CN101594779B - 具有较少端胺基的双胍组合物 - Google Patents

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Abstract

聚合物型双胍组合物，其包含小于18摩尔％的端胺基，通过13C？NMR测量。该聚合物型双胍组合物特征还在于端胍基或者端氰基胍基的摩尔浓度相对增大。本发明还涉及包含该聚合物型双胍组合物的眼科组合物。该聚合物型双胍组合物可以用作眼科镜片护理溶液中的抗微生物组分、或者在药物组合物或者其它的健康护理产品中作为防腐剂。

Description

具有较少端胺基的双胍组合物
技术领域
该本发明涉及聚合物型双胍组合物，以及该聚合物型双胍组合物作为抗微生物组分的用途。
背景技术
双胍，包括聚合物型双胍在内，是已知具有抗微生物活性的一类。又名PHMB或者PAPB的聚(六亚甲基双胍)已经在许多应用中用作抗微生物组分，包括局部消毒剂以及在健康护理产品中作为防腐剂。PHMB通常由下式表示，尽管已知它作为具有各种端基的聚合物型双胍的复杂混合物存在，该端基包括胍基(未显示)。
n的数值表示该双胍聚合物的重复单元数目。GB1434040公开PHMB以及几种其它双胍结构的用途以及它们作为抗微生物组分的效力。
PHMB已经用于眼科组合物，例如，接触透镜护理溶液。包含PHMB的眼科镜片护理溶液与大多数其它抗微生物组分相比，表现出患者舒适度以及抗微生物效力的显著改善。然而，就象任何抗微生物组分一样，在溶液中抗微生物组分浓度与患者感受的舒适性之间存在折衷。由于它的广泛的商业认可，已经进行大量工作以通过化学改性PHMB来改善抗微生物功效或者患者舒适程度。例如，已经公开PHMB的许多衍生物，其改变了亚烷基的长度，在亚烷基重复单元上配置取代基，改变聚合物的长度、即分子量或者n、或者使端基改性。
EP701821公开了具有1-500个聚合物重复单元的双胍衍生物，其与磷酸以及磷酸盐一起配制。EP788797公开了具有小于5000Da、例如3000Da-4000Da分子量的PHMB用于泌尿生殖疾病以及腹腔寄生虫治疗的用途。
美国专利US6,121,327公开了PHMB衍生物，其中氨基端基替换为酰胺基，RC(O)NH-。R基团可以包括烷基、环烷基、聚环氧乙烷基以及聚环氧丙烷基。在聚环氧(乙)丙烷的情形下，该加入表面活性剂的特征据说提供优良的效果以及降低毒性。
对于改善抗微生物性的双胍组合物存在兴趣和需求，该改善抗微生物性的双胍组合物为患者提供更高的舒适程度同时没有使抗微生物效果损失。
发明内容
本发明涉及聚合物型双胍组合物，其包含小于18摩尔％的端胺基，通过13CNMR测量。该聚合物型双胍组合物特征还在于端胍基或者端氰基胍基的摩尔浓度相对增大。例如在一个实施方案中，该双胍组合物包含小于18摩尔％的端胺基、以及55摩尔％或者更多的端胍基。在另一个实施方案中，该双胍组合物包含小于18摩尔％的端胺基、以及40摩尔％或者更多的端氰基胍基。
本发明还涉及包含该聚合物型双胍组合物的眼科组合物。例如，该聚合物型双胍组合物可以在眼科镜片护理溶液中用作抗微生物组分，或者在药物组合物中作为防腐剂。
本发明还涉及制备该聚合物型双胍组合物的方法，以及由该方法制备的聚合物型双胍。
附图说明
附图1是本发明聚合物型双胍组合物的13CNMR谱图。
附图2显示PHMB商品试样13CNMR谱图中给定峰的分布。
发明详述
PHMB是各种双胍聚合物的混合物，其可以包括不同的端基组合，例如胺基、氰基胍基、以及胍基。仅基于这三种端基，可以存在至少六种可能的双胍聚合物。可以存在具有两个端胺基的一种双胍聚合物，其称为PHMB-AA，一种带有两个端氰基胍基，其称为PHMB-CGCG，以及一种带有两个胍基，其称为PHMB-GG(见以下)。还存在三种可能的具有两种不同端基组合的双胍聚合物。再次地，基于上述端基，它们包括胺基-氰基胍基(PHMB-ACG)，胺基-胍基(PHMB-AG)以及胍基-氰基胍基(GCG)。因此，PHMB商业样品可能包含具有三种所述端基的聚合物型双胍的混合物，尽管在该混合物中这些端基如何分布在各自聚合物上以及各种类型端基在混合物中是什么摩尔浓度提供了聚合物型双胍组合物的相对复杂情况。而且，一些组合物可以包括链内聚合物型胍(未显示)。该下标″n″代表重复基团的平均数，以及针对如下显示的每种聚合物存在聚合物长度的分布
利用13CNMR我们已经估计端胺基在商品PHMB(型PHMB)中的摩尔浓度范围为20％至30％。同样地，我们估计端胍基以及端氰基胍基的摩尔浓度范围分别为38％至49％以及30％至32％(见表8)。相反，与PHMB商业样品，即，型PHMB相比，本发明聚合物型双胍组合物特征在于端胺基摩尔浓度比较低。与PHMB商业样品相比，该聚合物型双胍组合物特征还在于端胍基或者端氰基胍基摩尔浓度比较高。
本发明的一个实施方案涉及聚合物型双胍组合物，其包含小于18摩尔％的端胺基，以及55摩尔％或者更多的端胍基，通过13CNMR测量。
术语″通过13CNMR测量″意指使用公开在副标题“实施例”下面的脉冲技术使与对于聚合物型双胍组合物而言的各种端基或者链内双胍基/胍基相关联的特定碳的峰相对量化。
在示范性的实施方案中，聚合物型双胍组合物包含小于15摩尔％、或者小于10摩尔％的端胺基，以及60摩尔％或者更多、或者65摩尔％或者更多的端胍基。
可替换的是，聚合物型双胍组合物包含55摩尔％至90摩尔％端胍基、5摩尔％至35摩尔％端氰基胍基以及小于18摩尔％的端胺基。在另一个实施方案中，聚合物型双胍组合物包含60摩尔％至90摩尔％端胍基、8摩尔％至25摩尔％端氰基胍基以及小于12摩尔％的端胺基。
在一个实施方案中，聚合物型双胍组合物包含式(1)、式(2)、式(3)和任选的式(4)的聚合物型双胍，以及摩尔比
[摩尔％式(1)+摩尔％式(2)]∶[摩尔％式(3)+摩尔％式(4)]大于或等于70∶30
其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G。R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基。在一个实施方案中，R1，R2和R3独立地选自C4-C8亚烷基。R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基，优选C4-C12亚烷基。数值n表示在1和20之间的重复单元的平均数；以及针对式(2)、式(3)和式(4)的每个独立地选择数值m且m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
据信端胍基的增加部分是由于在制备聚合物型双胍组合物期间随着时间的过去而产生的链内双胍基的断裂。当在相同温度下将制备加热时间从一小时增加到四小时时，所观测到的链内双胍基含量降低部分地证明这一点。
