KR101096325B1 - 양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물 - Google Patents

양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101096325B1
KR101096325B1 KR1020107017151A KR20107017151A KR101096325B1 KR 101096325 B1 KR101096325 B1 KR 101096325B1 KR 1020107017151 A KR1020107017151 A KR 1020107017151A KR 20107017151 A KR20107017151 A KR 20107017151A KR 101096325 B1 KR101096325 B1 KR 101096325B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
contact lens
solution
composition
ppm
lens
Prior art date
Application number
KR1020107017151A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100121474A (ko
Inventor
어닝 시아
수잔 이. 버크
스리니 벤카테쉬
비키 엘. 바니악
Original Assignee
보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US12/023,509 external-priority patent/US9096819B2/en
Application filed by 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드 filed Critical 보오슈 앤드 롬 인코포레이팃드
Publication of KR20100121474A publication Critical patent/KR20100121474A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101096325B1 publication Critical patent/KR101096325B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/48—Medical, disinfecting agents, disinfecting, antibacterial, germicidal or antimicrobial compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
    • A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
    • A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
    • A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
    • C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D1/00—Detergent compositions based essentially on surface-active compounds; Use of these compounds as a detergent
    • C11D1/88—Ampholytes; Electroneutral compounds
    • C11D1/92—Sulfobetaines ; Sulfitobetaines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/0005—Other compounding ingredients characterised by their effect
    • C11D3/0078—Compositions for cleaning contact lenses, spectacles or lenses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/16—Organic compounds
    • C11D3/20—Organic compounds containing oxygen
    • C11D3/22—Carbohydrates or derivatives thereof
    • C11D3/222—Natural or synthetic polysaccharides, e.g. cellulose, starch, gum, alginic acid or cyclodextrin
    • C11D3/227—Natural or synthetic polysaccharides, e.g. cellulose, starch, gum, alginic acid or cyclodextrin with nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
    • C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
    • C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
    • C11D3/16—Organic compounds
    • C11D3/26—Organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
    • A61L12/141—Biguanides, e.g. chlorhexidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
    • A61L12/141—Biguanides, e.g. chlorhexidine
    • A61L12/142—Polymeric biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L12/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor
    • A61L12/08—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L12/14—Organic compounds not covered by groups A61L12/10 or A61L12/12
    • A61L12/143—Quaternary ammonium compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은, 비구아니드, 중합체성 비구아니드, 4차 암모늄 화합물 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된, 0.1 내지 10 ppm의 양이온성 항균 성분; 0.005 내지 0.15 중량％의 히아루론산; 및 0.01 내지 1.0 중량％의 화학식 I의 양쪽성 계면활성제(여기서 R1은 R 또는 -(CH2)n-NHC(O)R이고, 여기서 R은 임의로 히드록실에 의해 치환된 C8-C16 알킬이고, n은 2, 3 또는 4이고; R2 및 R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필 중에서 각각 독립적으로 선택되고; R4는 임의로 히드록실에 의해 치환된 C2-C8 알킬렌임)를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 콘택트렌즈, 특히 연질 실리콘 히드로겔 콘택트렌즈의 세정 및 살균에 있어서의 상기 안과용 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물{OPHTHALMIC COMPOSITIONS WITH AN AMPHOTERIC SURFACTANT AND HYALURONIC ACID}
본 발명은 양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 콘택트렌즈의 세정 및 살균에 있어서의 상기 안과용 조성물의 용도에 관한 것이다.
콘택트렌즈는, 통상적인 사용 동안에는, 렌즈 성능을 열화시킬 수 있는 다양한 화합물에 의해 더럽혀지거나 오염된다. 예를 들면 콘택트렌즈는, 눈물 내에 존재하여 렌즈 표면에 부착되는 단백질 또는 지질과 같은 생물학적 물질에 의해 더럽혀질 것이다. 또한, 콘택트렌즈를 취급함으로 인해, 피지(피부 오일) 또는 화장품 또는 기타 물질이 콘택트렌즈를 더럽힐 것이다. 이러한 생물학적 및 외부 오염물은 시력 및 환자의 안락감에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 지속적인 안락한 사용을 위해, 하나 이상의 세정 성분을 함유하는 렌즈 관리 용액을 사용하여, 임의의 불순물을 렌즈 표면으로부터 제거하는 것이 중요하다.
렌즈 관리 용액으로서 배합되는 안과용 조성물은 또한 하나 이상의 살균 성분을 함유해야 한다. 현재, 두 가지의 가장 인기있는 살균 성분은, 때때로 PHMB 또는 PAPB로서 지칭되는 폴리(헥사메틸렌 비구아니드), 및 폴리쿼터늄-1이다.
언급된 바와 같이, PHMB는 현재 콘택트렌즈 관리 용액에서 사용된다. 이러한 PHMB-기재의 관리 용액은, 대부분의 기타 안과용 성분에 비해, 환자의 안락감 및 항균 효능에 있어서 상당한 개선점을 나타낸다. 그러나, 임의의 항균 성분들처럼, 용액 내 항균 성분의 농도와 환자가 경험하는 안락감 사이에는, 어느 하나를 얻으면 다른 하나를 잃는 상황(tradeoff)이 존재한다. 이것은 널리 상업적으로 허용되기 때문에, PHMB를 화학적으로 개질시킴으로써 항균 효능 또는 환자의 안락감 수준을 개선하는데에 광범위한 노력이 기울여졌다.
환자의 안락감을 개선하는 또다른 방법은, 안락감 부여제(comfort agent) 또는 보습제를 렌즈 관리 용액에 혼입시키는 것이었다. 예를 들면, 미국특허 제 7,135,442 호에는 덱스판테놀을 당 알콜인 소르비톨과의 조합으로 사용하는 것이 기술되어 있다. 덱스판테놀은 렌즈 관리 용액 내에 존재하는 계면활성제에 의한 수성 눈물층의 붕괴를 안정화하거나 최소화하는 것을 돕는다고 한다.
칸토로(Cantoro)에 의한 미국특허 제 5,770,628 호에는, 0.05 내지 2 중량％의 히아루론산(히아루론산나트륨)을 함유하는 안과용 인공 눈물 조성물이 기술되어 있다. 히아루론산은 점탄성이기 때문에, 즉 정적인 조건에서는 강탄성이지만 작은 전단력 하에서는 덜 점성이기 때문에, 히아루론산은 기본적으로는 안구 세포 및 조직을 위한 충격흡수제로서 작용할 수 있다. 그 이후에 얼마 안 있어, 칸토로는, 폴록사머 계면활성제를 인공 눈물 히아루론산 배합물에 첨가하면 이 용액을 재습윤 점적액으로서 사용할 수 있다는 것을 알게 되었다. 폴록사머 계면활성제는, 렌즈가 착용된 동안에, 변성된 눈물 단백질 및 기타 오염물을, 착용이 연장된 콘택트렌즈로부터 세정 또는 제거한다고 한다. 미국특허 제 6,528,465 호를 참고하도록 한다.
PCT 출원(공개번호 제 WO 01/057172 호)에는, 비-효소 단백질 제거제로서의 5000 달톤 이상의 분자량을 갖는 다당류(0.005 내지 10 중량％), 비이온성 계면활성제(0.01 내지 10 중량％) 및 중합체성 보존제(0.00001 내지 1 중량％)를 포함하는 콘택트렌즈 관리 용액이 기술되어 있다. 예시적인 용액이 실시예 5로서 제공되어 있다. 이러한 용액은, 인산염 완충액 중의 0.02 중량％의 히아루론산나트륨, 1.0 중량％의 폴록사민(테트로닉스(Tetronics, 등록상표) 1107), 0.125 중량％의 Na2EDTA 및 1 ppm의 PHMB를 포함한다.
각막에 플루오레세인을 도포하고 이어서 관찰된 반응을 주관적 및 정성적으로 해석하는 것은, 각막 표면의 생리학적 상태를 평가하는 허용되고 중요한 진단 방법이다. 그러나 임상의들이, 각막 병소 및 질환과 관련된 고강도의 진한 착색의 명백한 임상적 의의를 표층 점상 각막 착색의 의미로까지 외삽 추정하지 않도록 주의가 요망된다. 플루오레세인 염료 형광의 표층 점상 패턴은, 이것의 통상적인 특성(표층성, 일과성 및 무증상성)을 바탕으로, 비-표층의 유착된 손상과 관련된 착색과는 상이하게 해석되어야 한다. 이러한 주제에 대한 광범위한 배경 및 개요를 보기 위해서는, 문헌[Ward, K. W., "Superficial Punctate Fluorescein Staining of the Ocular Surface", Optometry and Vision Science 2008, 85(1) 1]을 참고하도록 한다.
