicamente compatible y una osmolalidad de 210 hasta 320 mOsm/kg.
2. La composición según la reivindicación 1, en
la que, en la bisamina de fórmula (I), X es (-CH_{2}-)_{n}, en
la que n es un número entero desde 3 hasta 6.
3. Una composición según la reivindicación 1, en
la que la bisamina de fórmula (I) se selecciona del grupo que
consiste en 1,3-bis[(dimetil,
hidroximetil)-metilamino]propano;
1,6-bis[(dimetil,
hidroximetil)-metilamino]hexano;
1,4-bis[isobutilamino]2,3-dihidroxi-butano;
1,4-bis[(dimetil,
hidroximetil)metilamino]2,3-dihidroxibutano;
y 1,4-bis[(dimetil,
hidroximetil)-metilamino]butano.
4. Composición según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque las composiciones oftálmicas son
composiciones antisépticas o desinfectantes.
5. Composición según las reivindicaciones 1 a 3,
caracterizada porque la composición es una composición de
lágrima artificial.
6. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5 para desinfectar lentes de contacto.
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