CN111867568A - 包含聚已缩胍的口香糖组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开描述了一种用于治疗和/或预防口腔传染病的包含聚已缩胍的口香糖组合物。本公开还描述了一种配制用于受控释放聚已缩胍以及任选地至少一种其他水溶性防腐剂的口香糖组合物。

Description

包含聚已缩胍的口香糖组合物
技术领域
本公开描述了一种用于治疗和/或预防口腔传染病的包含聚已缩胍的口香糖组合物。本公开还描述了一种配制用于受控释放聚已缩胍的和任选地至少一种其他水溶性防腐剂的口香糖组合物。
背景技术
已开发了显示药剂释放并且能被引入到牙周腔内并缓慢释放抗菌剂的药物组合物。例如，美国专利4,764,377和美国专利4,892,736公开了将四环素引入到不可降解的聚合物纤维中，该纤维可被束缚在牙齿周围并在几天内在牙周腔内释放抗生素。然而，必须使用粘合剂将纤维固定在其位置处并且必须在治疗方法结束时再次去除。
美国专利4,569,837公开了使用水溶性聚合物质作为用于牙周种植物的聚合物基质。
美国专利5,002,769公开了用于治疗牙周疾病的用于缓释口服施用的生物可降解体系。药剂被包埋在与戊二醛交联的水解明胶基质中。
美国专利9,820,918公开了用于治疗和/或预防感染性病例变化的口服递送体系，其包括包含聚已缩胍的组合物。
发明内容
本公开提供了一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍并且其中水不溶性总口香糖芯部的重量百分比为约15％至约60％。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含约0.01wt％至约5wt％的聚已缩胍。
在一些实施方式中，口香糖芯部使用约1kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
在一些实施方式中，口香糖芯部使用约5kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
在一些实施方式中，口香糖芯部使用约20kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含氟化物盐。在一些实施方式中，氟化物盐选自于由以下组成的组：氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化亚锡钾、氟化锂、氟化铵、氟化锡、氟化铟、氟化锆、氟化铜、氟化镍、氟化钯、氟化锌、氟化铵、氯氟化亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、单氟磷酸铝及其混合物。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含约0.001wt％至约0.10wt％的氟化物盐。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含至少一种甜味剂。在一些实施方式中，至少一种甜味剂选自于由以下组成的组：糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、纽甜、爱德万甜、甜叶菊和氢化淀粉水解物。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的至少一种甜味剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含至少一种调味剂。在一些实施方式中，至少一种调味剂选自于由以下组成的组：柑橘、水果、薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷脑、桉树、大茴香和扁桃仁。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的至少一种调味剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含至少一种填料。在一些实施方式中，至少一种填料选自于由以下组成的组：碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸镁、硅酸镁、硅酸铝、磷酸钙、滑石、磷酸二钙和碳酸钠。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的至少一种填料。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含至少一种胶基。在一些实施方式中，至少一种胶基是合成胶基或天然胶基。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含约5wt％至约95wt％的至少一种胶基。
在一些实施方式中，口香糖组合物中的至少一种胶基是选自由以下组成的组的合成胶基：聚乙酸乙烯酯、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯、丁基橡胶和丁苯橡胶。
在一些实施方式中，口香糖组合物中的至少一种胶基是HEALTH IN GUM PWD 03和PG ALEX 13T。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含氟化物盐、至少一种甜味剂、至少一种调味剂、至少一种填料和至少一种胶基。
在一些实施方式中，口香糖组合物中少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
在一些实施方式中，口香糖组合物中少于25％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
在一些实施方式中，口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内被释放。
在一些实施方式中，聚已缩胍的重均分子量为约1600g/mol至约3600g/mol。
在一些实施方式中，口香糖组合物的总重为约1.4g至约2.5g，聚已缩胍的总重为约2mg和50mg，聚已缩胍在口香糖芯部中。
在一些实施方式中，口香糖组合物还包含至少一个包衣层。
在一些实施方式中，水不溶性总口香糖芯部占约20％至约50％。
在一些实施方式中，水不溶性总口香糖芯部占约27％至约40％。
本公开提供了一种治疗口腔传染病的方法，包括施用口香糖组合物。
在一些实施方式中，口腔传染病选自于由以下组成的组：齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、龋齿、霉菌病、喉炎、咽炎和口臭。
在一些实施方式中，口香糖组合物每天施用约1次至约10次。
在一些实施方式中，口香糖组合物每天施用约1次至约4次。
在一些实施方式中，口香糖组合物被施用以治疗病毒感染。
本公开提供了一种制备口香糖组合物的方法，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后15分钟内被释放。
本公开还提供了一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中口香糖芯部使用约5kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
在一些实施方式中，口香糖芯部使用约20kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
本公开还提供了一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中该口香糖组合物的总重为约1.4g至约2.5g。
在一些实施方式中，口香糖组合物的总重为约1.6g至约2.1g。
本公开还提供了一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中口香糖组合物中少于30％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
在一些实施方式中，口香糖组合物中少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前4分钟内被释放。
在一些实施方式中，口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内释放。
附图说明
参考以下描述结合附图，本公开的上述特征和目的将变得更明显。
图1是显示三种不同的平均压力(CF)(678kg/cm2(低CF)、1682kg/cm2(中等CF)，和2910kg/cm2(高CF))压制的具有实施例7中表5所述批次1的组成的1050mg聚己缩胍(PHMB)口香糖样品随时间释放的PHMB的百分比线条图。
图2是显示三种不同的平均压力(CF)(994kg/cm2(低CF)、1916kg/cm2(中等CF)和2874kg/cm2(高CF))压制的具有实施例7中表5所述批次1的组成的1600mg PHMB口香糖样品随时间释放的PHMB的百分比线条图。
图3是显示对于三种不同的平均压力(CF)(836kg/cm2(低CF)、1564kg/cm2(中等CF)和2905kg/cm2(高CF))压制的具有实施例7中表5所述批次1的组成的2100mg PHMB口香糖样品随时间释放的PHMB的百分比线条图。
图4是显示以三种不同压力(低、中或高)如实施例7中表6-8所述压制的，具有如实施例7中表5所述的批次1的组成的1050mg、1600mg和2100mg PHMB口香糖样品释放的PHMB百分比的柱形图。如图4所示，使用最低PHMB浓度的样品获得了最快的释放。
图5是显示使用2925kg/cm2(高CF)的平均压力压制的具有实施例7中表9所述批次2的组成的1600mg PHMB口香糖样品随时间释放的PHMB的百分比线条图。
图6是使用2874kg/cm2(高CF)的平均压力压制的具有如实施例7的表6中所述的批次1的组成的1600mg PHMB口香糖样品与使用2925kg/cm2(高CF)的平均压力压制的具有如实施例7的表9中所述的批次2的组成的1600mg PHMB口香糖样品随时间释放的的PHMB百分比的线条图。
图7是显示使用2849kg/cm2(高CF)的平均压力压制的具有如实施例7的表9所述的批次2的组成的2100mg PHMB口香糖样品随时间释放的PHMB的百分比线条图。
图8是比较使用2905kg/cm2(高CF)的平均压力压制的具有如实施例7的表6中所述的批次1的组成的2100mg PHMB口香糖样品与使用2849kg/cm2(高CF)的平均压力压制的包含如实施例7的表9中所述的批次2的组成的2100mg PHMB口香糖样品随时间释放的的PHMB百分比的线条图。
具体实施方式
在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“a(一)”、“an(一)”和“the(该)”包括复数对象，除非上下文另有明确说明。
如本文所用，术语“约”表示给定数量的值以该值的±10％变化。例如，“约10”涵盖的范围是9到11，包含端值。
如本文所用，术语“口香糖组合物”是指所有的可咀嚼胶产品。在一些实施方式中，口香糖组合物是包含胶基的口香糖组合物，其中该胶基在口中不会显著分解。当至少85％的胶基在口中15分钟后未分解时，胶基在口中不显著分解。在一些实施方式中，当至少90％的胶基在口中15分钟后未分解时，胶基在口中不显著分解。在一些实施方式中，当至少95％的胶基在口中15分钟后未分解时，胶基在口中不显著分解。