通常，由于该双胍断裂应能观察到数均分子量(MN)的下降。然而，观察到MN略微增加，其也取决于制备加热时间(更长加热时间产生更高MN)。这些观测表明该制备可能涉及通过一种聚合物端胺基与另一种聚合物端氰基胍基的反应而形成链内双胍基，因而，产生MN略微更高的组合物。综合来说，这两个过程倾向于降低端胺基的摩尔百分比以及增加端胍基的摩尔百分比。
另外，由于以上公开的两个过程，人们能预期按平均来看，式(1)的聚合物的MN可能降低，以及因此，在式(1)中n的平均值应该比在式(2)或者式(3)中m的平均值低。
在另一个实施方案中，聚合物型双胍组合物包含聚合物型双胍式(1)以及式(2)
其中式(1)以及式(2)的聚合物型双胍占组合物中聚合物型双胍的总摩尔数的至少80摩尔％、或者至少90摩尔％，其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基，优选C4-C12亚烷基；和
数值n和m表示在1和20之间的重复单元的平均数。再次，由于上述原因，可以预期在式(1)中n平均值应该比在式(2)中m的平均值低。
本发明还涉及聚合物型双胍组合物，其包含小于18摩尔％端胺基以及40摩尔％或者更多的端氰基胍基，通过13CNMR测量。聚合物型双胍组合物特征还在于端胍基摩尔浓度的相对下降。此双胍组合物通过使用与常规PHMB例如，型PHMB制备相似的合成路线制备，不同之处在于向该反应混合物添加15％至40％重量的氰基胍基试剂，例如六亚甲基双(氰基胍基)(HMBDA)。
在示范性的实施方案中，聚合物型双胍组合物包含小于15摩尔％端胺基，以及50摩尔％或者更多的端氰基胍基。同样，该双胍组合物包含10摩尔％至30摩尔％的端胍基。
在一个实施方案中，聚合物型双胍组合物包含45摩尔％至70摩尔％端氰基胍基、10摩尔％至30摩尔％端胍基以及7摩尔％至15摩尔％的端胺基。
含有相对多端氰基胍基的聚合物型双胍组合物一般特征在于链内双胍浓度为90摩尔％或者更高、或者92摩尔％或者更多、其类似于，以及一般高于在商品PHMB中所观察到的(89摩尔％至92摩尔％)。一种特别的制备使链内双胍浓度达到约95摩尔％。
类似于第一种公开的双胍组合物，含有高含量的端氰基胍基的聚合物型双胍组合物可以包含式(1)以及式(2)的聚合物型双胍
其中式(1)以及式(2)的聚合物型双胍占组合物中聚合物型双胍的总摩尔数的至少80摩尔％，其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基，优选C4-C12亚烷基；
数值n和m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
本发明双胍聚合物组合物的MN范围为700Da-12,000Da、1000Da-8,000Da、或者1000Da-4000Da。因此，选择m、n以及p的均值、以及R1，R2和R3以提供双胍聚合物在此数均分子量范围之内。
上述聚合物型双胍组合物任何一种可以用作眼科组合物的抗微生物组分。例如，聚合物型双胍组合物可以用作为接触透镜溶液组分以清洗、消毒或者包装该透镜。可替换的是，聚合物型双胍组合物可用于保存眼科组合物或者作为包括药物试剂的药物组合物中的防腐剂。
如本文所用的，术语″眼科组合物″定义为一种要应用于眼睛的组合物或者要处理与眼睛接触放置的诸如接触透镜之类的器件。眼科组合物可以包括直接放在眼睛中的组合物、包括如治疗干眼症的滴眼液，以及接触透镜处理溶液。眼科组合物也包括那些作为多用途溶液配制用于清洗和消毒接触透镜或者以包装接触透镜的组合物。
该术语″防腐剂″或者″以保存″指该组合物用于在特定产品中，例如，在滴眼配方中抑制微生物生长。
制备聚合物型双胍组合物
聚合物型双胍组合物可以由可商购的聚合物型双胍组合物制备。例如，PHMB可以用作原材料，在无机酸或者有机酸存在下向其中加入氰基胍基试剂、胍试剂或其混合物。所得到的产物特征在于在端氨基损耗情况下，胍端基或者氰基胍基端基的浓度增加。添加的氰基胍基试F剂或者胍试剂的数量取决于要求的氰基胍(胍)/胺的交换度。理论上，如果使PHMB商业样品中的端胺基非全部、而是大多数进行置换，则对于每一摩尔当量PHMB可加入大约四摩尔当量的氰基胍基试剂、胍试剂或其混合物因为对于每摩尔PHMB存在约四摩尔当量的端胺基。
在一个实施方案中，反应混合物通过将PHMB商业样品以及双氰基胍基烷烃的微粒一起研磨而制备。磨碎的混合物连同少量酸、例如无机酸或者有机酸、一起加入反应烧瓶以促进置换反应。该反应烧瓶加热至120℃或更高、例如在140℃以上或者150℃持续大约一至大约四小时的时段。普通技术人员将理解通常较低反应温度可能需要较长反应时间。该反应混合物冷却以及所生成固体溶于第一溶剂然后通过该加入第二溶剂而沉淀。例如，第一溶剂可以是水而第二溶剂可以是丙酮。
可替换的是，可以用二氰胺比如钠二氰胺或者锌二氰胺作为该氰基胍基试剂。再次，要理论上置换所有端氨基，要加大约四摩尔当量的二氰胺对于每摩尔当量的商品PHMB。PHMB以及二氰胺加入反应容器以及加热。在大约150℃加热大约一至大约四小时后，该反应冷却至室温在氮气下过过夜。所生成固体溶于水以及用丙酮再沉淀。
透析可以被使用作为一种从生成的反应固体中除去反应杂质以及不希望有的、低分子量产物以及反应物的代替方法。在这种情况下，该反应固体溶于水以及该溶液进行透析(100MWCO管)过夜。然后将所得到的产物冷冻干燥。
在另一个实施方案中，聚合物型双胍组合物可以使用改进的商品PHMB的合成制备而制备。在这种情况下，大约10摩尔％至50摩尔％，或者20摩尔％至40摩尔％(基于二胺摩尔数)的氰基胍基试剂、胍试剂或者其混合物，加入该反应混合物。制备PHMB公开在美国专利US3,428,576(实施例1-3)。
聚合物型双胍组合物及其在抗微生物配方中的用途
在本发明聚合物型双胍可以用于皮肤清洁剂、皮肤消毒剂、抗微生物皂、皮肤洗液、洗发液、护发素、局部凝胶剂、局部软膏、有或者没有活性药物试剂的局部药剂、牙膏、嗽口水、口服或者是用于口腔治疗条件的药品、鼻喷入、眼科药剂、生殖器用膏状物、阴道用膏状物、阴道用软膏、杀精子剂、药剂、滴眼剂、眼喷雾剂、眼用溶液或者凝胶剂、或者眼用软膏。
该聚合物型双胍可以配制为抗微生物组分用于眼科透镜的护理溶液，其可用于清洗、消毒或者包装接触透镜。在这种情况下，该聚合物型双胍将与许多其它的溶液组分一起配料这些溶液组分为上述溶液提供所需要的附加性能。
该聚合物型双胍可以与其它阳离子抗微生物组分一起配制。适合的抗微生物组分包括，但是不局限于用于眼科用途的季铵盐比如聚[二甲基亚氨基-2-丁烯-1，4-二基]氯化物、α-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵(CAS#68518-54-7，按从StepanCorporation获得)，肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺()，苯扎卤铵(benzalkoniumhalides)、以及双胍比如双胍啶盐、双胍啶-游离碱、氯己定盐、抗微生物多肽及其混合物。