1980 년대에 시작해서, 콘택트렌즈 시장이 성장함에 따라, 표층 점상 각막 착색의 수많은 기술적 사례에 관한 연구가 과학 문헌에 점점 더 많이 실렸다. 비록 표층 점상 각막 착색과 관련된 형광 신호의 깊이 및 정도를 제어하는 정확한 메카니즘은 명백하지 않은 채로 있지만, 이러한 연구들은 대체로 이러한 착색이 각막 손상 또는 독성을 반영하지는 않는다는 점을 과학적으로 지지한다. 실제로, 역학적인 증거와 실험적인 증거 둘 다는 표층 점상 각막 착색과 각막 감염의 개시 사이에는 상관관계가 존재하지 않음을 입증한다. 그럼에도 불구하고, 2시간 후의 표층 점상 각막 착색의 강도를 각막 독성으로서 특성화하려고 시도하거나, 이러한 착색과 각막 감염의 개시 사이에 상관관계가 존재함을 암시하는 몇몇 보고서가 있었다. 이러한 보고서들 역시 이러한 주장을 지지하는 과학적 또는 임상적 데이터를 제공하지는 않는다.
렌즈 관리 용액 시장에 존재할 수 있는 이러한 임의의 우려를 덜어주기 위해, 본 발명의 발명자들은, 조성물에 침지된 히드로겔 콘택트렌즈의 착용 후에 비교적 낮은 표층 점상 각막 착색을 나타내는 안과용 조성물을 추구하고 개발하였다. 실제로, 서로 경쟁하는, 본원에 기술된 안과용 조성물들은, 현재 시장에서 판매되는 주요 렌즈 관리 용액의 표층 점상 각막 착색 프로필을 충족시키거나 능가한다.
발명의 요약
본 발명은, 비구아니드, 중합체성 비구아니드, 4차 암모늄 화합물 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된, 0.1 내지 10 ppm의 양이온성 항균 성분; 0.005 내지 0.15 중량％의 히아루론산; 및 0.01 내지 1.0 중량％의 하기 화학식 I의 양쪽성 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112010049486118-pct00001
상기 식에서, R1은 R 또는 -(CH2)n-NHC(O)R이고, 여기서 R은 임의로 히드록실에 의해 치환된 C8-C16 알킬이고, n은 2, 3 또는 4이고; R2 및 R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필 중에서 각각 독립적으로 선택되고; R4는 임의로 히드록실에 의해 치환된 C2-C8 알킬렌이다. 본 발명은 또는 콘택트렌즈, 특히 연질 실리콘 히드로겔 콘택트렌즈의 세정 및 살균에 있어서의 상기 안과용 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 설명 및 첨부된 도면을 고려하여 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 각각의 도면은 본 발명을 추가로 설명하고 기술하기 위해 제공된 것이지, 청구된 본 발명을 추가로 제한하기 위한 것은 아니라는 것을 분명히 알아야 한다.
도 1은 안락한 착용 시간에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 종합적인 임상적 비교 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 삽입 시 렌즈의 청결성에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 종합적인 임상적 비교 결과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 삽입 시 안락감에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 종합적인 임상적 비교 결과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 하루가 끝나는 시점에서의 렌즈의 청결함에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 종합적인 임상적 비교 결과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 하루가 끝나는 시점에서의 안락감에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 종합적인 임상적 비교 결과를 보여주는 그래프이다.
본 발명의 발명자들 및 그 외 바슈 앤드 롬(Bausch & Lomb)의 일원들은 렌즈 관리 용액으로서 사용되기 위한 수많은 안과용 배합물을 개발하고 시험하였다. 상기에서 언급된 바와 같이, 이러한 렌즈 관리 용액은 수많은 기능적 특성들을 충족시켜야 한다. 첫째로, 이러한 용액은 변성된 눈물 단백질 및 눈물 지질 뿐만 아니라 기타 외부 오염원을 제거하는 세정 능력을 가져야 한다. 둘째로, 이러한 용액은 수많은 상이한 세균 및 진균 균주에 대한 상당한 살균 능력을 가져야 한다. 셋째로, 이러한 용액은 최소의 따끔거림을 갖고서 콘택트렌즈 착용자에게 안락감을 줄 뿐만 아니라, 안구 표면에 추가의 안락감 또는 보호성을 제공하는 플랫폼을 제공해야 한다. 네째로, 이러한 용액은 많은 상이한 콘택트렌즈 물질의 상당한 수축 또는 팽창을 초래함으로써 시력 손실 및 원치않는 또는 현저한 렌즈 움직임을 초래해서는 안 된다. 다섯째로, 시장의 인식에도 대처하기 위해, 이러한 용액은 기존의 상업적 렌즈 관리 용액의 착색 프로필과 동일하거나 그것을 능가하는 표층 점상 각막 착색 프로필을 가져야 한다.
상기 모든 특성 외에도, 이러한 용액은 해당 분야의 숙련자에게 "용법(regimen)" 시험으로서 지칭되는 엄격한 시험 프로토콜을 통과해야 한다. 연질 실리콘 히드로겔 콘택트렌즈를 세정 및 살균하도록 선택적으로 배합된 안과용 조성물은, 식품의약국(FDA)으로부터 노-럽(no-rub) 콘택트렌즈 세정 살균 용액으로서의 라벨 승인을 획득하기 위해 배합물에 대한 "용법" 시험을 충족시켜야 한다. 개발 과정에서 많은 안과용 조성물이, 미국 시장에서 판매되는 각각의 모든 실리콘 히드로겔 콘택트렌즈를 사용할 때, 용법 시험을 통과하지 못했다. 용법 시험에 대한 보다 상세한 내용은 부제가 달린 본 발명의 실시예에서 제공된다. 기술되고 청구된 안과용 조성물은 이러한 각각의 기능상의 요건에 대처한다.
본 발명의 발명자의 개발 프로그램 및 수많은 안과용 배합물에 대한 그들의 연구는 셋 이상의 중요한 식견을 내놓았다. 첫째는, 히아루론산을 함유하는 배합물은 음이온성 생체중합체를 함유하지 않는 배합물보다 표층 점상 착색을 덜 나타내는 경향이 있다는 것이다. 둘째는, 히아루론산의 음이온성 부위는 양이온성으로 하전된 항균 성분과 상호작용하는 것으로 보이며, 특히 히아루론산은 PHMB와 폴리쿼터늄-1 둘 다와 반응한다는 것이다. 셋째로, 화학식 I의 양쪽성 계면활성제의 존재는 히아루론산의 음이온성 부위와 양이온성 항균 성분 사이의 상호작용을 방해하는 것으로 보인다는 것이다. 그 결과 히아루론산에 의해 제공되는 관찰된 이점에 영향을 최소한으로 미치거나 거의 미치지 않고서, 탁월한 살균 활성 및 살균 안정성을 나타내는 렌즈 관리 용액이 수득된다.
화학식 I의 양쪽성 계면활성제는 산성과 알칼리성 둘 다를 갖는 표면-활성 화합물이다. 화학식 I의 양쪽성 계면활성제는 베타인으로서 공지된 화합물 부류를 포함한다. 베타인은 완전히 4차화된 질소 원자를 특징으로 하며 알칼리성 용액에서 음이온성을 나타내지 않는데, 이는 베타인이 거의 중성인 pH에서 쯔비터이온으로서만 존재한다는 것을 의미한다.
모든 베타인은 완전히 4차화된 질소를 특징으로 한다. 알킬 베타인에서, 4차화 질소의 알킬기들 중 하나는 8 내지 16 개의 탄소 원자를 갖는 알킬쇄이다. 베타인의 한 부류는 알킬 베타인의 카르복실기가 술포네이트에 의해 대체된 술포베타인 또는 히드록시술포베타인이다. 히드록시술포베타인에서, 히드록시기는 4차화 질소로부터 술포네이트로 연장되는 알킬렌 탄소들 중 하나 상에 위치한다. 알킬아미도 베타인에서, 아미드기는 소수성 C8-C16 알킬쇄와 4차화 질소 사이의 결합으로서 삽입된다.
따라서, 본 발명은 비구아니드, 중합체성 비구아니드, 4차 암모늄 화합물 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된, 0.1 내지 10 ppm의 양이온성 항균 성분; 0.005 내지 0.15 중량％의 히아루론산; 및 0.01 내지 1.0 중량％의 하기 화학식 I의 양쪽성 계면활성제를 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112010049486118-pct00002
상기 식에서, R1은 R 또는 -(CH2)n-NHC(O)R이고, 여기서 R은 임의로 히드록실에 의해 치환된 C8-C16 알킬이고, n은 2, 3 또는 4이고; R2 및 R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필 중에서 각각 독립적으로 선택되고; R4는 임의로 히드록실에 의해 치환된 C2-C8 알킬렌이다.