如本文所用，术语“抗菌有效量”是指有效杀死细菌或抑制细菌生长的量。如本文所用，术语“抑制”是指在不存在活性成分的情况下显示出的生物活性的可检测的减少和/或消除。可以通过计算在施用活性成分前后琼脂板上的细菌菌落数来确定抗菌有效量。抗菌有效量是指当在厌氧和好氧条件下施用之后48小时测量的细菌菌落数减少50％的活性成分量。
如本文所用，术语“治疗”是指在受试者中减少或减轻症状，防止症状恶化或发展，抑制或消除病原体，或预防由病菌引起的感染或病症。在一些实施方式中，病菌是细菌。在一些实施方式中，病菌是病毒。在一些实施方式中，病菌是真菌。
如本文所用，术语“控制释放/控释”旨在表示借助于胶在受试者口腔中的主动咀嚼而从胶中释放活性成分，由此主动咀嚼对释放的物质的量进行控制。
如本文所用，术语“缓慢释放/缓释”旨在表示在一段时间内通过咀嚼从胶中释放活性成分。在一些实施方式中，活性成分的“缓慢释放”是在约1分钟至约60分钟的时间内。
如本文所用，术语“口香糖芯部”是指无任何包衣的口香糖组合物。口香糖芯部可以用作最终产品，即，包衣的使用是任选的。
口香糖组合物
在一些实施方式中，口香糖组合物包含口香糖芯部和至少一个包衣层或者由其组成。在一些实施方式中，口香糖芯部包含胶基、活性成分和其他添加剂或由其组成。
传统的口香糖因其高含糖量而可能是高度致龋的，但是在口干燥的情况下它们还会按摩牙龈和唾液腺。由于添加了调味剂，口香糖还能清新口气、提神和生津止渴。
在一些实施方式中，口香糖组合物用于支持牙齿和口腔卫生，以及用于治疗和预防口腔传染病。在无机会刷牙的情况下，其特别适合“随身携带”使用。
在一些实施方式中，口香糖组合物可在治疗或预防口腔传染病的方法中使用。在一些实施方式中，口香糖组合物可在治疗或预防选自于由以下组成的组的口腔传染病的方法中使用：齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、龋齿、霉菌病、喉炎、咽炎和口臭。
在一些实施方式中，口香糖组合物可在治疗或预防病毒感染的方法中使用。在一些实施方式中，病毒感染选自于由以下组成的组：非洲猪瘟病毒、虫媒病毒、腺病毒科、沙粒病毒科、动脉炎病毒科、星状病毒科、杆状病毒科、Birnaviridae、Birnaviridae、布尼亚病毒科、杯状病毒科、花椰菜花叶病毒科、环病毒科、冠状病毒科、囊状噬菌科、登革热病毒、EBV、HIV、Deltaviridae、Filviridae、丝状病毒科、黄病毒科、肝脱氧核糖核酸病毒科(肝炎)、疱疹病毒(如，巨细胞病毒、单纯性疱疹、带状疱疹)、虹彩病毒科、Mononegavirus(例如，副黏液病毒科、麻疹病毒科、弹状病毒科)、肌病毒科、正粘病毒科(例如，甲型流感、乙型流感和副流感)、乳头瘤病毒、乳多空病毒科、副黏液病毒科、朊病毒、细小病毒科、Phycodnaviridae、微小核糖核酸病毒科(例如鼻病毒、脊髓灰质炎病毒)、痘病毒科(如天花或牛痘)、马铃薯Y病毒、呼肠孤病毒科(例如，轮状病毒)、逆转录病毒科(HTLV-I、HTLV-II、慢病毒)、弹状病毒科、噬菌体、披膜病毒科(例如，风疹病毒科)或引起普通感冒的病毒。
通过以口香糖形式递送聚已缩胍，聚已缩胍可以特别有效的方式到达作用部位，特别是牙龈袋/龈沟。咀嚼过程将口香糖压入牙龈袋/沟内，在这里聚已缩胍随后被释放到牙龈袋/沟上和/或暴露的牙齿表面上。在一些实施方式中，聚已缩胍被释放和/或溶解在牙齿表面和/或牙龈袋/沟附近，这可能会使得聚已缩胍在治疗部位的高度局部浓缩。在一些实施方式中，在治疗部位高度局部浓缩的聚已缩胍占口香糖组合物中聚己缩胍总重的至少50％。在一些实施方式中，在治疗部位高度局部浓缩的聚已缩胍占口香糖组合物中聚己缩胍总重的至少70％。在一些实施方式中，与以漱口水形式递送相比，当聚己缩胍以口香糖形式递送时释放到治疗部位处的聚已缩胍的浓度更大。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含约2mg至约50mg聚已缩胍。在一些实施方式中，口香糖组合物包含约2mg至约50mg，约2mg至约30mg，约2mg至约25mg，约2mg至约20mg，约2mg至约15mg，约2mg至约10mg，约2mg至约5mg，约5mg至约50mg，约5mg至约30mg，约5mg至约25mg，约5mg至约20mg，约5mg至约15mg，约5mg至约10mg，约10mg至约50mg，约10mg至约30mg，约10mg至约25mg，约10mg至约20mg，约10mg至约15mg，约15mg至约50mg，约15mg至约30mg，约15mg至约25mg，约15mg至约20mg，约20mg至约50mg，约20mg至约30mg，约20mg至约25mg，约25mg至约50mg，约25mg至约30mg，或约30mg至约50mg聚已缩胍。在一些实施方式中，口香糖组合物包含约20mg至约25mg聚已缩胍。
在一些实施方式中，口香糖组合物被施用于对其有需要的受试者。在一些实施方式中，口香糖组合物每日施用约1次至约10次。在一些实施方式中，口香糖组合物每日施用约1次至约10次，约1次至约8次，约1次至约6次，约1次至约4次，约1次至约2次，约2次至约10次，约2次至约8次，约2次至约6次，约2次至约4次，约4次至约10次，约4次至约8次，约4次至约6次，约6至约10次，约6次至约8次，或约8次至约10次。在一些实施方式中，口香糖组合物每日施用约1次至约4次。
胶基
胶基可以是本领域已知的任何胶基。在一些实施方式中，胶基是天然胶基或合成胶基。在某些实施方式中，胶基包含在咀嚼时不分解的水不溶性聚合物。在一些实施方式中，水不溶性内含物量为在咀嚼时不分解的水不溶性聚合物的总量。
在一些实施方式中，基于口香糖芯部总重的水不溶性聚合物的重量百分比为约15％至约60％。在一些实施方式中，基于口香糖芯部总重的水不溶性聚合物的重量百分比为约15％至约60％，约15％至约50％，约15％至约40％，约15％至约30％，约15％至约27％，约15％至约25％，约15％至约20％，20％至约60％，约20％至约50％，约20％至约40％，约20％至约30％，约20％至约27％，约20％至约25％，约25％至约60％，约25％至约50％，约25％至约40％，约25％至约30％，约25％至约27％，约27％至约60％，约27％至约50％，约27％至约40％，约27％至约30％，约30％至约60％，约30％至约50％，约30％至约40％，约40％至约60％，约40％至约50％，或约50％至约60％。
在一些实施方式中，胶基是天然胶基。在一些实施方式中，胶基是选自于由以下组成的组的天然胶基：糖胶树胶、杜仲胶、乳胶、安息香树脂或阿拉伯树胶。
在一些实施方式中，胶基是合成胶基。在一些实施方式中，合成胶基是选自于由以下组成的组的弹性体：聚异丁烯、聚丁二烯、聚丁二烯-苯乙烯、聚异丁烯、聚乙酸乙烯酯、异戊二烯、聚乙烯醚、聚乙烯及其组合。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种胶基。在一些实施方式中，口香糖组合物包含1、2、3、4或5种胶基。在一些实施方式中，口香糖组合物包含2种胶基。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含约100mg至约10g胶基。在一些实施方式中，口香糖组合物包含约100mg至约10g，约100mg至约5g，约100mg至约2.5g，约100mg至约1.4g，约100mg至约1g，约100mg至约500mg，约500mg至约10g，约500mg至约5g，约500mg至约2.5g，约500mg至约1.4g，约500mg至约1g，约1g至约10g，约1g至约5g，约1g至约2.5g，约1g至约1.4g，约1.4g至约10g，约1.4g至约5g，约1.4g至约2.5g，约2.5g至约10g，约2.5g至约10g，或约5g至约10g胶基。在一些实施方式中，口香糖组合物包含约1.4g至约2.5g胶基。
在一些实施方式中，胶基占口香糖芯部的重量百分比的约5％至约95％。在一些实施方式中，胶基占口香糖芯部的重量百分比的约5％至约95％，约5％至约90％，约5％至约75％，约5％至约50％，约5％至约25％，约5％至约10％，约10％至约95％，约10％至约90％，约10％至约75％，约10％至约50％，约10％至约25％，约25％至约95％，约25％至约90％，约25％至约75％，约25％至约50％，约25％至约95％，约25％至约90％，约25％至约75％，约25％至约50％，约50％至约95％，约50％至约90％，约50％至约75％，约75％至约95％，约75％至约90％，或约90％至约95％。
在一些实施方式中，水不溶性胶基是可商购胶基。
在一些实施方式中，胶基是HEALTH IN GUM(Cafosa GUM SUA，Spain)。在一些实施方式中，胶基是HEALTH IN GUM PWD 01、HEALTH IN GUM PWD 03或HEALTH IN GUM PWD 04。在一些实施方式中，胶基是HEALTH IN GUM PWD 03。HEALTH IN GUM胶基的性质如表1中所示。
表1.HIG胶基的性质
性质 HIG PWD 01 HIG PWD 03 HIG PWD 04
胶基含量 25％ 35％ 30％
多元醇含量 山梨醇/木糖醇 山梨醇/帕拉金糖醇 山梨醇/甘露醇/木糖醇
水分活度(最大) 0.50％ 0.30％ 0.50％
粒径(d50/μm) 400 280 370
在一些实施方式中，胶基是PG ALEX 13 T(Gum Base Co.,Italy)。PG ALEX 13 T的组成如表2中所示。
表2.PG ALEX 13 T胶基的性质
成分 重量百分比
胶基 76.8
帕拉金糖醇 17.3
滑石(防结块剂) 5.8
抗氧化剂E321 0.036
大豆卵磷脂 0.4
在一些实施方式中，胶基包含HEALTH IN GUM胶基。在一些实施方式中，胶基包含PG ALEX 13 T胶基。在一些实施方式中，胶基包含HEALTH IN GUM和PG ALEX 13 T胶基。
在一些实施方式中，胶基是硬胶基。硬胶基将有助于在咀嚼过程中清洁牙齿，并且有助于控制活性成分的释放。胶基的硬度可通过测量Taber硬度值来测定。Taber硬度值是口香糖耐弯曲性的量度。保持低Taber硬度值越久，口香糖保持柔软的时间越长。Taber硬度可使用Taber V-5硬度测试仪150B型号(Taber Instrument Corporation,New York)来测量。参见美国专利5,223,282。
活性成分
在一些实施方式中，口香糖组合物包含聚六亚甲基双胍盐酸盐(聚已缩胍，PHMB)。在一些实施方式中，聚已缩胍是口香糖组合物中唯一的抗菌活性成分。
在一些实施方式中，聚已缩胍是任何形式的聚已缩胍。聚已缩胍制剂是加权平均数为12个重复的六亚甲基双胍单元的聚合双胍的多分散混合物。在一些实施方式中，聚已缩胍是固体形式。在一些实施方式中，聚已缩胍在溶液中。在一些实施方式中，聚已缩胍是平均分子量在400-8000g/mol范围内的固体形式。在一些实施方式中，聚已缩胍是平均分子量在1600-3600g/mol范围内的固体形式。在一些实施方式中，聚已缩胍在溶液中，并且平均分子量在400-8000g/mol范围内。在一些实施方式中，聚已缩胍在溶液中，并且平均分子量在1600-3600g/mol范围内。
在一些实施方式中，聚已缩胍固体是磨碎或微粉化的。在一些实施方式中，聚已缩胍的粒径为约0.1μm至约500μm。在一些实施方式中，聚已缩胍的粒径为约0.1μm至约500μm，约0.1μm至约100μm，约0.1μm至约50μm，约0.1μm至约10μm，约0.1μm至约1μm，约0.1μm至约0.5μm，约0.5μm至约500μm，约0.5μm至约100μm，约0.5μm至约50μm，约0.5μm至约10μm，约0.5μm至约1μm，约1μm至约500μm，约1μm至约100μm，约1μm至约50μm，约1μm至约10μm，约10μm至约500μm，约10μm至约100μm，约10μm至约50μm，约50μm至约500μm，约50μm至约100μm，或约100μm至约500μm。在一些实施方式中，聚已缩胍的粒径为约1μm至约50μm。在一些实施方式中，聚已缩胍被缩小到约10μm的粒径。