该术语″阳离子的″当涉及抗微生物组分时指抗微生物组分的主要形式在中性pH具有正电荷以及配对阴离子。阳离子消毒抗微生物组分典型的目录包括聚[二甲基亚氨基-2-丁烯-1，4-二基]氯化物、α-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵，肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺及其混合物。
阳离子抗微生物组分含量为0.01ppm-100ppm、0.1ppm-50ppm或者0.1ppm-10ppm。优选，然而，所使用抗微生物组分数量能有效消毒与该组合物接触的接触透镜，在同时提升透镜配戴人舒适度以及满意度。一般，许多抗微生物组分用来使在接触透镜上微生物负担或者负载在四个小时内降低一个log数量级。可改变的是，有效量的抗微生物组分使微生物负载在一个小时内降低一个log数量级。该降低量是基于相似地制备的不存在阳离子抗微生物组分的透镜溶液。
在一个实施方案中，存在于该透镜护理溶液中的首要抗微生物组分是聚合物型双胍组合物之一，其存在量为0.01ppm-3ppm。在另一个实施方案中，存在于该透镜护理溶液中的首要抗微生物组分是α-[4-三(二-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵，其量为1ppm-100ppm，以及本发明聚合物型双胍被用作第二抗微生物组分。
另外，任何双阳离子抗微生物组分混合物可以存在于该透镜护理溶液中。例如，特定的的透镜护理溶液可以包括0.3ppm至0.8ppm的聚合物型双胍、以及10ppm至60ppm的α-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵。
该眼科透镜护理溶液还可以包括脂肪酸单酯连同聚合物型双胍组合物中的一种。该脂肪酸单酯包含具有十个碳原子的脂肪族的脂肪酸部分，以及脂肪族的羟基部分。在有些情况下，以及取决于特定种类的接触透镜，存在脂肪酸单酯可以增加抗白色念珠菌或者茄病镰刀菌的效果。
该透镜护理溶液还可以包括膦酸、或者它的生理相容盐，其表示为下式：
其中Z是连接平衡基团，n是1-4的整数，或者1，2或者3，以及优选包含1-12个碳原子、更优选3-10个碳原子。Z基团包含取代的或者未被取代的饱和烃基团或含胺的基团，该含胺的基团是饱和烃基团，其中多个碳原子由至少一个氮原子、比如1，2或者3个氮原子间断，其形成仲或者叔胺。
因此，适合的Z基团包括取代的或者未被取代的烷叉基(alkylidene)、取代的或者未被取代的亚烷基、具有至少n+1个碳原子的氨基三(亚烷基)，具有至少n+1个碳原子的氨基二(亚烷基)，亚烷基二胺四(亚烷基)或者二亚烷基三胺五(亚烷基)基团。在每一情形下，在括号中亚烷基连至膦酸基。优选，所有亚烷基独立地有1-4个碳原子。
其中Z基团是氨基三(亚烷基)基团的示范性化合物包括氨基三(乙叉基膦酸)、氨基三(异丙叉基膦酸)、氨基二(亚甲基膦酸)单(异丙叉基膦酸)、以及氨基单(亚甲基膦酸)二(乙叉基膦酸)。其中Z基团是取代的或者未被取代的烷叉基的示范性化合物包括亚甲基二磷酸、乙叉基二磷酸、1-羟基丙叉基二磷酸。其中Z基团是亚烷基二胺四(亚烷基)或者二亚烷基三胺五(亚烷基)基团的示范性的化合物包括六亚甲基二胺四(亚甲基膦酸)以及二亚乙基三胺五(四亚甲基膦酸)。
在一个实施方案中，膦酸、或者它生理相容性盐由下式表示：
其中a，b，c，以及d各自独立地选自0-4的整数、优选为0或者1；X1是膦酸基(即P(OH)2O)、羟基、胺或者氢；以及X2和X3独立地选自卤素、羟基、胺、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、或者是取代的或者未被取代的苯基、和甲基。在苯基上示范性的取代基是卤素、羟基、胺、羧基和/或烷基。特别优选的种类是其中a，b，c，和d为零的那些，特别地1-羟基乙叉基-1，1-二磷酸四钠盐，还称为依替膦酸四钠，作为DeQuest2016二磷酸钠盐或者膦酸盐商购自MonsantoCompany。
该透镜护理溶液还可以包括右泛醇，其是泛酸的醇，还称为前维生素B5，D-泛酰醇或者D-泛醇。在该透镜护理组合物一些配方中，右泛醇可以显示出优良的清洁作用以及可以稳定泪腺膜在眼睛表面处当放置接触透镜在眼睛上时。右泛醇优选在该接触透镜护理组合物中含量为0.2％至10％(w/v)、0.5％至5％(w/v)或者1％至3％(w/v)。
该透镜护理溶液还可以包括山梨糖醇，其是六价糖醇。一般，右泛醇与山梨糖醇组合使用。在特定的配方中，右泛醇和山梨糖醇组合可以提供增强的清洁作用以及还可以稳定泪腺膜随着放置接触透镜在眼睛上后。这些配方可以实质上提高病人戴接触透镜时的舒适度。该透镜护理组合物中山梨糖醇含量为0.4％至10％(w/v)、0.8％至6％(w/v)或者1％至3％(w/v)。
该透镜护理溶液还可以包括一种或多种中性或者碱性的氨基酸。该中性氨基酸包括：包含烷基基团的氨基酸，比如丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、白氨酸和脯氨酸；包含羟基基团的氨基酸比如丝氨酸、苏氨酸和4-羟脯氨酸；包含硫醇基的氨基酸比如半胱氨酸、甲硫氨酸和天门冬酰胺。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、组氨酸和精氨酸。一种或多种中性或者碱性的氨基酸占组合物总浓度的0.1％至5％(w/v)。
该透镜护理溶液还可以包括羟基乙酸，天冬酰胺酸或者二者的任意混合物，两者的总浓度为0.001％至4％(w/v)或者0.01％至2.0％(w/v)。
另外，一种或多种氨基酸和羟基乙酸和/或天冬酰胺酸的组合使用可以导致降低接触透镜尺寸变动由于随着在眼睛上放置透镜而膨胀和收缩。所述组合提供与该接触透镜更高程度的相容性，和该组合物中缺少双组分中的一种进行对比。据信一种或多种氨基酸可以使该透镜膨胀，而该羟基乙酸和/或天冬酰胺酸可以使该接触透镜收缩。然而，如果组合使用，则据信存在两个所观察的影响相互反作用。