한 실시양태에서, 히아루론산은 0.002 내지 0.04 중량％로 존재하고, 양이온성 항균 성분은 폴리(헥사메틸렌 비구아니드)이다. 따라서, 더욱 바람직한 조성물들 중 하나는 0.5 내지 3.0 ppm의 폴리(헥사메틸렌 비구아니드); 0.002 내지 0.04 중량％의 히아루론산; 및 0.01 내지 1 중량％의 화학식 I의 양쪽성 계면활성제를 포함한다.
화학식 I의 특정 술포베타인은 다른 것들보다 더욱 바람직하다. 예를 들면, 칼바이오켐 캄파니(Calbiochem Company)에서 입수가능한 쯔비터젠트(Zwitergent, 등록상표) 3-10은, R1이 10개의 탄소 원자를 갖는(10) 직쇄형 포화 알킬이고, R2 및 R3가 각각 메틸이고 R4가 -CH2CH2CH2-(3개의 탄소,(3))인 화학식 I의 술포베타인이다. 안과용 조성물에서 사용될 수 있는 기타 술포베타인은 상응하는 쯔비터젠트(등록상표) 3-08(R1이 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 포화 알킬임), 쯔비터젠트(등록상표) 3-12(R1이 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 포화 알킬임), 쯔비터젠트(등록상표) 3-14(R1이 14개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 포화 알킬임), 및 쯔비터젠트(등록상표) 3-16(R1이 16개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 포화 알킬임)을 포함한다. 따라서, 더욱 바람직한 몇몇 안과용 조성물들은 R1이 C8-C16 알킬이고 R2 및 R3가 메틸인 화학식 II의 술포베타인을 포함할 것이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 양쪽성 계면활성제는 하기 화학식 II의 히드록시술포베타인이다:
<화학식 II>
Figure 112010049486118-pct00003
상기 식에서, R1은 하나 이상의 히드록실에 의해 치환된 C8-C16 알킬이고; R2 및 R3는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소-프로필 중에서 각각 독립적으로 선택되고; R4는 하나 이상의 히드록실에 의해 치환된 C2-C8 알킬렌이다.
또다른 실시양태에서, 양쪽성 계면활성제는 하기 화학식 III의 알킬아미도 베타인이다:
<화학식 III>
Figure 112010049486118-pct00004
상기 식에서, R1은 C8-C16 알킬이고, m 및 n은 2, 3, 4 또는 5 중에서 독립적으로 선택되고; R2 및 R3는 임의로 히드록실에 의해 치환된 C1-C4 알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고; R4는 임의로 히드록실에 의해 치환된 C2-C8 알킬렌이다. 가장 통상적인 알킬아미도 베타인은 알킬아미도프로필 베타인, 예를 들면 코코아미도프로필 디메틸 베타인 및 라우로일 아미도프로필 디메틸 베타인이다.
히아루론산은, β(1-3) 및 β(1-4) 글리코시딕 결합에 의해 결합된 D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민으로 이루어진 이당류 단위가 반복됨으로써 형성된 선형 다당류(장쇄 생물학적 중합체)이다. 히아루론산은 단백질 및 술포닉 기에 대한 공유결합을 갖지 않기 때문에 기타 글리코사미노글리칸과는 구별된다. 히아루론산은 동물 내에 어디서나 존재하며, 연질 결합 조직에서 가장 높은 농도로 발견된다. 이것은 신체에서 기계적 목적과 수송 목적 둘 다에 있어서 중요한 역할을 하는데, 예를 들면 이것은 관절에 탄성을 부여하고 척추 디스크에 강성을 부여하며, 눈의 유리체의 중요 성분이기도 하다.
히아루론산은, 안과 단체에 의해, 생물학적 조직 또는 세포를 압축력으로부터 보호할 수 있는 화합물로서 허용되어 있다. 따라서, 히아루론산은 백내장 수술을 위한 점탄성 안과용 조성물의 한 성분으로서 제안되어 왔다. 히아루론산은 점탄성이기 때문에, 즉 정적인 조건에서는 강탄성이지만 작은 전단력 하에서는 덜 점성이기 때문에, 히아루론산은 기본적으로는 세포 및 조직을 위한 충격흡수제로서 작용할 수 있다. 히아루론산은 또한 비교적 큰 물의 흡수 및 저장 용량을 갖는다. 히아루론산의 언급된 성질은 분자량, 용액 농도 및 생리학적 pH에 따라 달라진다. 낮은 농도에서, 개별 쇄들은 엉켜서 용액 내에서 연속적 망상조직을 형성하고, 이는 흥미로운 성질들, 즉 낮은 농도에서 수용성 중합체의 독특한 성질인 뚜렷한 점탄성 및 유사가소성을 시스템에 부여한다.
언급된 바와 같이, 조성물은 4차 암모늄 화합물(작은 분자를 포함) 및 중합체 및 저분자량 및 고분자량 비구아니드 중에서 선택된 항균 성분도 포함할 것이다. 예를 들면, 비구아니드는 알렉시딘, 클로르헥시딘, 헥사메틸렌 비구아니드 및 이들의 중합체의 자유 염기 또는 염, 및 이들의 조합을 포함한다. 알렉시딘 및 클로르헥시딘의 염은 유기성 또는 무기성일 수 있고, 글루콘산염, 질산염, 아세트산염, 인산염, 황산염, 할로겐화물 등을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 조성물은 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재의 제네카(Zeneca)에서 코스모실(Cosmocil, 상표) CQ 라는 상표명으로서 상업적으로 입수가능한 폴리(헥사메틸렌 비구아니드)(PHMB 또는 PAPB)로서 알려진 중합체성 비구아니드를 포함할 것이다. PHMB는 조성물 내에 0.2 내지 5 ppm 또는 0.5 내지 2 ppm으로 존재한다.
중요한 또다른 비구아니드는, 해당 분야에서 "알렉시딘"으로서 지칭되는 1,1'-헥사메틸렌-비스[5-(2-에틸헥실)비구아니드]이다. 알렉시딘은 조성물 내에 0.5 내지 5 ppm 또는 0.5 내지 2 ppm으로 존재한다.
보다 통상적인 4차 암모늄 화합물들 중 하나는, 해당 분야에서 "폴리쿼터늄-1"로서 지칭되기도 하는 α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸 암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸) 암모늄 클로라이드이다. 4차 암모늄 화합물은 일반적으로 해당 분야에서 "폴리쿼터늄" 살균제로서 지칭되고, 폴리쿼터늄-1, 폴리쿼터늄-10 또는 폴리쿼터늄-42와 같이 상표명 뒤에 있는 특정 숫자에 의해 식별된다. 폴리쿼터늄-1은 안과용 조성물 내에 0.5 내지 3 ppm으로 존재한다. 폴리쿼터늄-1의 농도를 조성물 중 3 ppm을 넘도록 증가시켜 보면 침전물이 형성된다. 이러한 침전물은 히아루론산과 폴리쿼터늄-1의 착화 생성물인 것으로 생각된다.
폴리쿼터늄-42도 더욱 바람직한 폴리쿼터늄 살균제들 중 하나인데, 미국특허 제 5,300,296 호를 참고하도록 한다. 폴리쿼터늄-42는 안과용 조성물 내에 5 내지 50 ppm으로 존재한다.
해당 분야의 숙련자들이라면 조성물이 상기에 기술된 하나 이상의 항균 성분들을 포함할 수 있다는 것을 알 것이다. 예를 들면, 한 실시양태에서, 안과용 조성물은 폴리쿼터늄-1을 폴리(헥사메틸렌 비구아니드)와 같은 비구아니드 항균 성분과의 조합으로서 포함한다. 폴리쿼터늄-1은, 옵티-프리(Opti-Free, 등록상표) 익스프레스(Express)와 옵티-프리(등록상표) 레플레니시(Replenish) 둘 다에서, 폴리쿼터늄-1의 보고된 농도에 대해 비교적 낮은 농도로, 즉 0.5 내지 3 ppm으로 존재한다. 본 발명의 발명자들은, 폴리쿼터늄-1과 PHMB는, 조합을 이루어서, 안과용 조성물의 살균 효능을 향상시킬 수 있다고 생각한다.
콘택트렌즈 관리 조성물
콘택트렌즈 관리 용액은 매우 유사하게 완충제 시스템을 포함할 것이다. "완충제" 또는 "완충제 시스템"이라는 용어는, 통상적으로는 하나 이상의 기타 화합물과 조합을 이루어, 완충 능력, 즉 한계 내에서 원래 pH를 비교적 적게 변화시키거나 전혀 변화시키지 않으면서 산 또는 염기(알칼리)를 중화시키는 능력을 나타내는 용액 중 완충제 시스템을 제공하는 화합물을 의미한다. 일반적으로, 완충 성분은 0.05 내지 2.5 ％(w/v) 또는 0.1 내지 1.5 ％(w/v)로 존재한다.