在一些实施方式中，组合物仅在口香糖芯部中包含聚已缩胍。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.05％至约10％的聚已缩胍。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的聚已缩胍的重量百分比为约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约10％，约6％至约8％，或约8％至约10％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的聚已缩胍。
在一些实施方式中，组合物在口香糖芯部和至少一个包衣层中包含聚己缩胍。在一些实施方式中，组合物仅在包衣层中包含聚已缩胍。
在一些实施方式中，组合物仅在一个包衣层中包含聚已缩胍。在一些实施方式中，组合物在两个包衣层中包含聚已缩胍。
在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约0.05％至约10％的聚已缩胍。在一些实施方式中，包衣层包含的聚已缩胍的重量百分比为约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约10％，约6％至约8％，或约8％至约10％。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含聚已缩胍和至少一种其他抗菌有效活性成分。
在一些实施方式中，至少一种其他抗菌有效活性成分是氯己定二葡糖酸盐、三氯生(2,4,4-三氯-2-羟基二苯醚)、己雷琐辛、奥替尼啶、香精油或西氯吡胺。在一些实施方式中，至少一种其他抗菌有效活性成分是氯己定二葡糖酸盐、三氯生(2,4,4-三氯-2-羟基二苯醚)、己雷琐辛、奥替尼啶或西氯吡胺。在一些实施方式中，至少一种其他抗菌有效活性成分是氯己定二葡糖酸盐。
在一些实施方式中，至少一种其他抗菌有效活性成分在芯部中。在一些实施方式中，至少一种其他抗菌有效活性成分在包衣层中。
在一些实施方式中，聚已缩胍在芯部中，至少一种其他抗菌有效活性成分也在芯部中。在一些实施方式中，聚已缩胍在芯部中，至少一种其他抗菌有效活性成分在包衣层中。在一些实施方式中，聚已缩胍在包衣层中，至少一种其他抗菌有效活性成分在芯部中。在一些实施方式中，聚已缩胍在包衣层中，至少一种其他抗菌有效活性成分也在包衣层中。
其他添加剂
在一些实施方式中，口香糖组合物包含选自于由以下组成的组的至少一种添加剂：稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、软化剂、增稠剂、乳化剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、香料、填料、增强剂、着色添加剂、维生素、矿物质、氟化物、清洁磨料和牙齿增白剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含抗氧化剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在胶基、口香糖芯部或包衣层中包含抗氧化剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在胶基中包含抗氧化剂。抗氧化剂可以改善胶基、成品胶或其各种成分(包括脂肪和调味油)的货架期和存储。
在一些实施方式中，适合用于胶基或口香糖芯部中的抗氧化剂包括丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、β-胡萝卜素、生育酚、维生素C、没食子酸丙酯或其混合物。在一些实施方式中，抗氧化剂是BHA、BHT、生育酚或其混合物。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.001％至约0.10％的抗氧化剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的抗氧化剂的重量百分比为约0.001％至约0.10％，约0.001％至约0.05％，约0.001％至约0.01％，约0.001％至约0.005％，约0.005％至约0.10％，约0.005％至约0.05％，0.005％至约0.01％，约0.01％至约0.10％，约0.01％至约0.05％和约0.05％至约0.10％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.001％至约0.005％的抗氧化剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含氟化物。在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含氟化物。在一些实施方式中，氟化物是选自于由以下组成的组的氟化物盐：氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化亚锡钾、氟化锂、氟化铵、氟化锡、氟化铟、氟化锆、氟化铜、氟化镍、氟化钯、氟化锌、氟化铵、氯氟化亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、单氟磷酸铝及其混合物。在一些实施方式中，口香糖组合物包含氟化钠。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.001％至约0.10％的氟化物盐。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的氟化物盐的重量百分比为约0.001％至约0.10％，约0.001％至约0.05％，约0.001％至约0.01％，约0.001％至约0.005％，约0.005％至约0.10％，约0.005％至约0.05％，0.005％至约0.01％，约0.01％至约0.10％，约0.01％至约0.05％和约0.05％至约0.10％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.001％至约0.01％的氟化钠。
在一些实施方式中，口香糖芯部中的氟化物为非抗菌有效量的。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种甜味剂。在一些实施方式中，甜味剂是糖甜味剂。在一些实施方式中，甜味剂是无糖甜味剂。在一些实施方式中，甜味剂还在口香糖组合物中起填充剂的作用。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种糖甜味剂。在一些实施方式中，至少一种糖甜味剂选自于由以下组成的组：蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、转化糖浆、左旋糖、果糖、半乳糖和淀粉糖浆干粉。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种无糖甜味剂。在一些实施方式中，口香糖组合物包含选自于由以下组成的组的至少一种无糖甜味剂：糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、纽甜、爱德万甜、甜叶菊和氢化淀粉水解物。
在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含至少一种甜味剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含1、2、3、4或5种甜味剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含4种甜味剂。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.01％至约50％的至少一种甜味剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种甜味剂的重量百分比为约0.01％至约50％，约0.01％至约10％，约0.01％至约8％，约0.01％至约6％，约0.01％至约4％，约0.01％至约2％，约0.01％至约1％，约0.05％至约50％，0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约50％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约50％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约50％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约50％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约50％，约6％至约10％，约6％至约8％，约8％至约50％，约8％至约10％，或约10％至约50％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种甜味剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种调味剂。在一些实施方式中，至少一种调味剂包括香精油、合成调味剂或其混合物。在一些实施方式中，至少一种调味剂是柑橘、水果、薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷脑、桉树、大茴香或扁桃仁。在一些实施方式中，至少一种调味剂是绿薄荷。
在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含1、2、3、4或5种调味剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含1种调味剂。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.05％至约10％的至少一种调味剂。在一些实施方式中，口香糖芯部任选地包含重量百分比最多为约10％的至少一种调味剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种调味剂的重量百分比为约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约10％，约6％至约8％，或约8％至约10％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种调味剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种着色添加剂。在一些实施方式中，着色添加剂是批准作为食品添加剂的染料。在一些实施方式中，着色添加剂是可商购的着色添加剂。在一些实施方式中，着色添加剂是Sensipearl Intence Silver。
在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含至少一种着色添加剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中不含着色添加剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一种填料。在一些实施方式中，填料提高流动能力并防止颗粒结块。在一些实施方式中，填料是碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸镁、硅酸镁、硅酸铝、磷酸钙、滑石、磷酸二钙或碳酸钠。