该透镜护理溶液还可以包括羟基乙酸、天冬酰胺酸或者二者的任意混合物、与2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇或者其盐的组合。有时，溶液包含三种化合物中两个、或者全部三种化合物的混合物随着放置接触透镜中眼睛上后，使透镜的尺寸变动减到最小。2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(AMPD)或者其盐加入该溶液的数量要满足羟基乙酸，天冬酰胺酸或者二者的任意混合物与AMPD的预定摩尔比率。羟基乙酸和/或天冬酰胺酸双组分相对AMPD的摩尔比率是1∶20至1.3∶1。该羟基乙酸、天冬酰胺酸或者二者的任意混合物在组合物中的浓度为0.01％至5％(w/v)或者浓度为0.05％至1％(w/v)。
如果羟基乙酸和/或天冬酰胺酸、和AMPD组分，在缺乏另一种的情况下，存在于该组合物中，则可以观察到使透镜收缩或者膨胀的倾向。然而，如果这些双组分结合在一起以及按照预定摩尔比率使用，则观察到的透镜尺寸变化即使有，也是微不足道的。
可以根据在该组合物中羟基乙酸和/或天冬酰胺酸的数量测定存在于该溶液中的AMPD数量。如所述的，AMPD含量要能提供羟基乙酸和/或天冬酰胺酸相对AMPD的摩尔比率是1∶20-1.3∶1、1∶15-1.2∶1或者1∶14-1∶1。如果AMPD的数量超过20摩尔每1摩尔羟基乙酸和/或天冬酰胺，在接触透镜上阳离子抗微生物组分吸附将要发生。如果AMPD的数量是小于1摩尔每1.3摩尔羟基乙酸和/或天冬酰胺酸，观察到该组合物抗微生物效果降低。
该接触透镜护理溶液将大多包括缓冲体系。该术语″缓冲剂″或者″缓冲体系″意思是指一种化合物，通常与至少一种其它化合物组合，在溶液中提供缓冲体系，其显示出缓冲能力，也就是，能在极限范围内中和或者酸或者碱(碱)而相对原始pH几乎没有或者没有变化。通常，存在的缓冲组分为0.05％至2.5％(w/v)或者0.1％至1.5％(w/v)。
术语″缓冲能力″定义的意思是当强酸或者碱加入一升缓冲溶液(一个标准单位)时，要改变pH一个单位所需要的毫摩尔数(mM)(或者分别是，氢或者氢氧根离子)。缓冲能力将取决于缓冲组分类型以及浓度。缓冲能力从pH6-8、优选7.4-8.4起始测量。
硼酸盐缓冲剂包括，例如，硼酸以及它的盐，例如，硼酸钠或者硼酸钾。硼酸盐缓冲剂还包括化合物比如四硼酸钾或者偏硼酸钾，其于溶液中产生硼酸(borateacid)或者它的盐。硼酸盐缓冲剂因提高某些聚合物型双胍效果而众所周知。例如，Ogunbiyi等的美国专利US4,758,595公开接触-透镜溶液包含一种聚氨基丙基双胍(PAPB)，又名PHMB，如果与硼酸盐缓冲液组合，则可以显示出效果提高。
磷酸盐缓冲体系优选包含一种或多种一元磷酸盐、二元磷酸盐等。特别地有用的磷酸盐缓冲剂是选自碱和/或碱土金属的磷酸盐的那些。适合的磷酸盐缓冲液实例包括以下的一种或多种：磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)以及磷酸二氢钾(KH2PO4)。该磷酸盐缓冲组分经常用量为从0.01％或者直至0.5％(w/v)，按磷酸盐离子计算。
其它已知缓冲化合物可以任选地加入该透镜护理组合物，例如，柠檬酸盐、柠檬酸、碳酸氢钠、TRIS等。在该溶液中同时具有其它作用的其它成分可能同时影响该缓冲能力。例如，经常用作络合剂的EDTA可以对溶液缓冲能力有显著的影响。
优选的缓冲体系基于硼酸/硼酸盐、单和/或二元的磷酸盐/磷酸或者结合硼-磷酸盐组合缓冲体系。例如硼-磷酸盐组合缓冲体系。可以由硼酸钠以及磷酸的混合物配制，或者该硼酸钠以及该一元磷酸盐组合。
在硼-磷酸盐组合缓冲体系中，该溶液包含约0.05-2.5％(w/v)磷酸或者它的盐以及0.1-5.0％(w/v)硼酸或者它的盐。该磷酸盐缓冲液使用(总计)浓度为0.004-0.2M(Molar)、优选0.04-0.1M。该硼酸盐缓冲液(总计)使用浓度为0.02-0.8M、优选0.07-0.2M。
该透镜护理溶液还可以包括水溶性的硼酸盐-多元醇配合物，其可以由硼酸盐源与所选择多元醇在水溶液中混合形成。这些配合物可和上述的阳离子抗微生物组分一起使用，以及可以有助于满足防腐剂效果以及消毒标准。在上述的组合物中，硼酸盐相对多元醇的摩尔比通常是1∶0.1-1∶10，或者1∶0.25-1∶2.5。如果该硼酸盐-多元醇配合物存在于该透镜护理溶液中，则通常存在0.5％至5％(w/v)，1.0％至2.5％(w/v)的该硼酸盐-多元醇配合物。该硼酸盐-多元醇配合物更详细公开在国专利US6,143,799中。
该透镜护理溶液很可能会包含有效量的一种或多种已知的透镜护理配方组分比如清洁剂或者表面活性剂组分、粘性诱导或者增稠组分、螯合或者多价螯合组分、或者张力组分(tonicitycomponent)。另外的组分或元件可选择已知用于接触透镜护理溶液的材料以及包括有效数量以提供预期效果或者益处。
合适的表面活性剂可以或者是两性的、阳离子的、阴离子的、或者非离子的、以及一般含量(分别地或者组合)不高于15％、或者不高于5％(w/v)。优选的一类表面活性剂是两性的或者非离子型的表面活性剂。该表面活性剂将应可溶于该透镜护理溶液以及对于眼睛组织无刺激性。许多非离子型表面活性剂包含一种或多种链或者聚合物型组分，其具有氧化烯(--O--R--)重复单元，其中R具有2-6个碳原子。优选的非离子型表面活性剂包含具有两种或更多种不同种类氧化烯重复单元的嵌段聚合物，不同的重复单元的比例决定表面活性剂的HLB。令人满意的非离子型表面活性剂包括脂肪酸聚乙二醇酯，例如椰油(coconut)、聚山梨醇酯(polysorbate)、高级烷烃(C12-C18)的聚氧化乙烯或者聚氧化丙烯醚。此类物质的实例包括聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20(可按牌号Tween20得到)，聚氧化乙烯(23)月桂基醚(Brij35)，聚氧化乙烯(40)硬脂酸酯(Myrj52)，聚氧化乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(AtlasG2612)。另外其它的优选表面活性剂包括泰洛沙泊(tyloxapol)、甜菜碱型表面活性剂、聚磺酸酯、聚乙二醇、烷基酯及其任何混合物。
一种具体的非离子型表面活性剂由乙二胺的聚(氧化丙烯-聚(氧化乙烯)加合物组成，分子量为约7,500-约27,000其中至少40重量％的所述加合物是聚(氧化乙烯)已经被认为当用量为约0.01-约15重量％时特别有利于清理以及调理软的以及硬的接触透镜。CTFACosmeticIngredientDictionary′s采用帕洛沙姆(poloxamine)为此组表面活性剂命名。上述的表面活性剂可以按Tetronic得自BASFWyandotteCorp.，Wyandotte，Mich.。