"완충 능력"이라는 용어는, 1 ℓ(표준 단위)의 완충제 용액에 첨가될 때, 1 단위 당 pH를 변화시키는데 요구되는 강산 또는 강염기(또는 각각 수소 또는 수산화물 이온)의 밀리몰(mM)을 의미한다고 정의된다. 완충 능력은 완충제 성분의 유형 및 농도에 따라 달라질 것이다. 완충 능력은 6 내지 8, 바람직하게는 7.4 내지 8.4의 출발 pH로부터 측정된다.
붕산염 완충제는, 예를 들면 붕산 및 이것의 염, 예를 들면 붕산나트륨 또는 붕산칼륨을 포함한다. 붕산염 완충제는 또한, 용액 중 붕산 또는 이것의 염을 제공하는 사붕산칼륨 또는 메타붕산칼륨과 같은 화합물을 포함한다. 붕산염 완충제는 특정 중합체성 비구아니드의 효능을 향상시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 오군비일(Ogunbiyl) 등에 허여된 미국특허 제 4,758,595 호에는, PHMB를 함유하는 콘택트렌즈 용액은 붕산염 완충액과 조합되면 향상된 효능을 나타낼 수 있다고 기술되어 있다.
인산염 완충제 시스템은 바람직하게는 하나 이상의 일가 인산염, 이가 인산염 등을 포함한다. 특히 유용한 인산염 완충제는 알칼리금속 및/또는 알칼리토금속의 인산염 중에서 선택된 것이다. 적합한 인산염 완충제의 예는 하나 이상의 제 2 인산나트륨(Na2HPO4), 제 1 인산나트륨(NaH2PO4) 및 제 1 인산칼륨(KH2PO4)을 포함한다. 인산염 완충제 성분은 종종, 인산염 이온으로서 계산 시, 0.01 내지 0.5 ％(w/v)의 양으로 사용된다.
기타 공지된 완충제 화합물, 예를 들면 시트르산염, 시트르산, 중탄산나트륨, 트리스(TRIS) 등을 임의로 렌즈 관리 조성물에 첨가할 수 있다. 용액 내 기타 성분, 예를 들면 프로필렌 글리콜 또는 글리세린도, 기타 기능을 갖고 있으면서도, 완충 능력에 영향을 미칠 수 있다.
바람직한 완충제 시스템은 붕산/붕산염, 일가 및/또는 이가 인산염/인산 또는 조합된 붕산/인산염 완충제 시스템을 기재로 한다. 예를 들면 조합된 붕산/인산염 완충제 시스템을 붕산/붕산나트륨과 일가/이가 인산염의 혼합물로부터 배합할 수 있다. 조합된 붕산/인산염 완충제 시스템에서, 인산염 완충제는 (총) 0.004 내지 0.2 M(몰), 바람직하게는 0.04 내지 0.1 M의 농도로 사용된다. 붕산염 완충제는 (총) 0.02 내지 0.8 M, 바람직하게는 0.07 내지 0.2 M의 농도로 사용된다.
렌즈 관리 용액은, 화학식 I의 양쪽성 계면활성제 외에도, 효과량의 계면활성제 성분, 점성 유도 또는 증점 성분, 킬레이트화 또는 봉쇄 성분, 또는 긴장성 조절 성분을 포함할 수도 있다. 추가의 성분 또는 성분들은, 콘택트렌즈 관리 용액에서 유용한 것으로 알려진 물질 중에서 선택될 수 있고, 원하는 기능적 특성을 제공하기에 효과적인 양으로 포함된다.
적합한 계면활성제는 양이온성 또는 비이온성일 수 있고, 전형적으로는 (개별적으로 또는 조합으로) 2 ％w/v 이하의 양으로 존재한다. 한 바람직한 계면활성제 부류는 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제는 렌즈 관리 용액에 가용성이어야 하고 눈 조직에 무자극성이어야 한다. 많은 비이온성 계면활성제는 옥시알킬렌(--O--R--) 반복 단위(여기서 R은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는 하나 이상의 쇄 또는 중합체성 성분을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 둘 이상의 상이한 종류의 옥시알킬렌 반복 단위로 이루어진 블록 중합체를 포함하는데, 이러한 상이한 반복 단위들의 비가 계면활성제의 HLB를 결정한다. 만족스러운 비이온성 계면활성제는 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들면 코코넛, 폴리소르베이트, 보다 고분자량의 알칸(C12-C18)의 폴리옥시에틸렌 또는 폴리옥시프로필렌 에테르를 포함한다. 이러한 부류의 예는 폴리소르베이트 20(트윈(Tween, 등록상표) 20이라는 상표명으로서 입수가능함), 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르(브리즈(Brij, 등록상표) 35), 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트(미르즈(Myrj, 등록상표) 52), 폴리옥시에틸렌(25) 프로필렌 글리콜 스테아레이트(아틀라스(Atlas, 등록상표) G 2612)를 포함한다. 또다른 바람직한 계면활성제는 틸록사폴이다.
약 6,000 내지 약 24,000 달톤의 분자량을 갖는 에틸렌 디아민의 폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 부가물(여기서 상기 부가물의 40 중량％ 이상은 폴리(옥시에틸렌)임)로 이루어진 특정 비이온성 계면활성제가 연질 콘택트렌즈와 경질 콘택트렌즈 둘 다를 세정하고 컨디셔닝하는데 사용되기에 특히 유리하다는 것이 밝혀졌다. CTFA 화장품 성분 사전에서 채택된, 이러한 군의 계면활성제의 명칭은 폴록사민이다. 이러한 계면활성제는 미국 미시간주 웨인도티 소재의 바스프 웨인도티 코포레이션(BASF Wyandotte Corp.)에서 테트로닉(Tetronic, 등록상표)이라는 상표명으로서 입수가능하다. 특히 우수한 결과는 폴록사민 1107 또는 폴록사민 1304에 의해 수득된다. 상기 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 블록 중합체 계면활성제는 일반적으로 0.0 내지 2 ％w/v, 0. 내지 1 ％w/v, 또는 0.2 내지 0.8 ％w/v의 총량으로 존재할 것이다.
렌즈 관리 조성물에서 사용되기 위한 유사한 계열의 계면활성제는, (바스프(BASF)에서) 플루로닉(Pluronic, 등록상표)라는 상표명으로서 입수가능한 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 블록 중합체인 폴록사머 계열이다. 렌즈 관리 조성물의 한 실시양태에 따르면, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체는 2500 내지 13,000 달톤 또는 6000 내지 약 12,000 달톤의 분자량을 가질 것이다. 만족스러운 계면활성제의 구체적인 예는 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 288 및 폴록사머 407을 포함한다. 특히 우수한 결과는 폴록사머 237 또는 폴록사머 407에 의해 수득된다. 상기 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 블록 중합체 계면활성제는 일반적으로 0.0 내지 2 ％w/v, 0. 내지 1 ％w/v, 또는 0.2 내지 0.8 ％w/v의 총량으로 존재할 것이다.
렌즈 관리 용액은, 하기 화학식에 의해 나타내어지는, 포스폰산 또는 이것의 생리학적으로 적합한 염을 포함할 수도 있다:
Figure 112010049486118-pct00005
상기 식에서, 각각의 a, b, c 및 d는 0 내지 4, 바람직하게는 0 또는 1의 정수 중에서 독립적으로 선택되고; X1은 포스폰산 기(즉 P(OH)2O), 히드록시, 아민 또는 수소이고; X2 및 X3는 할로겐, 히드록시, 아민, 카르복시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 페닐 상의 예시적인 치환체는 할로겐, 히드록시, 아민, 카르복시 및/또는 알킬 기이다. 특히 바람직한 화학종은, a, b, c 및 d가 0 인 화합물, 구체적으로는 몬산토 캄파니(Monsanto Company)에서 데퀘스트(DeQuest, 등록상표) 2016 이포스폰산 나트륨염 또는 포스폰산염으로서 상업적으로 입수가능한, 테트라소디움 에티드로네이트로서도 지칭되는, 1-히드록시에틸리덴-1,1-이포스폰산의 사나트륨염이다.
렌즈 관리 용액은, 프로비타민 B5, D-판토테닐 알콜 또는 D-판테놀로서도 불리는, 판토텐산의 알콜인 덱스판테놀을 포함할 수 있다. 덱스판테놀은, 콘택트렌즈가 눈에 착용된 후에 눈 표면에서 눈물막을 안정화시키는 역할을 할 수도 있다고 한다. 덱스판테놀은 용액 내에 바람직하게는 0.2 내지 5 ％w/v, 0.5 내지 3 ％w/v, 또는 1 내지 2 ％w/v의 양으로 존재한다.