在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含1、2、3、4或5种填料。在一些实施方式中，口香糖组合物在口香糖芯部中包含3种填料。
在一些实施方式中，口香糖芯部任选地包含重量百分比至多为约40％的至少一种填料。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.05％至约40％的至少一种填料。在一些实施方式中，口香糖芯部包含至少一种填料的重量百分比为约0.05％至约40％，0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约40％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约40％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约2％至约40％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约40％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约40％，约6％至约10％，约6％至约8％，约8％至约40％，约8％至约10％，或约10％至约40％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种填料。
在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含至少1、2、3、4或5种填料。在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含2种填料。
在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约0.05％至约10％的至少一种填料。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种填料的重量百分比为约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约10％，约6％至约8％，或约8％至约10％。在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种填料。
软化剂可被添加到口香糖组合物以优化胶的可咀嚼性和口感。软化剂在本领域中也称为增塑剂或塑化剂，包括甘油、甘油单乙酸酯、硬脂酸、可可脂、卵磷脂和大豆卵磷脂。
在一些实施方式中，口香糖芯部任选地包含重量百分比至多为约15％的至少一种软化剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.05％至约15％的至少一种软化剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种软化剂的重量百分比为约0.05％至约15％，约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约15％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约15％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约15％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约15％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约15％，约6％至约10％，约6％至约8％，约8％至约15％，约8％至约10％，或约10％至约15％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种软化剂。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含至少一种乳化剂。在一些实施方式中，至少一种乳化剂是卵磷脂或甘油单硬脂酸酯。
在一些实施方式中，口香糖芯部任选地包含重量百分比至多为约15％的至少一种乳化剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.05％至约15％的至少一种乳化剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种软化剂的重量百分比为约0.05％至约15％，约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约15％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约15％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约15％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约15％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约15％，约6％至约10％，约6％至约8％，约8％至约15％，约8％至约10％，或约10％至约15％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种乳化剂。
在一些实施方式中，口香糖芯部任选地包含至少一种脂肪或蜡。在一些实施方式中，脂肪或蜡是微晶蜡、石蜡或蜂蜡。
在一些实施方式中，口香糖芯部任选地包含重量百分比至多为约15％的至少一种脂肪或蜡。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约0.05％至约15％的至少一种脂肪或蜡。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种脂肪或蜡的重量百分比为约0.05％至约15％，约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约15％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约15％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约15％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约15％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约15％，约6％至约10％，约6％至约8％，约8％至约15％，约8％至约10％，或约10％至约15％。在一些实施方式中，口香糖芯部包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种脂肪或蜡。
在一些实施方式中，口香糖芯部包含微粒。在一些实施方式中，微粒是水溶性的。在一些实施方式中，微粒的平均粒径为约100μm至约2000μm。在一些实施方式中，微粒提高了口香糖组合物的清洁作用。在一些实施方式中，微粒包括多元醇、水胶体、调味剂、染料、甜味剂、赋形剂或其组合。
包衣层
在一些实施方式中，口香糖组合物包含至少一个包衣层。在一些实施方式中，口香糖组合物包含1-10个包衣层。在一些实施方式中，口香糖组合物包含1-10、1-8、1-6、1-4、1-2、2-10、2-8、2-6、2-4、4-10、4-8、4-6、6-10、6-8或8-10个包衣层。在一些实施方式中，口香糖组合物包含1、2、3、4或5个包衣层。
在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含至少一种甜味剂。在一些实施方式中，甜味剂是糖甜味剂、无糖甜味剂或其组合。在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含1、2、3、4或5种甜味剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含3种甜味剂。
在一些实施方式中，包衣层中的至少一种甜味剂是选自于由以下组成的组的糖甜味剂：蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、糊精、转化糖浆、左旋糖、果糖、半乳糖和淀粉糖浆干粉。
在一些实施方式中，包衣层中的至少一种甜味剂是选自于由以下组成的组的无糖甜味剂：糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、纽甜、爱德万甜、甜叶菊和氢化淀粉水解物。
在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含至少一种无糖甜味剂。在一些实施方式中，包衣层包含3种无糖甜味剂。在一些实施方式中，包衣层包含2种无糖甜味剂。在一些实施方式中，包衣层包含1种无糖甜味剂。
在一些实施方式中，包衣层包含3种糖甜味剂。在一些实施方式中，包衣层包含2种糖甜味剂。在一些实施方式中，包衣层包含1种糖甜味剂。
在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约10％至约95％的至少一种甜味剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种甜味剂的重量百分比为约10％至约95％，约10％至约90％，约10％至约80％，约10％至约60％，约10％至约40％，约10％至约20％，约20％至约95％，约20％至约90％，约20％至约80％，约20％至约60％，约20％至约40％，约40％至约95％，约40％至约90％，约40％至约80％，约40％至约60％，约60％至约95％，约60％至约90％，约60％至约80％，约80％至约95％，约80％至约90％，或约90％至约95％。在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约40％至约60％的至少一种甜味剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含至少1、2、3、4或5种调味剂。在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含2种调味剂。在一些实施方式中，包衣层中的至少一种调味剂包括香精油、合成调味剂或其混合物。在一些实施方式中，至少一种调味剂是柑橘、水果、薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷脑、桉树、大茴香或扁桃仁。在一些实施方式中，至少一种调味剂是绿薄荷。
在一些实施方式中，包衣层任选地包含重量百分比至多为约20％的至少一种调味剂。在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约0.05％至约20％的至少一种调味剂。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种调味剂的重量百分比为约0.05％至约20％，约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约20％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约20％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约20％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约20％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约20％，约6％至约10％，约6％至约8％，约8％至约20％，约8％至约10％，或约10％至约20％。在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种调味剂。