用于该透镜护理组合物的类似的系列表面活性剂，是泊洛沙姆系列其是聚(氧化乙烯)聚(氧化丙烯)嵌段聚合物，可按Pluronic购得(商购自BASF)。根据透镜护理组合物实施方案，该聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物分子量为2500-13,000道尔顿或者6000-约12,000道尔顿。令人满意的表面活性剂的特定实例包括：泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288以及泊洛沙姆407。泊洛沙姆237产生特别优良的结果。
根据上述描述，由McCutcheon′sDetergentsandEmulsifiers，NorthAmericanEdition，McCutcheonDivision，MCPublishingCo.，GlenRock，NJ.07452以及theCTFAInternationalCosmeticIngredientHandbook，TheCosmetic，Toiletry，andFragranceAssociation，Washington，D.C.出版，可以容易地确定适合于本发明的各种各样的其它的离子的和两性的以及阴离子的表面活性剂。
适用于该本发明所述组合物的两性表面活性剂包括的材料类型是按商品名″Miranol″商业提供的。另一类有用的两性表面活性剂举例说是椰油酰胺丙基甜菜碱，可由各种来源商购。
上述表面活性剂通常总含量是0.01％至5％(w/v)、0.1％至5％(w/v)、或者0.1％至1.5％(w/v)。经常，表面活性剂数量是0.005％或者0.01％，至0.1％或者0.5％或者0.8％(w/v)。
该透镜护理溶液还可以包括粘度增加组分。该粘性诱导(viscosityinducing)组分将应与另一组分相容以及优选是非离子的。上述的粘性诱导组分能有效提高和/或延长该表面活性剂组分的清理和润湿的活性和/或调理该透镜表面致使它更加亲水(亲脂性更差)和/或起润眼作用。增大该溶液粘度在透镜上提供薄膜其可能促进该接触透镜舒适的配戴。该粘性诱导组分还可以用于缓冲对眼睛表面的冲击在放置该透镜期间以及用于缓解眼睛刺激。
适合的粘性诱导组分包括，但是不局限于，水溶性的天然树胶、纤维素-衍生聚合物等。有用的天然树胶包括瓜耳豆胶、黄芪胶等。有用的纤维素-衍生粘性诱导组分包括纤维素-衍生聚合物，比如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素等。一种极有用的粘性诱导组分是羟基丙基甲基纤维素(HPMC)。
另一有用的粘性诱导组分是包含2-甲基丙烯酰基氧基乙基磷酸胆碱(MPC)单体单元(monomericunits)的聚合物，其按商品名Lipidure得自NOFCorporation。
该粘性诱导组分用量能有效增加溶液的粘性、优选在25℃粘度达到约1.5-约30cps、乃至高达约750cps，通过USP试验方法No.911(USP23，1995)测定。
螯合或者多价螯合剂(sequestering)可以包括的数量能有效提高阳离子抗微生物组分的效果和/或与金属离子配合以为接触透镜提供更有效的清洗。许多有机酸、胺或者包括酸基和胺官能的化合物能够作为螯合组分。例如，次氮基三乙酸、二亚甲基三胺五乙酸、羟基乙基亚乙基-二胺三乙酸、1，2-二氨基环己烷四乙酸、羟基乙基氨基二乙酸、乙二胺-四乙酸及其盐、聚磷酸盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐，及其混合物，是有用的螯合组分。优选乙二胺四乙酸(EDTA)以及它的碱金属盐，EDTA的二钠盐又名乙二胺四乙酸二钠，是优选的螯合组分之一。
该透镜护理溶液一般摩尔渗透压浓度(osmolality)至少约200mOsmol/kg例如，约300或者约350至约400mOsmol/kg。该透镜护理溶液基本上等压或者高渗的(hypertonic)(例如，略微地高渗的)以及是眼睛可接受的。
该透镜护理溶液一般包括有效量的张力(tonicity)调整组分。在可以使用的张力调整组分中适合的是通常用于接触透镜护理产品的那些比如各种无机盐。氯化钠和/或氯化钾等是极有用的张力组分。张力调整组分的数量要能有效向该溶液提供要求的张力程度。
因此，聚合物型双胍组合物在消毒/清洗接触透镜溶液中可以用作首要的或者次要的抗微生物组分。通常，上述方法会包括用该溶液接触或者浸泡该透镜一段时间，一般为至少一至四小时。虽然上述的接触可以通过简单地将透镜浸泡在该眼科组合物中而完成，如果该溶液的几滴开始放置在该透镜的每一侧面上，以及揉擦该透镜一段时间，例如，大约20秒，则可以实现更有利的保存、消毒和/或清洗。然后该透镜可以接着浸渍在若干毫升该溶液之内。优选，使该透镜浸泡在该溶液中至少四个小时。此外，在任意揉擦步骤以及再次在该溶液之内浸渍之后，优选用新鲜的组合物漂洗该透镜。从该溶液取出该透镜，用相同或者不同的溶液，例如防腐的等渗压的盐溶液漂洗，以及再定位在眼睛上。
该配制的包含该聚合物型双胍的接触透镜溶液可以用于许多不同类型的接触透镜，包括：(1)硬透镜，其由通过丙烯酸酯聚合制备的材料形成，比如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，(2)由硅酮丙烯酸酯以及氟硅酮甲基丙烯酸酯形成的刚性气体可渗透(RGP)透镜(3)软的、水凝胶透镜，以及(4)非水凝胶弹性体透镜。
举例来说，软的水凝胶接触透镜用水凝胶聚合物材料制成，水凝胶定义为一种交联的在平衡状态含水的聚合体系。通常，水凝胶显示出优良的生物适应性性能，即，生物学上或者生物化学相容的、在生命组织中不产生毒性、有害的或者免疫学的响应的性能。典型的常规水凝胶接触透镜材料通过聚合单体混合物而制备，该单体混合物包含至少一种亲水性的单体，比如(甲基)丙烯酸、甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)、甲基丙烯酸缩水甘油酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、以及N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)。就硅酮水凝胶而言，制备共聚物的单体混合物除该亲水性的单体之外，进一步地包括含硅酮单体。通常，该单体混合物也会包括交联单体比如二甲基丙烯酸乙二醇酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、以及甲基丙烯酰氧乙基乙烯基碳酸酯。可替换的是，或者含硅酮单体，或者该亲水性的单体可以用作交联试剂。
聚合物型双胍组合物还可以配制用作用于接触透镜的防腐液或者包装溶液。本领域普通技术人员将知道如何针对这些各个用途中的每一个调整配方。该透镜护理组合物与它的容器或者瓶子和包装结合，包括与指定方式一致的使用说明书，提供改进的用于接触透镜护理的工具箱、包装，或者系统。
一种示范性的眼科组合物配制为接触透镜消毒溶液，用列在表1各个组分和数量制备。
表1.