콘택트렌즈 관리 용액은 소르비톨 또는 자일리톨과 같은 당 알콜을 포함할 수도 있다. 전형적으로, 덱스판테놀은 당 알콜과의 조합으로 사용된다. 당 알콜은 렌즈 관리 조성물 내에 0.4 내지 5 ％w/v, 또는 0.8 내지 3 ％w/v의 양으로 존재한다.
렌즈 관리 용액은 하나 이상의 중성 또는 염기성 아미노산을 포함할 수도 있다. 중성 아미노산은 알킬기-함유 아미노산, 예를 들면 알라닌, 이소루신, 발린, 루신 및 프롤린; 히드록실기-함유 아미노산, 예를 들면 세린, 트레오닌 및 4-히드록시프롤린; 티오기-함유 아미노산, 예를 들면 시스테인, 메티오닌 및 아스파라긴을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 리신, 히스티딘 및 아르기닌을 포함한다. 하나 이상의 중성 또는 염기성 아미노산은 조성물 내에 0.1 내지 3 ％w/v의 총 농도로 존재한다.
렌즈 관리 용액은 글리콜산, 아스파라트산 또는 이 둘의 임의의 혼합물을 0.001 내지 4 ％(w/v) 또는 0.01 내지 2.0 ％(w/v)의 총 농도로 포함할 수도 있다. 또한, 하나 이상의 아미노산 및 글리콜산 및/또는 아스파라트산을 조합하여 사용하면, 렌즈 용액에 잠긴 후 팽창 및 수축으로 인한 콘택트렌즈의 크기 변화를 감소시킬 수 있다.
렌즈 관리 용액은 히아루론산 외에도 하나 이상의 안락감 부여 또는 완충 성분을 포함할 수도 있다. 안락감 부여 성분은 계면활성제 성분의 세정 및 습윤 활성을 향상 및/또는 연장시키고/시키거나 렌즈 표면을 컨디셔닝시킴으로써 그것을 보다 친수성이도록(덜 친유성이도록) 만들고/만들거나 눈에서 완화제로서 작용할 수 있다. 안락감 부여 성분은 렌즈의 착용 동안에 눈 표면 상에의 충격을 완화시키고 눈의 자극감을 경감시킨다고 생각된다.
적합한 안락감 부여 성분은 수용성 천연 고무, 셀룰로스-유도된 중합체 등을 포함하지만 이것으로만 제한되는 것은 아니다. 유용한 천연 고무는 구아 고무, 고무 트라가칸쓰 등을 포함한다. 유용한 셀룰로스-유도된 안락감 부여 성분은 셀룰로스-유도된 중합체, 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 등을 포함한다. 매우 유용한 안락감 부여 성분은 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)이다. 몇몇 비-셀룰로스 안락감 부여 성분은 프로필렌 글리콜 또는 글리세린을 포함한다. 안락감 부여 성분은 용액 내에 전형적으로 0.01 내지 1 ％(w/v)로 존재한다.
수화된 각막 표면을 유지하는 것으로 생각되는 한 바람직한 안락감 부여제는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. PVP는 90 ％ 이상의, 1-비닐-2-피롤리돈 단량체로부터 유도된 반복 단위를 포함하는 선형 단독중합체 또는 실질적 선형 단독중합체이고, 단량체 조성의 나머지는 중성 단량체, 예를 들면 비닐 또는 아크릴레이트를 포함할 수 있다. PVP의 기타 동의어는 포비돈, 폴리비돈, 1-비닐-2-피롤리디논, 및 1-에테닐-2-피롤리오논(CAS 등록번호 9003-39-8)을 포함한다. PVP는 바람직하게는 10,000 내지 250,000 또는 30,000 내지 100,000의 중량평균분자량을 가질 것이다. 이러한 물질은 다양한 회사에서 판매되고 있는데, 예를 들면 아이에스피 테크놀로지스 인코포레이티드(ISP Technologies, Inc.)에서 플라스돈(PLASDONE, 등록상표) K-29/32이라는 상표명, 바스프에서 콜리돈(KOLLIDON, 등록상표), 예를 들면 콜리돈(등록상표) K-30 또는 K-90이라는 상표명으로서 판매된다. 약품급의 PVP를 사용하는 것도 바람직하다.
렌즈 관리 용액은, 렌즈를 매일 사용한 후에 렌즈 표면으로부터 지질 및 단백질 침착물을 제거하는 것을 돕는 하나 이상의 킬레이트화 성분을 포함할 수도 있다. 전형적으로, 안과용 조성물은 비교적 적은 양, 예를 들면 0.005 내지 0.05 ％(w/v)의 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 이것의 상응하는 금속염, 예를 들면 이나트륨염인 Na2EDTA를 포함할 것이다.
킬레이터 Na2EDTA 대신에 또는 Na2EDTA와의 조합으로 사용될 수 있는 것은 하기 화학식 IV의 이숙신산염 또는 이것의 상응하는 염이다:
<화학식 IV>
Figure 112010049486118-pct00006
상기 식에서, R1은 수소, 알킬 또는 -C(O)알킬(여기서 알킬은 1 내지 12 개의 탄소 및 임의로 하나 이상의 산소 원자를 가짐) 중에서 선택되고, A는 메틸렌기 또는 옥시알킬렌기이고, n은 2 내지 8이다. 한 실시양태에서, 이숙신산염은 S,S-에틸렌디아민 이숙신산염(S,S-EDDS) 또는 이것의 상응하는 염이다. S,S-EDDS의 한 상업적인 공급원은 옥텔(Octel)에서 상업적으로 입수가능한 옥타퀘스트(Octaquest, 등록상표) E30이다. S,S-EDDS의 삼나트륨염의 화학 구조는 하기에 나타나 있다. 염은 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토금속도 포함할 수 있다. 이숙신산염의 아연 또는 은 염도 안과용 조성물에서 사용될 수 있다.
킬레이터의 또다른 군은 알킬 에틸렌디아민트리아세테이트, 예를 들면 노나일 에틸렌디아민트리아세테이트를 포함한다. 이러한 성분의 보다 완전한 설명을 보려면 미국특허 제 6,995,123 호를 참고하도록 한다.
렌즈 관리 용액은 전형적으로 효과량의 긴장성 조절 성분을 포함할 것이다. 사용될 수 있는 적합한 긴장성 조절 성분은, 다양한 무기 염과 같은, 콘택트렌즈 관리용품에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 염화나트륨 및/또는 염화칼륨 등이 매우 유용한 긴장성 조절 성분이다. 긴장성 조절 성분의 양은 용액에 원하는 정도의 긴장성을 제공하기에 충분한 양이다.
렌즈 관리 용액은 전형적으로 약 200 mOsmol/㎏ 이상, 예를 들면 약 300 또는 약 350 내지 약 400 mOsmol/㎏의 범위의 삼투몰농도를 가질 것이다. 렌즈 관리 용액은 실질적으로 등장성이거나 고장성(예를 들면 약간 고장성)이고 안과적으로 허용가능하다.
한 예시적인 안과용 조성물은, 각각 표 1에 열거된 성분 및 양을 사용하여 제조된 콘택트렌즈 살균 용액으로서 배합된다.
Figure 112010049486118-pct00007
또다른 콘택트렌즈 용액은 표 2에 열거된 하기 성분을 포함한다.
Figure 112010049486118-pct00008
기타 콘택트렌즈 용액은 표 3 내지 표 5에 열거된 하기 성분을 포함한다.
Figure 112010049486118-pct00009
Figure 112010049486118-pct00010
Figure 112010049486118-pct00011
기술된 바와 같이, 안과용 조성물은 콘택트렌즈를 세정 및 살균하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 콘택트렌즈 용액은, "노-럽" 용법으로서 해당 분야에 공지된 매일 또는 격일 관리 용법으로서 사용될 수 있다. 이러한 절차는 콘택트렌즈를 눈으로부터 빼내고, 렌즈의 양면을 수 밀리리터의 용액으로써 헹구고, 렌즈를 렌즈 보관 케이스에 넣음을 포함한다. 이어서 렌즈를 신선한 용액에 2시간 이상 동안 담가 놓는다. 렌즈를 케이스로부터 꺼내고, 임의로 추가량의 용액으로써 헹구고, 눈에 다시 착용한다.
또다르게는, 럽 프로토콜은, 상기 단계마다, 용액 수 방울을 렌즈의 각각의 면에 첨가한 후에 렌즈 표면을 약 3 내지 10 초 동안 손가락 사이에서 조심스럽게 문지르는 단계를 추가함을 포함한다. 이어서 렌즈를 임의로 헹군 후 2시간 이상 동안 용액에 담가 놓을 수 있다. 렌즈를 렌즈 보관 케이스에서 꺼내서 눈에 다시 착용한다.