在一些实施方式中，调味剂是微粒形式的。
在一些实施方式中，包衣层包含微粒。在一些实施方式中，微粒包括多元醇、水胶体、调味剂、染料、甜味剂、赋形剂或其组合。在一些实施方式中，微粒是薄荷脑微粒。在一些实施方式中，薄荷脑微粒包括薄荷脑、山梨醇、玉米麦芽糊精、改性蜡样玉米淀粉、甲基纤维素和亮蓝FCF。
在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含至少一种着色添加剂。
在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含至少1、2、3、4或5种填料。在一些实施方式中，口香糖组合物在包衣层中包含2种填料。在一些实施方式中，填料是碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸镁、硅酸镁、硅酸铝、磷酸钙、滑石、磷酸二钙、二氧化硅或碳酸钠。
在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约0.05％至约10％的至少一种填料。在一些实施方式中，口香糖芯部包含的至少一种填料的重量百分比为约0.05％至约10％，约0.05％至约8％，约0.05％至约6％，约0.05％至约4％，约0.05％至约2％，约0.05％至约1％，约0.05％至约0.1％，约0.1％至约10％，约0.1％至约8％，约0.1％至约6％，约0.1％至约4％，约0.1％至约2％，约0.1％至约1％，约1％至约10％，约1％至约8％，约1％至约6％，约1％至约4％，约1％至约2％，约2％至约10％，约2％至约8％，约2％至约6％，约2％至约4％，约4％至约10％，约4％至约8％，约4％至约6％，约6％至约10％，约6％至约8％，或约8％至约10％。在一些实施方式中，包衣层包含重量百分比为约4％至约6％的至少一种填料。
口香糖组合物的制备
在一些实施方式中，口香糖芯部通过依次将各种口香糖成分添加至本领域已知的可商购混合器中来制备。在将成分充分混合之后，从混合器中排出胶芯部并成形为理想形式。在一些实施方式中，最终产品形状是棒、片、块、粒或球。
在一些实施方式中，口香糖芯部在约0℃至约40℃的温度下混合。在一些实施方式中，口香糖芯部在约0℃至约40℃，约0℃至约30℃，约0℃至约25℃，约0℃至约20℃，约20℃至约40℃，约20℃至约30℃，约20℃至约25℃，约25℃至约40℃，约25℃至约30℃，或约30℃至约40℃的温度下混合。在一些实施方式中，口香糖芯部在约20℃至约25℃的温度下混合。
在一些实施方式中，口香糖芯部通过轧成片并切割成棒来成形为理想形式。在一些实施方式中，口香糖芯部通过挤出成块来成形为理想形式。在一些实施方式中，口香糖芯部通过浇筑成粒来成形为理想形式。在一些实施方式中，口香糖芯部通过使用压片机制成片来成形为理想形式。
压片机包括压模和冲头，并且所用的基本压制原理是：用粉末填充压模，在压力下降低冲头来压制，并在粉末上保持一端时间(保压时间)以形成片，后者随后被弹出。通过改变压模和冲头的形状，可以生产出许多形状和大小的片。在一些实施方式中，片是圆形、块状或枕状的。
在一些实施方式中，粉末在一定压力下压制以控制片的释放动力学。在一些实施方式中，粉末经受约1kN/cm2至约50kN/cm2的压力。在一些实施方式中，粉末经受约1kN/cm2至约50kN/cm2，约1kN/cm2至约30kN/cm2，约1kN/cm2至约20kN/cm2，约1kN/cm2至约10kN/cm2，约1kN/cm2至约5kN/cm2，约5kN/cm2至约50kN/cm2，约5kN/cm2至约30kN/cm2，约5kN/cm2至约20kN/cm2，约5kN/cm2至约10kN/cm2，约10kN/cm2至约50kN/cm2，约10kN/cm2至约30kN/cm2，约10kN/cm2至约20kN/cm2，约20kN/cm2至约50kN/cm2，约20kN/cm2至约30kN/cm2，或约30kN/cm2至约50kN/cm2的压力。在一些实施方式中，粉末经受约10kN/cm2至约30kN/cm2的压力。在一些实施方式中，粉末经受约20kN/cm2的压力。在一些实施方式中，粉末经受约20kN/cm2至约50kN/cm2，约24kN/cm2至约40kN/cm2，或约24kN/cm2至约35kN/cm2的压力。
当使用具有一个以上冲头的压机(例如具有两个冲头的压片机)来制备口香糖时，压力是指冲头的平均压力。
在一些实施方式中，通过本领域技术人员已知的技术将包衣层添加到口香糖芯部。在一些实施方式中，将包衣层添加到口香糖芯部以添加脆性，提高味道，在存储期间保护胶，刺激唾液流，产生清洁作用，控制活性成分的释放动力学，或调低胶芯部的不良或刺激性的味道。
在一些实施方式中，包衣层包含微粒。
在一些实施方式中，通过糖包衣、薄膜包衣、压制包衣或熔融包衣来施加包衣层。
糖包衣涉及通过手工或喷雾方法将糖包衣沉积到芯部上。在一些实施方式中，使用淘选技术沉积糖包衣。在一些实施方式中，使用喷雾方法沉积糖包衣。
糖包衣的涂覆通常包括5个步骤：密封，底衣，粗化，色衣，和抛光。密封是指在口香糖芯部表面上施加聚合物基包衣。底衣是使口香糖芯部边缘变圆并且逐步建立芯部重量的方法。底衣配方中含有大量的填料(包括甜味剂，如木糖醇和甘露醇)。粗化可通过使用可含有二氧化钛的糖衣糖浆(如三氯蔗糖)来实现。色衣可通过使用溶解在包衣糖浆中的着色添加剂来实现。最后，由于新鲜包衣的口香糖组合物变暗，因此必须对其进行抛光以达到光亮的效果。
薄膜包衣涉及通常通过喷雾方法将聚合物和其他成分的薄膜沉积到芯部上。
压制包衣涉及将粒装材料压实到已制好的芯部周围。
活性成分的控制释放
在一些实施方式中，聚已缩胍通过从口香糖组合物受控释放而被释放。在一些实施方式中，聚已缩胍从口香糖组合物的受控释放取决于以下因素：(1)胶基的尺寸；(2)胶基/口香糖的水不溶性内含物的弹性和塑性；(3)活性成分(即，聚已缩胍)的粒径；(4)在口香糖组合物制造过程中施加的压力；(5)咀嚼速度；和(6)在口香糖组合物中使用亲脂性物质(例如，弹性体、软化剂(增塑剂)、乳化剂、脂肪或蜡，以及填料)。在一些实施方式中，针对平均咀嚼行为(60次咀嚼/分钟)来优化释放曲线，其中仅吸吮口香糖或非常快的咀嚼可能分别会导致减少或增加的聚已缩胍释放。在一些实施方式中，理想的控制释放可使用如下的口香糖组合物来实现：该口香糖组合物具有1.4g至2.5g的总芯部重量并且芯部中的聚已缩胍重量为约2mg至约50mg，其中该口香糖组合物通过使用约1kN/cm2至约50kN/cm2的压力制成，其中该口香糖组合物包含亲脂性物质大豆卵磷脂，并且其中聚已缩胍的粒径为约1μm至约500μm。在一些实施方式中，理想的控制释放可通过使用如下的口香糖组合物来实现：其具有1.4g至2.5g的总芯部重量，并且芯部中的聚已缩胍重量为约2mg至约50mg，其中该口香糖组合物通过使用约1kN/cm2至约50kN/cm2的压力制成，其中该口香糖组合物任选地包含亲脂性物质大豆卵磷脂和/或任选地包含占胶基重量的至少15％的弹性体和/或任选地包含占胶基重量的至少47％的增塑剂，其中聚已缩胍的粒径为约1μm至约500μm，其中聚已缩胍的释放在理想的时间段内持续，并且其中任选地约5％至约30％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟释放，约75％至约100％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前15分钟释放。因此，聚已缩胍的释放在理想的时间段内持续。
在一些实施方式中，约5％至约30％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前两分钟内释放，约75％至约100％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后15分钟内释放。该释放可提供非常好的结果，因为其在使用者通常的咀嚼时间内提供了理想的释放，并且使用者不需要遵照与他们正常使用无活性成分的口香糖时不同的使用说明。另外使用包衣层(例如，糖包衣层)可进一步增强功效，因为包衣层在口中容易溶解并且刺激唾液产生，后者据信有助于聚己缩胍从口香糖芯部的释放。
在一些实施方式中，聚已缩胍在5、10、20、30、40、50或60分钟的时间段内释放。在一些实施方式中，咀嚼口香糖组合物导致聚已缩胍在约1至约60分钟，约1分钟至约30分钟，约1分钟至约15分钟，约1分钟至约10分钟，约2分钟至约60分钟，约2分钟至约30分钟，约2分钟至约15分钟，约2分钟至约10分钟，约5分钟至约60分钟，约5分钟至约30分钟，约5分钟至约15分钟，或约5分钟至约10分钟的时间段内缓慢释放。
聚已缩胍从口香糖组合物的释放可使用如咀嚼设备DRT1-3 AB FIA
Figure BDA0002685908380000141
中所述的咀嚼机测量。
在一些实施方式中，1件口香糖组合物被单独咀嚼。在一些实施方式中，2-10件口香糖组合物被同时咀嚼。在一些实施方式中，2-10、2-8、2-6、2-4、4-10、4-8、4-6、6-10、6-8、或8-10件口香糖组合物被同时咀嚼。在一些实施方式中，2、3、4、5、6、7、8、9、或10件口香糖组合物被同时咀嚼。在一些实施方式中，其中2-10件口香糖组合物被同时咀嚼，每件口香糖组合物的尺寸是相同的。在一些实施方式中，其中2-10件口香糖组合物被同时咀嚼，每件口香糖组合物的尺寸不同。
在一些实施方式中，约5％至约30％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟被释放。在一些实施方式中，约5％至约30％，约5％至约25％，约5％至约20％，约5％至约15％，约5％至约10％，约10％至约30％，约10％至约25％，约10％至约20％，约10％至约15％，约15％至约30％，约15％至约25％，约15％至约20％，约20％至约30％，约20％至约25％，或约25％至约30％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟被释放。
在一些实施方式中，约15％至约60％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前5分钟被释放。在一些实施方式中，约15％至约60％，约15％至约55％，约15％至约50％，约15％至约45％，约15％至约40％，约20％至约60％，约20％至约55％，约20％至约50％，约20％至约45％，约25％至约60％，约25％至约55％，约25％至约50％，约30％至约60％，约30％至约55％，或约35％至约60％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前5分钟被释放。
在一些实施方式中，约75％至约100％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前15分钟被释放。在一些实施方式中，约75％至约100％，约75％至约95％，约75％至约90％，约75％至约85％，约75％至约80％，约80％至约100％，约80％至约95％，约80％至约90％，约80％至约85％，约85％至约100％，约85％至约95％，约85％至约90％，约90％至约100％，约90％至约95％，或约95％至约1000％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前15分钟被释放。