根据该本发明所述另一消毒溶液包括列在表2A的以下成分。
表2A.
根据该本发明所述另一消毒溶液包括列在表2B的以下成分。
表2B.
根据该本发明所述另一消毒溶液包括列在表3的以下成分。
表3.
根据该本发明所述另一消毒溶液包括列在表4的以下成分。
表4.
组分 最小量(wt.％) 最大量(wt.％) 优选量(wt.％)
钠/钾氯化物 0.2 2.5 0.70
丙二醇 0.1 1.0 0.50
poloxamer 237 0.01 0.20 0.05
磷酸二氢盐 0.05 0.40 0.10
磷酸氢盐 0.05 0.4 0.12
牛磺酸 0.01 0.10 0.05
HPMC 0.05 0.4 0.15
EDTA 0.006 0.10 0.01
实施例5 0.5ppm 2ppm 1.1ppm
该聚合物型双胍还可以配制为接触透镜再润湿滴眼液。举例来说，该再润湿滴剂可以根据上述表1-4的任一上述配方配制。可替换的是，该配方可以通过提高表面活性剂的数量；通过减少抗微生物剂的数量至防腐量和/或通过加入湿润剂和/或缓和剂而进行改变。
该聚合物型双胍组合物可以在为治疗眼睛不流泪(dryeye)的患者而配制的眼科组合物中用作防腐剂。在上述方法中，该眼科组合物向患者眼睛、眼睑或者患者眼睛周围皮肤给药。该组合物可以向眼睛给药而不论接触透镜是否存在于患者眼睛中。例如，许多人暂时或者长期遭受其中眼泪体系没能提供去除如粉末、花粉等刺激性环境污染物所需要的足够眼泪量(tearvolume)或者眼泪膜稳定性(tearfilmstability)的眼睛状态。
该聚合物型双胍还可以用作诸如包含药物活性的、可以长时间使用或者给药的鼻喷剂、耳朵以及眼的滴剂、栓剂、以及处方和不需处方直接可以出售的制剂、比如乳膏剂、软膏、凝胶或者溶液之类的药物组合物中的防腐剂。
例如，该聚合物型双胍可以用作眼科组合物中的防腐剂用于治疗眼睛疾病或者眼睛疾患(ocularcondition)。在许多种情况下，该眼科组合物将包括一种或多种活性药物试剂。通常，一种或多种类型的眼睛药物中的活性药物试剂包括但不限于消炎剂、抗生素、免疫抑制试剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉和止痛药、抗癌剂、防青光眼试剂、肽和蛋白质、防过敏试剂。
在一个实施方案中，该活性药物试剂是消炎剂比如糖皮质类固醇，包括但不限于阿氯米松、阿尔孕酮、安西缩松、倍氯米松、氟氢奈德(flucloronide)、氢化可的松、依碳氯替泼诺(loteprednoletabonate)、双氟泼尼酯、可的松及其组合，或者非甾族的消炎剂包括但不限于，苯乙氨茴酸、乙氯苯乙酸、丁丙二苯肼(bumadizon)、环氯茚酸、阿明洛芬、吡唑啉酮、水杨酸、非普地醇(fepradinol)、安吡昔康(ampiroxicam)及其组合。
在另一个实施方案中，该活性药物试剂是抗生素包括但不限于，阿霉素、阿泊拉霉素、比阿培南(biapenem)、氯头孢菌素、头孢替唑钠(ceftezole)、美西林(amdinocillin)、氯林肯霉素、碳霉素、羟甲金霉素、噌恶星、环丙沙星(ciprofloxacin)、磺胺嘧啶、及其组合。
在另一个实施方案中，该活性药物试剂是免疫抑制试剂包括但不限于，环孢菌素A、胍立莫司(gusperimus)、肤轻松、去炎松(triaminolone)、卡莫氟(carmofur)、咪唑硫嘌呤及其组合。
在另一个实施方案中，该活性药物是抗病毒剂包括但不限于三钠磷甲酸(phosphomonoformate)、三氟胸苷、无环鸟苷(acyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)及其组合。
在另一个实施方案中，该活性药物试剂是抗真菌剂包括但不限于，两性霉素、新霉素、联苯苄唑、兰诺康唑(lanoconazole)、氯苯甘油醚、丙酸锌和干蠕孢菌素。
在另一个实施方案中，该活性药物试剂是防青光眼(antiglaucoma)试剂包括但不限于，噻吗咯尔(timolol)、倍他索洛尔、氨酸心安(atenalol)、氯化乙酰胆碱、碳酰胆碱、盐酸毛果芸香碱、及其组合。
在另一个实施方案中，该活性药物试剂是防过敏试剂包括但不限于，盐酸苯肾上腺素盐、盐酸萘唑啉、盐酸四氢唑啉氢、盐酸羟甲唑啉、色甘酸二钠和肾上腺素。
具体实施方式
实施例
六亚甲基双(氰基胍)(HMBDA)根据公开在US专利5,965,088中的方法制备(实施例1)。
对比实施例1
PHMB(PHMB-A)的胺衍生物是由商品PHMB和六亚甲基二胺制备。PHMB(CosmocilCG，6.0g，3.3mmol)，和六亚甲基二胺(0.42g，3.6mmol)和浓盐酸(360μL)加入反应烧瓶和加热到100℃直到大多数该液体从该烧瓶消散。然后该反应混合物被加热到155℃持续4小时。使该反应在流动氮气的情况下冷却至室温过夜。所生成固体溶于50毫升蒸馏水以及溶液经由透析(100MWCO管)精制过夜。将精制的产物冷冻干燥，4.81g。
实施例1：多用途溶液制剂
按列在表5的组分和数量配制三种多用途溶液。制剂依次标记为配方1、配方2以及配方3。
表5.
1聚(六亚甲基双胍)由ArchChemical，Inc.，Norwalk，Connecticut.按商标CosmocilCQ出售
实施例2：磷酸盐缓冲盐水PHMB溶液
包含三种PHMB即PHMBCosmocil，PHMB-A以及实施例5的三种溶液，在列在表6中的等渗磷酸盐缓冲盐水溶液中配制。制剂依次标记为配方4、配方5以及配方6。
表6.