안과용 조성물을, (1) 아크릴산 에스테르, 예를 들면 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)의 중합에 의해 제조된 물질로부터 형성된 경질 렌즈, (2) 실리콘 아크릴레이트 및 플루오로실리콘 메타크릴레이트로부터 형성된 경질 기체 투과성(RGP) 렌즈, (3) 연질 히드로겔 렌즈, 및 (4) 비-히드로겔 탄성중합체 렌즈를 포함하는 많은 상이한 유형의 콘택트렌즈에 사용할 수 있다.
예를 들면, 연질 히드로겔 콘택트렌즈는 히드로겔 중합체성 물질로 만들어지는데, 이 때 히드로겔이란 평형 상태에서 물을 함유하는 가교된 중합체성 시스템으로서 정의된다. 일반적으로, 히드로겔은 탁월한 생체적합성, 즉 생체 조직에서 독성의, 유해한 또는 면역학적인 응답을 하지 않음으로써 생물학적으로 또는 생화학적으로 적합한 성질을 나타낸다. 하나 이상의 친수성 단량체, 예를 들면 (메트)아크릴산, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세릴 메타크릴레이트, N,N-디메타크릴아미드, 및 N-비닐피롤리돈(NVP)을 포함하는 단량체 혼합물을 중합시킴으로써, 대표적인 통상적인 히드로겔 콘택트렌즈 물질을 제조한다. 실리콘 히드로겔의 경우, 공중합체를 제조하는데 사용된 단량체 혼합물은 친수성 단량체 외에 실리콘-함유 단량체를 더 포함한다. 일반적으로, 단량체 혼합물은 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 및 메타크릴옥시에틸 비닐카르보네이트와 같은 가교 단량체도 포함할 것이다. 또다르게는, 실리콘-함유 단량체 또는 친수성 단량체는 가교제로서 작용할 수 있다.
안과용 조성물은 콘택트렌즈 재습윤 점안액으로서 배합될 수도 있다. 예를 들면, 재습윤 점안액은 상기 표 1 내지 5의 상기 배합물들 중 임의의 하나에 따라 배합될 수 있다. 또다르게는, 계면활성제의 양을 증가시키고/시키거나, 항균제의 양을 보존제의 양으로 감소시키고/감소시키거나 습윤제 및/또는 완화제를 첨가함으로써, 배합물을 개질시킬 수 있다.
안과용 조성물은 건조한 눈을 갖는 환자를 치료하기 위한 배합물에서 보존제로서 사용될 수 있다. 이러한 방법에서는, 안과용 조성물을 환자의 눈, 눈꺼풀 또는 환자의 눈 주위의 피부에 투여한다. 조성물을, 환자의 눈에 콘택트렌즈가 착용됐는지의 여부에 상관없이, 눈에 투여할 수 있다. 예를 들면, 많은 사람들은, 눈물 시스템이, 먼지, 꽃가루 등과 같은 자극적인 환경적 오염물을 제거하는데 필요한 적당한 눈물 부피 또는 눈물막 안정성을 제공하지 못하는 일과성 또는 만성 눈 병태로 인해 고생한다.
안과용 조성물은, 비강 스프레이, 점이액 및 점안액, 좌제와 같은 약학 조성물, 및 크림, 연고, 겔 또는 용액과 같은 시간 경과에 따라 사용 또는 투여되는 약학 활성 성분을 함유하는 처방 및 비-처방 배합물에서 보존제로서 사용될 수도 있다.
많은 예에서, 안과용 조성물은 하나 이상의 활성 약학 성분을 포함할 것이다. 일반적으로, 활성 약학 성분은 소염제, 항생제, 면역억제제, 항바이러스제, 항진균제, 마취제 및 진통제, 항암제, 녹내장 치료제, 펩티드 및 단백질, 항알러지제를 포함하지만 이것으로만 제한되지는 않는 안과용 약제들의 하나 이상의 군에 속한다.
실시예
실시예 1 내지 5 및 비교실시예 1 및 2
하기 공정을 사용하여, 표 6에 열거된 실시예 1 내지 5 및 비교실시예 1 및 2의 콘택트렌즈 조성물을 제조한다(성분들은 ppm으로 표기되지 않는 한 중량％로 열거되어 있음). 총 배치 중량의 85 내지 90 ％와 동등한 부피의 정제수를 스테인레스강 혼합 용기에 첨가한다. 하기 배치 양의 성분을, 열거된 순서대로, 교반하면서 물에 첨가한다: 염화나트륨, 에데테이트 디소디움, 붕산, 붕산나트륨 및 폴록사민 1107. 용액을 10분 이상 동안 혼합(교반)하여 각각의 성분들의 완전한 용해를 보장한다. 용액을 70 ℃ 이상의 온도로 가온하고, 히아루론산나트륨을 첨가한다. 가온된 용액을, 히아루론산나트륨이 완전히 용해된 것처럼 보일 때까지, 20분 이상 동안 교반한다. 그 결과의 용액의 pH를 실온에서 측정하고, 필요하다면, 1N NaOH 또는 1N HCl을 사용하여 pH를 조절한다(목표 pH = 7.5). 이어서 용액을 121 ℃에서 30분 이상 동안 가열 멸균한다.
제 2 스테인레스강 용기에서, 배치에 요구되는, 측정된 양의 쯔비터젠트 3-10을 일정량의 정제수에 첨가하고, 용액을 30분 이상 동안 교반한다. 쯔비터젠트 용액을 멸균 필터를 통해 벌크 용액에 무균적으로 옮기고 이 용액을 다시 10분 이상 동안 교반한다.
제 3 스테인레스강 용기에서는, 배치에 요구되는, 측정된 양의 PAPB를 일정량의 정제수에 첨가하고, 용액을 10분 이상 동안 교반한다. PAPB 용액을 멸균 필터를 통해 벌크 용액에 무균적으로 옮기고, 이 용액을 다시 10분 이상 동안 교반한다.
제 4 스테인레스강 용기에서는, 배치에 요구되는, 측정된 양의 폴리쿼터늄-1을 일정량의 정제수에 첨가하고, 용액을 10분 이상 동안 교반한다. 폴리쿼터늄-1 용액을 멸균 필터를 통해 벌크 용액에 무균적으로 옮기고, 이 용액을 다시 10분 이상 동안 교반한다. 이어서 정제수를 벌크 용액에 첨가하여 배치 중량을 증가시킨다. 최종 용액을 15분 이상 동안 교반한다.
Figure 112010049486118-pct00012
살균 자립 안정성(Biocidal Stand-Alone Stability)
배합물의 활성을 평가하기 위해서, 샘플을 4 oz PET 용기에 넣고 상온에서 뿐만 아니라 승온에서 일정 기간 동안 보관한다. 샘플의 자립 살균 효능을, 지정된 시간 간격으로 시험하여, 시간 경과에 따른, 살균 활성에 대한 배합물의 안정성을 결정한다. "살균 제품을 위한 자립 절차(Stand-Alone Procedure for Disinfecting Products)"는, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration) 안과장치부(Division of Ophthalmic Devices)에 의해 마련된, 1997년 5월 1일자의 제품의 살균 효능 시험(Disinfection Efficacy Testing for Products)을 바탕으로 한다. 이러한 성능 요건은 럽 절차를 함유하지 않는다.
자립 시험은, 대표적인 범위의 미생물의 표준 접종물을 사용하여 살균 제품을 시험하며, 제품이 사용되는 동안의 시간 간격과 유사한, 예정된 시간 간격에서의 생존능력의 상실 정도를 확립한다. (잠재적 최소 권장 살균 기간에 상응하는) 일정 살균 기간 동안의 주요한 판단 기준은, ㎖ 당 회수되는 세균의 수가 일정 살균 기간 내에 3.0 log 이상의 평균값 만큼 감소되어야 한다는 것이다. ㎖ 당 회수되는 사상균 및 효모의 수는, 최소 권장 살균 시간 내에 1.0 log 이상의 평균값 만큼 감소하면서 최소 권장 살균 시간의 4 배의 시간 후에 증가하지 않아야 한다.
콘택트렌즈의 화학적 살균 및 세정을 위한 각각의 다양한 조성물의 항균 효능을 자립 절차를 사용하여 10 ％ 유기 토양의 존재 하에서 평가한다. 미생물 시험 접종물을, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens)(ATCC 13880), 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(ATCC 10231) 및 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)(ATCC 36031)을 사용하여 제조한다. 시험 생물을 적당한 한천에서 배양하고, 멸균 둘베코(Dulbecco)의 인산염 완충된 식염수와 0.05 ％ 중량/부피의 폴리소르베이트 80(DPBST) 또는 적합한 희석제를 사용하여 배양물을 수확하고, 적합한 용기에 옮긴다. 포자 현탁액을 멸균 유리솜을 통해 여과하여 균사 단편을 제거한다. 세라티아 마르세스센스를 적절하게 1.2 ㎛ 필터를 통해 여과하여 현탁액을 맑게 만든다.