在一些实施方式中，少于50％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟被释放。在一些实施方式中，少于30％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟被释放。在一些实施方式中，少于50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟被释放。在一些实施方式中，少于25％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前2分钟被释放。
在一些实施方式中，少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前4分钟内被释放。在一些实施方式中，少于50％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后的前4分钟内被释放，多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内被释放。
在一些实施方式中，多于75％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后15分钟内被释放。在一些实施方式中，多于75％、80％、85％、90％或95％的聚已缩胍在咀嚼过程开始后15分钟内被释放。
除了上述各种实施方式之外，本公开还包括以下编号为E1到E42的特定实施方式。该实施方式列表作为示例性列表来呈现，并且本申请不限于这些实施方式。
E1.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，并且其中该口香糖芯部包含约0.05％至约10％的聚已缩胍，其中水不溶性总口香糖芯部的重量百分比占约15％至约60％。
E2.E1所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部包含约0.01wt％至约5wt％的聚已缩胍。
E3.E1或E2所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部使用约1kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
E4.E1-E3中任一项所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部使用约5kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
E5.E1-E4中任一项所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部使用约20kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
E6.E1-E5中任一项所述的口香糖组合物，还包含氟化物盐。
E7.E6所述的口香糖组合物，其中氟化物盐选自于由以下组成的组：氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化亚锡钾、氟化锂、氟化铵、氟化锡、氟化铟、氟化锆、氟化铜、氟化镍、氟化钯、氟化锌、氟化铵、氯氟化亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、单氟磷酸铝及其混合物。
E8.E6或E7所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部包含约0.001wt％至约0.10wt％的氟化物盐。
E9.E1-E8中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种甜味剂。
E10.E9所述的口香糖组合物，其中至少一种甜味剂选自于由以下组成的组：糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、纽甜、爱德万甜、甜叶菊和氢化淀粉水解物。
E11.E9或E10所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的至少一种甜味剂。
E12.E1-E11中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种调味剂。
E13.E12所述的口香糖组合物，其中至少一种调味剂选自于由以下组成的组：柑橘、水果、薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷脑、桉树、大茴香和扁桃仁。
E14.E12或E13所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的至少一种调味剂。
E15.E1-E14中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种填料。
E16.E15所述的口香糖组合物，其中至少一种填料选自于由以下组成的组：碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸镁、硅酸镁、硅酸铝、磷酸钙、滑石、磷酸二钙和碳酸钠。
E17.E15或E16所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的至少一种填料。
E18.E1-E17中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种胶基。
E19.E18所述的口香糖组合物，其中至少一种胶基是合成胶基或天然胶基。
E20.E18或E19所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部包含约5wt％至约95wt％的至少一种胶基。
E21.E18-E20中任一项所述的口香糖组合物，其中至少一种胶基是选自于由以下组成的组的合成胶基：聚乙酸乙烯酯、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯、丁基橡胶和丁苯橡胶。
E22.E18-E21中任一项所述的口香糖组合物，其中至少一种胶基是HEALTH IN GUMPWD 03和PG ALEX 13T。
E23.E1-E22中任一项所述的口香糖组合物，还包含氟化物盐、至少一种甜味剂、至少一种调味剂、至少一种填料和至少一种胶基。
E24.E1-E23中任一项所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
E25.E1-E24中任一项所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中少于25％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
E26.E1-E25中任一项所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内被释放。
E27.E1-E26中任一项所述的口香糖组合物，其中聚已缩胍的重均分子量为约1600g/mol至约3600g/mol。
E28.E1-E27中任一项所述的口香糖组合物，其中该口香糖组合物的总重为约1.4g至约2.5g，其中聚已缩胍的总重为约2mg和50mg，并且其中聚已缩胍在口香糖芯部中。
E29.E1-E32中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一个包衣层。
E30.治疗口腔传染病的方法，包括施用E1-E29中任一项所述的口香糖组合物。
E31.E30所述的方法，其中口腔传染病选自于由以下组成的组：齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、龋齿、霉菌病、喉炎、咽炎和口臭。
E32.E30或E31所述的方法，其中该口香糖组合物每天施用约1次至约10次。
E33.E30-E32中任一项所述的方法，其中该口香糖组合物每天施用约1次至约4次。
E34.治疗病毒感染的方法，包括施用E1-E29中任一项所述的口香糖组合物。
E35.制备E1-E29中任一项所述的口香糖组合物的方法，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的15分钟内被释放。
E36.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中该口香糖芯部使用约5kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
E37.E36所述的口香糖组合物，其中该口香糖芯部使用约20kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
E38.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中该口香糖组合物的总重为约1.4g至约2.5g。
E39.E38所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物的总重为约1.6g至约2.1g。
E40.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中该口香糖组合物包含口香糖芯部，其中该口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中口香糖组合物中少于30％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
E41.E40所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前4分钟内被释放。
E42.E40或E41所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内被释放。
E43.E1-E29中任一项所述的口香糖组合物，其中水不溶性总口香糖芯部的重量百分比为约20％至约50％。
E44.E1-E29中任一项所述的口香糖组合物，其中水不溶性总口香糖芯部的重量百分比为约27％至约40％。
实施例
以下实施例是本文所述产品和方法的说明性和非限制性实施例。对本公开中各种条件、配方和本领域技术人员通常会遇到的并且对本领域技术人员来说显而易见的其他参数的适当修改和改变在本发明的精神和范围中。
实施例1
口香糖芯部
Figure BDA0002685908380000161
Figure BDA0002685908380000171
将PHMB添加至SiO2并研磨成粉。将少于1wt％的量的成分共同加入并混合以形成均匀粉末。PHMB和SiO2以及其余成分添加至混合物并于室温混合。
将混合物添加至单个冲压式压片机(Diaf，Netherlands)以形成片。
实施例2
包衣配方1-包衣和蓝薄荷脑颗粒
成分 量(g) 量/400mg 重量％
木糖醇 416 208 52
甘露醇 136 68 17
阿拉伯树胶 8 4 1
TiO<sub>2</sub> 8 4 1
软化水 232 116 29
总计 800 400 100
在100mg包衣之后添加的调味剂
成分 量(g)
三氯蔗糖 1.0
绿薄荷 2.5
薄荷脑微粒 0.5
巴西棕榈蜡 1.0
总计 5.0