组分 配方4(wt.％) 配方5(wt.％) 配方6(wt.％)
实施例5 1ppm
PHMB-Cosmocil1 1ppm
PHMB-A 1ppm
磷酸盐缓冲的盐水 适量至100％ 适量至100％ 适量至100％
1聚(六亚甲基双胍)由ArchChemical，Inc.，Norwalk，Connecticut.按商标CosmocilCQ出售
实施例3：有机土的生物杀灭效力
配方1-6的微生物杀灭效力基于如由美国食品和药物管理局的眼科器件部门概述的称为″Stand-AloneProcedureforDisinfectingProducts″的工作要求进行评定。在此过程考察的微生物包括：绿脓杆菌(ATCC9027)，金黄色葡萄球菌(ATCC6538)，灵杆菌(ATCC13880)，白色念珠菌(ATCC10231)以及茄病镰刀菌(ATCC36031)。此试验为各个制剂测定的微生物减少log量显示于表7。没有观察到制剂1-6的生物杀灭效果统计上显著的差别。
实施例4：有关舒适性试验
二十四(24)患者完成两个小时、非配药评价，比较配方1和配方3的接触透镜护理多用途溶液。PureVision接触透镜用于这些实验。
用配方1或者配方3预先处理(单独、最少4-小时浸泡)每一透镜盒凹面(lenscaseswells)。对于每一盒，用配方3处理的凹面随机选择确定以及配对的凹面(thefellowwell)容纳配方1。在预处理透镜盒中，所有的Bausch&LombPureVision透镜用配方1或配方3浸泡至少4-小时，接着相同随机选择用于透镜盒凹面(lenscaseswells)。
在透镜嵌入以前，各个患者对于舒适性、角膜沾污(cornealstaining)以及结膜沾污(conjunctivalstaining)进行评定。每个患者配备一副预处理透镜。该透镜在眼睛中保留两个小时。
就配方(ANOVA，p＜0.03)而言，平均模拟舒适存在统计上显著的差别。配方3试验溶液透镜比配方1得到更好的舒适等级评定。对于配方3舒适等级评定平均是92.9；对于配方1平均是90.9，以100为最大值。高位值代表更好的舒适等级评定。
表7.采用有机土的生物杀灭效力
配方时间Log降低
SaPaSmCaFS
30分钟3.0＞4.83.72.23.2
11小时＞5.0＞4.8＞5.03.04.1
4小时＞5.0＞4.85.03.7＞4.6
30分钟2.6＞4.83.71.93.1
21小时＞5.0＞4.8＞5.02.54.2
4小时＞5.0＞4.8＞5.03.1＞4.6
30分钟3.6＞4,83.12.62.5
31小时＞5.0＞4.84.43.33.5
4小时＞5.0＞4.8＞5.04.24.4
30分钟2.83.11.80.2TNTC
41小时3.73.72.7TNTCTNTC
4小时4.14.83.4TNTCTNTC
30分钟2.72.91.70.3TNTC
51小时3.33.72.7TNTCTNTC
4小时4.0＞4.83.2TNTCTNTC
30分钟2.93.11.70.2TNTC
61小时3.53.92.8TNTCTNTC
4小时4.2＞4.83.5TNTC2.0
就两个配方而言(ANOVA，p＝0.06)，平均模拟刺痛/灼伤存在边际统计上的显著差异。配方3处理的透镜比配方1处理的透镜得到更好的刺痛/灼伤等级评定。配方3的平均刺痛灼伤等级为95.3；配方1的等级为93.0。该值越大，则代表更少刺痛/灼伤。
在二个小时时在配方1和配方3的平均规格化角膜沾污程度(WilcoxonMatchedPairsTest，p＜0.01)之间也有统计上的显著差别。对于二小时平均规格化角膜沾污严重程度(WulcoxonMatchedPairsTest，p＞0.11)来说没有统计上显著的差别。配方3治疗的眼睛在二个小时时比该配方1治疗的眼睛显示出更少规格化角膜沾污程度。配方3的平均沾污程度数值为1.5；配方3的平均沾污程度数值为2.9。
在二个小时时，在配方1和配方3之间(WilcoxonMatchedPairsTest，p＞0.78)平均规格化结膜沾污严重程度没有统计上显著的差别。在二个小时时对于平均规格化结膜沾污程度没有统计上显著的差别(WilcoxonMatchedPairsTest，p＞0.11)。
在二个小时时配方3浸泡透镜比配方1浸泡透镜得到统计上显著更好的舒适评价和更少规格化角膜沾污程度。另外，配方3浸泡透镜比配方1浸泡透镜得到更好的刺痛/灼伤评价。
实施例5
向反应烧瓶加入PHMB(CosmocilCG，6.0g，3.3mmol)，六亚甲基双(氰基胍基)(HMBDA)(0.9g，3.6mmol)以及浓盐酸(360μL)以及加热到100℃直到大部分液体从该烧瓶消散。该反应混合物的温度然后加热到155℃持续四个小时。使该反应在流动氮气的情况下冷却过夜至室温。所得到的固体溶于50毫升蒸馏水以及溶液通过透析(100MWCO管)精制过夜。将精制的产物冷冻干燥，4.81g。
实施例6
PHMB(CosmocilCQ，6.0g，3.3mmol)，六亚甲基双(氰基胍基)(HMBDA)(1.8g，7.2mmol)以及浓盐酸(720μL)加入反应烧瓶以及加热到100℃直到大部分液体从该烧瓶消散。然后该反应混合物的温度加热到155℃持续四个小时。使该反应在流动氮气的情况下冷却过夜至室温。所得到的固体溶于60毫升蒸馏水以及溶液通过透析(100MWCO管)精制过夜。将精制的产物冷冻干燥，5.3克。
通过13CNMR(见以下)分析产物以测定终端基团的摩尔浓度。实施例5和6连同PHMB商业样品的13CNMR数据一起汇总在表8中。
表8.
实施例7A-7C
对于每一制备而言，PHMB(Cosmocil100，6.0g，3.3mmol)(Cosmocil100是固态的PHMB)，六亚甲基双(氰基胍基)(HMBDA)(1.8g，7.2mmol)以及浓盐酸(720μL)加入反应烧瓶以及加热到100℃直到大部分液体从该烧瓶消散。然后该反应混合物的温度加热到155℃持续四个小时。使该反应在流动氮气的情况下冷却过夜至室温。所得到的固体溶于60毫升蒸馏水以及溶液通过透析(100MWCO管)精制过夜。然后将精制的产物冷冻干燥过夜。
实施例7A-7C的13CNMR数据汇总在表9中。
表9.
实施例8A-8D
对于每一制备而言，PHMB(Cosmocil100，6.0g，3.3mmol)(Cosmocil100是固态的PHMB)，六亚甲基双(氰基胍基)(HMBDA)(1.8g，7.2mmol)以及浓盐酸(720μL)加入反应烧瓶以及加热到100℃直到大部分液体从该烧瓶消散。然后该反应混合物的温度加热到155℃持续一小时(实施例8A)、两小时(实施例8B)，三小时(实施例8C)以及四小时(实施例8D)。使该反应在流动氮气的情况下冷却过夜至室温。所得到的固体溶于60毫升蒸馏水以及溶液通过透析(100MWCO管)精制过夜。然后精制的产物冷冻干燥过夜。实施例8A-8D的13CNMR数据在表10中。
表10.