수확 후, 현탁액을 20 내지 25 ℃의 온도에서 최대 30 분 동안 5000 xg 이하에서 원심분리한다. 상층액을 경사분리하고 DPBST 또는 기타 적합한 희석제에 재현탁시킨다. 현탁액을 두번째로 원심분리하고, DPBST 또는 기타 적합한 희석제에 재현탁시킨다. 모든 시험 세균 및 진균 세포 현탁액을 DPBST 또는 기타 적합한 희석제를 사용하여 1 × 107 내지 1 ×108 cfu/㎖로 조절한다. 현탁액의 혼탁도를, 예를 들면 예정된 파장, 예를 들면 490 ㎚에서 분광광도계를 사용하여 측정함으로써, 적당한 세포 농도를 추정할 수 있다. 시험 생물 당 최소 10 ㎖의 시험 용액을 함유하는 관 1개를 만든다. 시험될 용액이 담긴 각각의 관에, 1 × 105 내지 1 ×106 cfu/㎖의 최종 균수를 제공하기에 충분한 시험 생물의 현탁액을 접종하는데, 이 때 접종물의 부피는 샘플 부피의 1 ％를 초과하지 않는다. 샘플을 15초 이상 동안 와류 교반함으로써, 접종물의 분산을 보장한다. 접종된 물질을 10 내지 25 ℃에서 보관한다. 특정 살균 기간 후 생균수를 결정하기 위해서 1.0 ㎖의 분취량을 접종된 물질에서 취한다.
5초 이상 동안 격렬하게 와류 교반함으로써 현탁액을 잘 혼합한다. 특정 시간 간격으로 제거된 1.0 ㎖ 분취량을, 인가된 중화 매체에서 적합한 일련의 10배의 희석률로 희석한다. 현탁액을 격렬하게 혼합하고, 적합한 기간 동안 배양하여 미생물 제제의 중화를 허용한다. 세균을 위한 트립티카제 소이 한천(TSA) 및 사상균 및 효모를 위한 사보우라우드 덱스트로스 한천(SDA)의 삼중 플레이트를 제조함으로써, 적당한 희석률에서 생물의 생균수를 결정한다. 세균 회수 플레이트를 30 내지 35 ℃에서 2 내지 4 일 동안 배양한다. 효모 회수 플레이트를 20 내지 30 ℃에서 2 내지 4 일 동안 배양한다. 사상균 회수 플레이트를 20 내지 25 ℃에서 3 내지 7일 동안 배양한다. 군집 형성 단위의 평균 개수를 계수가능한 플레이트 상에서 결정한다. 계수가능한 플레이트란 세균 및 효모의 경우 30 내지 300 cfu/플레이트, 및 사상균의 경우, 군집이 100 또는 10-1 희석 플레이트에서만 관찰되는 경우를 제외하고는, 8 내지 80 cfu/플레이트를 지칭한다. 이어서 특정 시점에서 미생물 감소율을 계산한다.
시험 생물의 성장에 사용되는 배지의 적합성을 입증하고 초기 접종물 농도의 추정값을 제공하기 위해서, 동일한 분취량의 접종물을, 상기에 열거된 생물을 현탁시키는데 사용된 동일한 부피를 사용하여, 적합한 희석제, 예를 들면 DPBST에 분산시킴으로써, 접종물 대조물을 제조한다. 인가된 중화 브로쓰에 접종하고 적당한 기간 동안 배양한 후에, 접종물 대조물은 1.0 × 105 내지 1.0 × 106 cfu/㎖이어야 한다.
실시예 5를 사용하여 살균 자립 안정성 데이터를 수득하였다.
Figure 112010049486118-pct00013
Figure 112010049486118-pct00014
퓨어비젼(PureVision, 등록상표) 렌즈를 사용한 용법 시험
용법 효능 시험은, 우선 유기 토양 용액 중의 1.0 × 107 내지 1.0 × 108 cfu/㎖의 시험 생물의 현탁액 0.01 ㎖로써 콘택트렌즈의 양면을 처리함을 포함한다. 20 내지 25 ℃에서 5 내지 10 분 동안 접종물이 각각의 렌즈에 흡착되게 하였다. 흡수 기간 동안, 렌즈의 각각의 면을 시험 용액으로써 5초 동안 헹구고, 이어서 표준 B & L 렌즈 케이스에 보관된 시험 용액에 4시간 동안 침지시킨다. 생존한 시험 생물을 회수하기 위해, 일정량의 인가된 중화 매체를 여과 장치에 넣는다. 일정 렌즈 케이스의 전체 내용물(렌즈 및 시험 용액)을 여과 장치 내의 중화 매체에 옮겼다. 적당한 중화 노출 시간 후에, 진공을 여과 장치에 가하여 용액을 여과한다. 렌즈를, 시험 생물을 회수하는데 적합한 한천 배지의 층에 무균적으로 옮긴다. 층에 사용된 것과 동일한 일정량의 한천(40 내지 50 ℃)을 렌즈에 부어 그것을 캐스팅한다. 시험 필터를, 시험 생물을 회수하는데 적합한 한천 배지의 표면에 놓는다. 세균 회수 플레이트를 30 내지 35 ℃에서 2 내지 4 일 동안 배양하는 한편, 효모 회수 플레이트를 20 내지 25 ℃ 또는 30 내지 35 ℃에서 3 내지 5 일 동안 배양하고 사상균 회수 플레이트를 20 내지 25 ℃에서 3 내지 7 일 동안 배양한다. 적당한 접종물, 렌즈 접종물 뿐만 아니라 중화 및 회수 대조물에 대해서도 각각의 실험을 수행한다.
<표 8>
Figure 112010049486118-pct00015
Figure 112010049486118-pct00016
Figure 112010049486118-pct00017
Figure 112010049486118-pct00018
2시간 후의 표층 점상 각막 착색
렌즈 케이스의 각각의 웰을 시험 용액 또는 대조용 용액으로써 전처리하였다(1회 4시간 최소 침지). 각각의 경우에, 시험 용액으로써 처리되는 웰을 무작위적으로 결정하고, 그 짝인 웰에 대조용 용액을 처리하였다. 렌즈 케이스 웰에 대해 사용된 동일한 무작위배정법에 따라, 모든 퓨어비젼 렌즈(등록상표)를, 전처리된 렌즈 케이스 내에서, 시험 용액 또는 대조용 용액으로써 전처리하였다(4시간 최소 침지), 렌즈 삽입 전에, 세극등을 사용하여 표층 점상 각막 착색을 평가하였다. 렌즈를 착용한지 약 2시간 후에, 각각의 피험자들은 복귀하였다. 렌즈를 제거하고, 세극등을 사용하여 표층 점상 각막 착색 프로필을 재평가하였다. 대조용 용액은 옵티-프리(등록상표) 레플레니시였다.
Figure 112010049486118-pct00019
렌즈 적합성 시험
Figure 112010049486118-pct00020
실시예 5 대 옵티-프리(등록상표) 레플레니시의 임상 평가
실시예 5의 렌즈 관리 용액(시험 용액)으로써 처리되도록 무작위배정된 피험자 절반과 옵티-프리(등록상표) 레플레니시 렌즈 관리 용액(대조용 용액)으로써 처리되도록 무작위배정된 피험자 절반을 대상으로, 다기관(multi-center), 맹검(masked), 활성 대조물을 사용하는(active-controlled), 양방향성(bilateral), 병행 설계(parallel-group), 2주 연구를 수행하였다. 연구를 시작할 때, 모든 피험자에게는 새로운 한 쌍의 각자의 상용하던 렌즈들(1/3 퓨어비젼(등록상표), 1/3 아큐뷰(등록상표) 오아시스, 1/3 나이트 앤드 데이(등록상표) 또는 오투옵틱스(등록상표)), 및 시험 렌즈 관리 용액과 대조용 렌즈 관리 용액 중 하나를 주었다. 피험자에게 해당 용액을 사용하여 본인들의 렌즈를 관리하도록 지시하였다. 또한 피험자들에게 연구 첫번째 주 동안에 매일 일지를 써서 완성된 연구를 각자의 스폰서에게 우송하도록 요구하였다. 이러한 연구는, 표 14에 보고된 인구통계와 함께, 361 명(347 개의 완성된 연구)의 아시아 혈통의 사람을 포함하였다.