薄荷脑微粒的组成(PUREDELIVERY Pearl 360薄荷脑调味剂)
成分 重量百分比
薄荷脑调味剂 7.7％
山梨醇 72％
玉米麦芽糊精 10％
改性蜡样玉米淀粉 6％
甲基纤维素 4％
亮蓝FCF 0.3％
将50:50比率的阿拉伯树胶和冷水混合。其余的水在碗中加热。将木糖醇和甘露醇粉末添加至加热的水中，搅拌并加热至75℃。将阿拉伯树胶和冷水混合物添加至加热的混合物中，留下2-3克保存用于初始包衣(悬浮前的一剂)。随后添加TiO2。将100mg包衣施加到胶块上。随后调味剂分一剂或两剂添加并应用到胶块上。总的包衣/胶块为400mg。
在添加最后的调味剂之后，将胶干燥最少1小时。随后用巴西棕榈蜡对胶进行抛光。包衣之前的芯部的实际重量(10块)＝13.0g。包衣后的片的理论重量(10块)＝17.0g。
实施例3
包衣配方2
成分 量(g) 量/400mg 重量％
木糖醇 640 208 52
甘露醇 209 68 17
阿拉伯树胶 12.3 4 1
TiO<sub>2</sub> 12.3 4 1
软化水 357 116 29
总计 1230 400 100
调味剂和着色剂
成分 量(g)
甜叶菊 2.64
绿薄荷(调味剂) 1.76
薄荷脑微粒 1.5
Sensipearl Intense Silver(着色剂) 1.5
巴西棕榈蜡 1.23
Sensipearl Intense Silver(着色剂) 0.82
总计 5.0
将50:50比率的阿拉伯树胶和冷水混合。其余的水在碗中加热。将木糖醇和甘露醇粉末添加到加热的水中，搅拌并加热至75℃。将阿拉伯树胶和冷水混合物添加到加热的混合物中。添加TiO2。在制备包衣悬浮液之后，将包衣悬浮液以极少的量喷洒到胶上，直到重量为2200mg/10块。随后将甜叶菊和10mL包衣悬浮液混合在一起并添加到包衣盘。将另一个100mg包衣悬浮液倾倒在胶(2300mg/10块)上，随后添加绿薄荷调味剂。在将另一个100mg包衣倾倒在胶上之后，添加薄荷脑微粒和亮银色着色剂。最后，清洁包衣盘，并用巴西棕榈蜡和亮银色着色剂的掺和物对胶进行抛光，约30分钟。
包衣前芯部的实际重量(10块)＝21.0g。包衣后的片的理论重量(10块)＝24.0g。
实施例4
不同施用模式的对比检测
材料
8个样品：
·口香糖，20mg，相位样品(类似物30mg相位样品)
·聚已缩胍0.15％漱口水(PRONTORAL，B.Braun Melsungen，Germany)
·CB 12口香糖(Media Company(0.3％Zn和0.025％氯己定))
·Anginosan lozenge(Merz Company，聚已缩胍作为单独活性剂)
·口香糖，20mg，粉末样品(20mg聚己定(polyhexidine)，其是在具有无糖经调味的胶基的均匀混合物中的微粉化干物质)
·口香糖，30mg，相位样品(30mg聚己定(polyhexidine)，来源于20％储备溶液，以实现在具有无糖、经调味的胶基的混合物中的均匀分布)
·空参比：0mg样品(无活性剂的无糖经调味的胶基)
·参比样品：氯己定漱口水0.12％(PAROEX，Sunstar Company)
方法
八位(8)受试者，双盲试验。每位受试者最后一次口腔清洁为实验前24小时。每位受试者最后一次进食在擦拭之前2小时。经过保守/修复治疗，无龋，最多7/8个全齿象限，PSI最高为II。所有口香糖均被咀嚼了15分钟，随后丢弃。漱口水的使用时间为30秒，各自按照制造商的说明，随后吐出。根据制造商的说明，药锭留在每位受试者口中直到完全溶解为止。溶解通常需要不到11分钟的时间。
拭子取自应用前(左侧)/应用后(右侧)各对侧从第4到第6区的咬合面和沟。在厌氧条件下在营养培养基(血液，哥伦比亚琼脂)中培养48小时。
菌落的视觉评估包括菌落的数量/密度、摄影文件、大透镜和菌落数量/面积的近似计数。
针对当被测物质聚已缩胍通过口香糖应用时的一般适用性和有效配方的确定，进行了不同的研究。在文献中描述的“金标准”氯己定用作测试系列中的阳性对照，与其他聚已缩胍剂型和相关已知产品进行比较。参见Mathur,S.,et al.,"Clorhexidine:The goldstandard in chemical plaque control,"Nat.J.Physiol.Pharm.Pharmacol.1(2):45-50(2011)；Balagopal,S.,et al.,"Chlorhexidine:The gold standard antiplaqueagent,"J.Pharm.Sci.&Res.5(12):270-274(2013)；C.G.Jones,"Chlorhexidine:is itstill the gold standard？"Periodontology 15(1):55-62(1997)；Krayer,J.W.,etal.,"Non-surgical chemotherapeutic treatment strategies for the management ofperiodontal disease,"Dent.Clin.North Am.54(1):13-33(2010)。聚已缩胍是领域公认的并且在医学上有据可查，但是在牙科领域却罕有使用。
口香糖的结果
进行的实验表明，在咀嚼之前和之后，在对照组(即不含聚己缩胍的口香糖)的琼脂培养基上都可以清楚地检测出好氧和厌氧细菌菌落。在培养箱中48小时的厌氧咀嚼时间之后，估计细菌数为10×108菌落/板。当使用“金标准”氯己定作为参比时，观察到菌落密度降低了2个对数单位，至10×106的菌落密度。咀嚼包含0.026％的氯己定的口香糖基本没有实现细菌计数的任何减少。相反，含聚己缩胍的口香糖意外地实现了细菌的明显减少(至10×104/琼脂平板)：即，与参比标准相比减少了2个对数单位。在这项研究中使用的零假设中，假设包含聚己缩胍的产品的效果与聚己缩胍的效果相当。
锭的结果
当将活性剂聚已缩胍以锭形式给药时，未观察到可检测的细菌计数的减少。更令人惊讶的是，锭的11分钟暴露时间明显达到或超过了所需的施加时间(大于5分钟)，包括该暴露时间与口香糖的暴露时间基本相当。
一般观察
对咬合面的影响高于对牙齿的沟区域的影响。有利地(且出乎意料地)，与氯己定和聚己缩胍漱口水以及氯己定口香糖的情况相比，聚己缩胍口香糖的区别明显不那么显著。
该作用取决于浓度，直至总活性剂含量达到20mg。有趣的是，更高的浓度并未显示出杀菌作用的显著增强。
不同的加工和掺入活性剂(即，相和粉末之间的差异)的方法以及表面活性剂的添加似乎不影响聚已缩胍的效果。
实施例5
聚已缩胍在漱口水与口香糖中的感官印象
材料
2个样品：
聚已缩胍漱口水，0.15％聚已缩胍(PRONTORAL，B.Braun，Melsungen，Germany)聚已缩胍口香糖(固体样品)，20mg聚已缩胍
方法
由于通过口香糖的平均刺激唾液产生，口腔中的聚己缩胍浓度与用漱口水观察到的浓度相似。为排除活性成分对感官影响的剩余影响，我们让所有24位先证者首先尝试漱口水，并在一天或之后尝试口香糖。漱口水根据制造商的使用说明使用30秒钟，口香糖使用15分钟。
先证者使用以下评分系统对产品进行评分：
·1＝非常好
·2＝好
·3＝(仍然)令人愉悦
·4＝(相当)令人不快
·5＝坏
·6＝非常坏
·7＝不可接受
先证者给出的平均分数为，口香糖：1.94(好/非常好)，漱口水：4.44(相当令人不快/不好)。两位先证者认为漱口水为7分(不可接受)。没有一位先证者给口香糖打分低于4(相当令人不快)。24位先证者给口香糖的打分均为3分(仍然令人愉悦)或更好。19位先证者给漱口水的打分为4分(相当令人不快)或更高。1位先证者给漱口水的评分好于口香糖。没有一位先证者对漱口水和口香糖给出相同分数。
与使用漱口水观察到的浓度相比，使用通过口香糖施加的类似活性浓度的聚已缩胍可以提供明显更好的感官效果。当在漱口水中施加时，聚己缩胍的味道对于一些先证者来说不能忍耐；然而，当在口香糖中施加聚己缩胍时，未观察到这种效果。
实施例6
10mg聚已缩胍与10mg氯己定口香糖的比较测试
对含10mg聚已缩胍的口香糖与含10mg氯己定的口香糖进行了测试，以确定当两者均以相同的量使用相同技术添加到相同的口香糖样品中时，聚已缩胍和氯己定是否具有相同或不同的抗菌作用。具体地，目的是确定以与口香糖形式的聚己缩胍相同的剂量、掺入量和应用量使用时，被认为是金标准和有据可查的抗菌药物氯己定的功效是否在口腔内环境中显示出相同或不同的效果。
材料
2个样品
·口香糖，其具有10mg聚已缩胍、无糖、经调味的胶基(2.4g)
·口香糖，其具有10mg氯己定、无糖、经调味的胶基(2.4g)
为减少样品间的变动，对于两种样品使用相同胶基(HEALTH IN GUM PWD 04，Cafosa，Spain)和相同制备方法，除薄荷调味剂之外，不使用其他赋形剂。
方法
在双盲研究中对10位受试者进行了测试，将数字分配给了样品，并将这些数字随机分配给了测试受试者。受试者最后一次口腔清洁在试验前24小时进行。最后一次进食发生在试验前2小时。该测试适合经过保守/假体处理的牙齿组(无可移动义齿)，PSI最高为II。
将口香糖咀嚼15分钟，然后丢弃。从沟区域中取拭子，各自从左(涂抹前)到右(涂抹后)从第4至6区对侧取拭子。样品分别在咀嚼之前或之后施加到血液琼脂板上，后者编号。将板盲目。将样品在培养箱中在无氧条件下于营养培养基上孵育48小时。在受试者咀嚼口香糖之前和之后对全部样品拍照。对照片进行视觉评估以近似得出菌落数和面积。
结果
使用以下量表评估生长抑制、抗菌作用：
Figure BDA0002685908380000211
含10mg氯己定的样品两次获得得分“+”，三次获得得分“＝”。含10mg聚己缩胍的样品一次获得得分“+”，四次获得得分“++”。因此，采用氯己定，三种样品未达到可检测的效果，两种样品实现了可能的抗菌效果。使用聚己缩胍，一种样品显示出了可能的抗菌效果，四种样品显示出了良好的抗菌效果。
估计分数为“+”的样品显示出1到2个对数单位/琼脂板的估计病菌减少量。并且，估计分数为“++”的样品显示出最多4个对数单位/琼脂板的估计病菌减少量。
结果表明，氯己定的病菌消减率估计为0至最高2个对数单位(统计平均值为0.8)，而聚已缩醛的病菌消减率估计为1至最高4个对数单位(统计平均值为2.7)。总之，在包含相同活性成分量的口香糖中，含有聚己缩胍的口香糖与含有氯己定的口香糖相比显示出显著更好的抗菌效果。
实施例7
聚己缩胍口香糖的动态释放研究
使用两批次口香糖组合物，批次1和批次2，制备不同重量的含PHMB的口香糖。在所有样品中，PHMB的百分比均相同。
定量分析口香糖中PHMB的含量和动态释放的方法：该分析方法是基于与光散射检测器偶联的液相色谱(ELSD)的测定。口香糖的溶解测试(动态释放)基于欧洲药典指南(2.9.25.Dissolution test for medicated Chewable Gums)。使用PHMB储备溶液、PHMB100％参比溶液、安慰剂溶液和加标的安慰剂溶液对方法进行校准。该方法实现了测试溶液中PHMB的90.0-110.0％的回收率。
使用以下试验测定口香糖中PHMB的溶出率：通过在介质温度(37±0.5℃)对放置在装有20mL磷酸盐缓冲溶液(pH＝6.2)的小室中的胶块应用设计模拟咀嚼过程的机械捏合程序来测定口香糖中PHMB的溶出率。通过水平活塞对口香糖进行人工咀嚼，垂直活塞确保口香糖在咀嚼之间停留在正确的位置。控制机械速度以确保恒定周期。一个周期(咀嚼)如下定义：水平活塞从最外部的位置开始，移动到其最内部的位置，然后返回到其最外部的位置。在一个周期内，垂直活塞从最低位置移动到其最高位置并返回其最低位置。口香糖通过上下的咀嚼表面而人工咀嚼。控制机器速度以确保恒定周期。上下活塞之间的距离可以根据口香糖的厚度而进行调整(设置为1毫米到最多为口香糖厚度)。在2、4、6、8、10、15和20分钟的采样时间，停止仪器，取溶出介质的样品并测定PHMB含量。在每个样品之后添加其他磷酸盐以保持20mL的总体积。对每个样品分析6件口香糖，并且在图中示出了平均值。