实施例9
制备包含二氰亚胺钠(sodiumdicyanimide)(8.9g)、六亚甲基(11.6g)、HMBDA(8.9g)、36％盐酸(19g)以及水(7.3g)的水溶液，pH为6.5-7.5。该溶液加热至120℃以除去所有水。然后该反应混合物加热到150℃以及此温度保持四个小时。该反应在氮气下冷却过夜。所得到的固体溶于60毫升蒸馏水以及溶液通过透析(100MWCO管)精制过夜。然后精制的产物冷冻干燥过夜。获得的双胍产物包含小于18摩尔％的端胺基以及40摩尔％以及更多的端氰基胍基，通过13CNMR测量。
13CNMR脉冲序列以及采集参数
通过以上实施例提供的生成的聚合物型双胍组合物通过13CNMR分析(见以下以及表8)以测定每个实施例中末端端基的摩尔浓度。用于获得13C波谱的特别脉冲技术使得人们能够量化每个端基，也就是，胍基、氰基胍基或者胺基的相对浓度。13CNMR数据还被用于量化链内双胍基团以及链内胍(guanide)的相对浓度。本发明一种聚合物型双胍的典型13CNMR波谱显示于图1。如所示，与该末端胺基相关联的该α-亚甲基碳通过峰A标明，与末端胍基团相关联的胍碳通过峰B标明以及与末端氰基胍基相关联的胍碳通过峰C标明。此外，与链内双胍相关联的碳通过峰D标明，以及与链内胍(guanide)相关联的碳通过峰E标明。
使用在水中的2.2毫升聚合物型双胍(20wt％)制备用于13CNMR分析的样品以及加入0.3毫升重水。对于13C核使用在75.5MHz下运行的BrukerAVANCE300MHz光谱仪获得高分辨率的13CNMR。为了定量分析，波谱获得使用单脉冲激发用反转门控去偶抑制核极化效应(NOE)效应，1024瞬态、以及比样品中最长的13CT1长五倍的松弛延迟。在300MHz下，观察最长时间的T1是9.0秒，对于末端胍碳在～157ppm而言。在300MHz下用45秒松弛延迟获得定量的波谱。因为T1由磁场决定，如果要在不同的场强获得，则需要进行松弛实验。使用10mmBBO探针在300K下获得所有波谱。

Claims (18)

1.聚合物型双胍组合物，其包含小于18摩尔％的端胺基，以及55摩尔％或者更多的端胍基，通过13CNMR测量，所述组合物包含式(1)和式(2)的聚合物型双胍
其中式(1)和式(2)的聚合物型双胍占组合物中聚合物型双胍总摩尔数的至少80摩尔％，其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；以及
n和m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
2.权利要求1的聚合物型双胍组合物，其包含65摩尔％或者更多的端胍基。
3.权利要求1或2的聚合物型双胍组合物，其包含小于10摩尔％的端胺基。
4.权利要求1-3任一项的聚合物型双胍组合物，其中式(1)和式(2)的聚合物型双胍占聚合物型双胍总摩尔数的至少90摩尔％。
5.聚合物型双胍组合物，其包含式(1)、式(2)、式(3)和任选的式(4)的聚合物型双胍，以及摩尔比
[摩尔％式(1)+摩尔％式(2)]∶[摩尔％式(3)+摩尔％式(4)]大于或等于70∶30
其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
n表示在1和20之间的重复单元的平均数；以及
针对式(2)、式(3)和式(4)的每个独立地选择m且m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
6.聚合物型双胍组合物，其包含小于18摩尔％的端胺基以及40摩尔％或者更多的端氰基胍基，通过13CNMR测量，所述组合物包含式(1)和式(2)的聚合物型双胍
其中式(1)和式(2)的聚合物型双胍占组合物中聚合物型双胍总摩尔数的至少80摩尔％，其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；以及
n和m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
7.权利要求6的聚合物型双胍组合物，其包含小于15摩尔％的端胺基以及50摩尔％或者更多的端氰基胍基。
8.权利要求6或7的聚合物型双胍组合物，其还包含10摩尔％至30摩尔％的端胍基。
9.权利要求6或7的聚合物型双胍组合物，其包含7摩尔％至15摩尔％的端胺基以及45摩尔％至70摩尔％的端氰基胍基。
10.权利要求1-9任一项的聚合物型双胍组合物在眼科组合物中用于清洁、消毒或者包装接触透镜、在包含药物试剂的药物组合物中用作防腐剂、或者在健康护理产品中用作防腐剂的用途。
11.眼科组合物，其包含权利要求1-9任一项的聚合物型双胍组合物以及选自如下的阳离子抗微生物组分：聚[二甲基亚氨基-2-丁烯-1，4-二基]氯化物、α-[4-三(2-羟乙基)]氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵、肉豆蔻酰胺基丙基二甲胺及其混合物。
12.权利要求11的眼科组合物，其还包含右泛醇、山梨糖醇、丙二醇或其任意组合。
13.权利要求11的眼科组合物用于清洗、消毒或者包装接触透镜，在包含药物试剂的药物组合物中用作防腐剂，或者在健康护理产品中用作防腐剂的用途。
14.制备聚合物型双胍组合物的方法，其包含：
在氰基胍基试剂、胍试剂或其混合物存在下，在110℃-180℃下加热包含至少20摩尔％端胺基的聚合物型双胍的混合物，以将氨端基转化成为氰基胍基端基或者胍端基，其中所述组合物包含式(1)和式(2)的聚合物型双胍
其中式(1)和式(2)的聚合物型双胍占组合物中聚合物型双胍总摩尔数的至少80摩尔％，其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；以及
n和m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
15.制备聚合物型双胍组合物的方法，其包含：
在氰基胍基试剂、胍试剂或其混合物存在下，在110℃-180℃下加热包含至少20摩尔％端胺基的聚合物型双胍的混合物，以将氨端基转化成为氰基胍基端基或者胍端基，其中所述组合物包含式(1)、式(2)、式(3)和任选的式(4)的聚合物型双胍，以及摩尔比
[摩尔％式(1)+摩尔％式(2)]∶[摩尔％式(3)+摩尔％式(4)]大于或等于70∶30
其中
CG是或者
G是
以及各个TG相同或者不同且选自CG或者G；
R1，R2和R3是脂族烃的二价基团，其独立地选自C3-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
R4选自C2-C12亚烷基、C4-C12氧代亚烷基和C4-C12硫代亚烷基；
n表示在1和20之间的重复单元的平均数；以及
针对式(2)、式(3)和式(4)的每个独立地选择m且m表示在1和20之间的重复单元的平均数。
16.权利要求14或15的制备聚合物型双胍组合物的方法，其中该氰基胍基试剂选自二氰胺或双-氰基胍基(烷烃)。
17.权利要求16的制备聚合物型双胍组合物的方法，其中该双-氰基胍基(烷烃)是六亚甲基双(氰基胍基)。
18.制备权利要求16的聚合物型双胍组合物的方法，其中该二氰胺选自钠二氰胺或者锌二氰胺。
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