如表3和表4所述，在具有矩形形状的偏心压片机中制备样品口香糖。
表3：口香糖压制
Figure BDA0002685908380000221
表4：PHMB口香糖尺寸
PHMB口香糖(g) 厚度(mm) 表面间距离(mm)
1.05g 5.56±0.15mm 2.5mm
1.6g 7.80±0.15mm 4.5mm
2.1g 9.80±0.15 mm 5mm
使用表5所述的组成制备批次1。
表5：批次1的口香糖的组成
Figure BDA0002685908380000222
Figure BDA0002685908380000231
将批次1压制为如表6-8中所述的3种不同尺寸(以3种主压力对每个进行压制)。
表6：批次1的压制参数-1050mg PHMB口香糖
Figure BDA0002685908380000232
表7：批次1的压制参数-1600mg PHMB口香糖
Figure BDA0002685908380000233
表8：批次1的压制参数-2100mg PHMB口香糖
Figure BDA0002685908380000234
批次2使用如表9中所述的组成用表10中所述的压制参数指标制备。
表9：批次2的口香糖的组成
Figure BDA0002685908380000235
Figure BDA0002685908380000241
表10：批次2的PHMB口香糖的压制参数
Figure BDA0002685908380000242
结果示于图1-8中。相对释放与胶基的量成反比；即，胶基量越大，释放的API量越低。令人惊奇地，最高压力改善了活性释放，即，导致API的更快释放和较多量的释放。
尽管上面已经描述了各种实施方式，但是应当理解，它们仅是通过举例而非限制的方式给出的。对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，可进行各种形式和细节的改变，而不会背离本发明的精神和范围。因此，宽度和范围不应受到任何上述示例性实施方式的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来限定。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均表示与本发明有关的本领域技术人员的技术水平，并且通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和个别地表明通过引用并入一样。

Claims (44)

1.一种包含聚已缩胍的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物包含口香糖芯部，并且其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，其中水不溶性总口香糖芯部的重量百分比为约15％至约60％。
2.根据权利要求1所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部包含约0.01wt％至约5wt％的聚已缩胍。
3.根据权利要求1或2所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部使用约1kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部使用约5kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部使用约20kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
6.根据权利要求1-5种任一项所述的口香糖组合物，还包含氟化物盐。
7.根据权利要求6所述的口香糖组合物，其中所述氟化物盐选自于由以下组成的组：氟化钠、氟化钾、氟化亚锡、氟化亚锡钾、氟化锂、氟化铵、氟化锡、氟化铟、氟化锆、氟化铜、氟化镍、氟化钯、氟化锌、氟化铵、氯氟化亚锡、单氟磷酸钠、单氟磷酸铵、单氟磷酸铝及其混合物。
8.根据权利要求6或7所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部包含约0.001wt％至约0.10wt％的所述氟化物盐。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种甜味剂。
10.根据权利要求9所述的口香糖组合物，其中所述至少一种甜味剂选自于由以下组成的组：糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖、阿力甜、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、纽甜、爱德万甜、甜叶菊和氢化淀粉水解物。
11.根据权利要求9或10所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的所述至少一种甜味剂。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种调味剂。
13.根据权利要求12所述的口香糖组合物，其中所述至少一种调味剂选自于由以下组成的组：柑橘、水果、薄荷、绿薄荷、冬青、肉桂、可可粉、香草、甘草、薄荷脑、桉树、大茴香和扁桃仁。
14.根据权利要求12或13所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的所述至少一种调味剂。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种填料。
16.根据权利要求15所述的口香糖组合物，其中所述至少一种填料选自于由以下组成的组：碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸镁、硅酸镁、硅酸铝、磷酸钙、滑石、磷酸二钙和碳酸钠。
17.根据权利要求15或16所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的所述至少一种填料。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一种胶基。
19.根据权利要求18所述的口香糖组合物，其中所述至少一种胶基是合成胶基或天然胶基。
20.根据权利要求18或19所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部包含约5wt％至约95wt％的所述至少一种胶基。
21.根据权利要求18-20中任一项所述的口香糖组合物，其中所述至少一种胶基是选自于由以下组成的组的合成胶基：聚乙酸乙烯酯、聚月桂酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯、丁基橡胶和丁苯橡胶。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的口香糖组合物，其中所述至少一种胶基是HEALTH IN GUM PWD 03和PG ALEX 13 T。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的口香糖组合物，还包含氟化物盐、至少一种甜味剂、至少一种调味剂、至少一种填料和至少一种胶基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中少于25％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
26.根据权利要求1-25种任一项所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内被释放。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的口香糖组合物，其中所述聚已缩胍的重均分子量为约1600g/mol至约3600g/mol。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物的总重为约1.4g至约2.5g，其中所述聚已缩胍的总重为约2mg至50mg，并且其中所述聚已缩胍在所述口香糖芯部中。
29.根据权利要求1-32中任一项所述的口香糖组合物，还包含至少一个包衣层。
30.一种治疗口腔传染病的方法，包括施用根据权利要求1-29中任一项所述的口香糖组合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述口腔传染病选自于由以下组成的组：齿龈炎、牙周炎、种植体周围炎、龋齿、霉菌病、喉炎、咽炎和口臭。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所述口香糖组合物每天施用约1次至约10次。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中所述口香糖组合物每天施用约1次至约4次。
34.一种治疗病毒感染的方法，包括施用根据权利要求1-29中任一项所述的口香糖组合物。
35.一种制备根据权利要求1-29中任一项所述的口香糖组合物的方法，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的15分钟内被释放。
36.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物包含口香糖芯部，其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中所述口香糖芯部使用约5kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
37.根据权利要求36所述的口香糖组合物，其中所述口香糖芯部使用约20kN/cm2至约50kN/cm2的压力形成。
38.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物包含口香糖芯部，其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中所述口香糖组合物的总重为约1.4g至约2.5g。
39.根据权利要求38所述的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物的总重为约1.6g至约2.1g。
40.一种包含聚己缩胍的口香糖组合物，其中所述口香糖组合物包含口香糖芯部，其中所述口香糖芯部包含约0.05wt％至约10wt％的聚已缩胍，并且其中口香糖组合物中少于30％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前2分钟内被释放。
41.根据权利要求40所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中少于50％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前4分钟内被释放。
42.根据权利要求40或41所述的口香糖组合物，其中口香糖组合物中多于75％的总聚已缩胍含量在咀嚼过程开始后的前15分钟内被释放。
43.根据权利要求1-29中任一项所述的口香糖组合物，其中水不溶性所述总口香糖芯部占约20％至约50％。
44.根据权利要求1-29中任一项所述的口香糖组合物，其中水不溶性所述总口香糖芯部占约27％至约40％。
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