Figure 112010049486118-pct00021
연구 결과
피험자는 주관적인 증상/불만사항을 각각의 눈에 대해 0점 내지 100점으로 등급매겼다. 0점은 여러 렌즈 관리 특성(예를 들면 하루가 끝나는 시점에서의 안락감, 렌즈의 삽입 시의 작열감/따끔거림, 자극감 및 건조감)에 대해 가장 덜 바람직한 등급을 나타내며, 100점은 가장 바람직한 등급을 나타낸다. 2주 후의 추적 방문 시에, 실시예 5의 시험 용액은 임의의 증상/불만사항에 있어서 대조용 용액과 통계학적으로 유의하게 상이하지 않았다. 시험 용액은, 이것이 모든 일지-렌즈 성능 등급매김에 있어서 첫번째 7일의 제품 사용 기간 동안은 적어도 대조용 용액 만큼은 우수하다는 것을 보여준다. 렌즈의 유형에 상관없이 모든 피험자들에 대한 종합적인 결과를 그래프로 나타내어 보았다. 도 1은 안락한 착용 시간에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 임상적 비교 결과를 보여준다. 도 2는 삽입 시 렌즈의 청결성에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 결과를 보여준다. 도 3은 삽입 시 안락감에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 결과를 보여준다. 도 4는 하루가 끝나는 시점에서의 렌즈의 청결성에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 결과를 보여준다. 도 5는 하루가 끝나는 시점에서의 안락감에 대한, 시험 용액과 대조용 용액의 결과를 보여준다.
건조 눈 결과
16명의 피험자들에 대해, 각각의 시험 용액 및 대조용 용액에 대해, 건조한 눈과 관련된 증상을 갖는지를 식별하였다. 건조 눈은, "종종" 또는 "지속적으로" 건조함을 느끼거나 자극감을 느끼거나 심지어는 의사로부터 안구 건조증을 진단받았다고 응답한 사람들의, 최초 방문시의 눈으로서 정의된다. 표 15에 열거된 예비 결과는 시험 용액이 안구 건조증을 갖는 피험자에 있어서 대조용 용액보다 우수하다는 것을 암시한다. 각각의 일지의 질문에서, 종단 분석을 사용하여, 시험 용액과 대조용 용액의 점수를 비교한다. 0점은 가장 덜 바람직한 등급을 나타내고, 100점은 가장 바람직한 등급을 나타낸다.
Figure 112010049486118-pct00022

Claims (26)

  1. 0.5 ppm 내지 2 ppm의 폴리(헥사메틸렌 비구아니드);
    0.5 ppm 내지 3 ppm으로 존재하는 α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸 암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸)암모늄 클로라이드;
    0.002 중량％ 내지 0.04 중량％의 히아루론산; 및
    0.01 중량％ 내지 1.0 중량％의 하기 화학식 I의 양쪽성 계면활성제
    를 포함하는 안과용 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112011058500464-pct00030

    상기 식에서, R1은 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 포화 알킬이고; R2 및 R3은 각각 메틸이고; R4는 프로필이다.
  2. 제1항에 있어서, 히아루론산이 0.005 중량％ 내지 0.02 중량％로 존재하는 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 덱스판테놀, 소르비톨, 글리콜산, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 또는 이들의 임의의 혼합물을 더 포함하는 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 프로필렌 글리콜, 히드록시프로필 구아 또는 미리스트아미도프로필 디메틸아민을 더 포함하는 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 더 포함하는 조성물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 붕산/붕산염 완충제를 더 포함하는 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴록사민을 더 포함하는 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 덱스판테놀이 0.2 중량％ 내지 5 중량％의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 0.4 ％(w/v) 내지 5.0 ％(w/v)의 양으로 존재하는 소르비톨 또는 자일리톨을 더 포함하는 조성물.
  10. 제4항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 0.01 ％(w/v) 내지 1 ％(w/v)의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식의 이숙신산염을 더 포함하는 조성물.
    Figure 112011058500464-pct00031

    상기 식에서, R1은 수소, 알킬 또는 -C(O)알킬(여기서 알킬은 1 내지 12개의 탄소 및 임의로 하나 이상의 산소 원자를 가짐) 중에서 선택되고, A는 메틸렌기 또는 옥시알킬렌기이고, n은 2 내지 8이다.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 콘택트렌즈를 세정 및 살균하기 위한 것인 안과용 조성물.
  13. 콘택트렌즈를 제1항 또는 제2항의 안과용 조성물에 2시간 이상 동안 침지시키는 것을 포함하는, 콘택트렌즈의 세정 및 살균 방법.
  14. 제13항에 있어서, 세정되고 살균된 콘택트렌즈를 침지 후에 헹구지 않고 눈에 삽입하는 것을 더 포함하는 방법.
  15. 0.8 ppm 내지 1.6 ppm의 폴리(헥사메틸렌 비구아니드);
    0.5 ppm 내지 2 ppm의 α-[4-트리스(2-히드록시에틸)-암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸 암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-히드록시에틸)암모늄 클로라이드;
    0.005 중량％ 내지 0.015 중량％의 히아루론산;
    0.01 중량％ 내지 0.6 중량％의 하기 화학식 I의 술포베타인;
    붕산/붕산염 완충제;
    폴록사머, 폴록사민 또는 이들의 임의의 조합 중에서 선택된 비이온성 계면활성제; 및
    염화나트륨, 염화칼륨 또는 이들의 임의의 조합
    을 포함하는 수성 콘택트렌즈 세정 및 살균 용액.
    <화학식 I>
    Figure 112011058500464-pct00032

    상기 식에서, R1은 임의로 하나 이상의 히드록실에 의해 치환된 C8-C16알킬이고; R2 및 R3은 각각 메틸이고; R4는 임의로 하나의 히드록실에 의해 치환된 C2-C4알킬렌이다.
  16. 제15항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 13 내지 28의 HLB 값을 갖는 폴록사민인 콘택트렌즈 용액.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, R1이 직쇄형 포화 C10알킬인 콘택트렌즈 용액.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 덱스판테놀, 소르비톨, 글리콜산 또는 이들의 임의의 혼합물을 더 포함하는 콘택트렌즈 용액.
  19. 제18항에 있어서, 덱스판테놀이 0.2 ％(w/v) 내지 5 ％(w/v)의 양으로 존재하는 것인 콘택트렌즈 용액.
  20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 0.4 ％(w/v) 내지 5 ％(w/v)의 양으로 존재하는 소르비톨 또는 자일리톨을 더 포함하는 콘택트렌즈 용액.
  21. 제15항 또는 제16항에 있어서, 시트르산염, 시트르산 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 콘택트렌즈 용액.
  22. 제15항 또는 제16항에 있어서, 프로필렌 글리콜을 더 포함하는 콘택트렌즈 용액.
  23. 제22항에 있어서, 프로필렌 글리콜이 0.01 ％(w/v) 내지 1 ％(w/v)의 양으로 존재하는 것인 콘택트렌즈 용액.
  24. 제15항 또는 제16항에 있어서, 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 더 포함하는 콘택트렌즈 용액.
  25. 콘택트렌즈를 제15항의 용액에 2시간 이상 동안 침지시키는 것을 포함하는, 콘택트렌즈의 세정 및 살균 방법.
  26. 제25항에 있어서, 세정되고 살균된 콘택트렌즈를 침지 후에 헹구지 않고 눈에 삽입하는 것을 더 포함하는 방법.
KR1020107017151A 2008-01-31 2008-10-10 양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물 KR101096325B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/023,509 2008-01-31
US12/023,509 US9096819B2 (en) 2008-01-31 2008-01-31 Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and an anionic biopolymer
US12/203,384 US8119112B2 (en) 2008-01-31 2008-09-03 Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and hyaluronic acid
US12/203,384 2008-09-03
PCT/US2008/079451 WO2009097028A1 (en) 2008-01-31 2008-10-10 Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and hyaluronic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100121474A KR20100121474A (ko) 2010-11-17
KR101096325B1 true KR101096325B1 (ko) 2011-12-20

Family

ID=40187676

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107017151A KR101096325B1 (ko) 2008-01-31 2008-10-10 양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8119112B2 (ko)
EP (3) EP2425864A1 (ko)
JP (1) JP4847611B2 (ko)
KR (1) KR101096325B1 (ko)
CN (1) CN101932301B (ko)
AT (2) ATE534369T1 (ko)
AU (1) AU2008349419B2 (ko)
BR (1) BRPI0821937B1 (ko)
CA (1) CA2713308C (ko)
ES (2) ES2374607T3 (ko)
HK (2) HK1137362A1 (ko)
MX (1) MX2010007681A (ko)
PL (2) PL2240150T3 (ko)
RU (1) RU2448736C1 (ko)
WO (1) WO2009097028A1 (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110046033A1 (en) * 2008-01-31 2011-02-24 Jinzhong Zhang Multipurpose Lens Care Solution with Benefits to Corneal Epithelial Barrier Function
US9096819B2 (en) * 2008-01-31 2015-08-04 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and an anionic biopolymer
US8163684B2 (en) 2008-03-26 2012-04-24 Abbott Medical Optics Inc. Antimicrobials having polyquaternary ammoniums and alcohol-bearing amidoamines and methods for their use
TWI454289B (zh) 2008-04-03 2014-10-01 Alcon Res Ltd 使用順式二醇的聚合物於抑制陽離子殺生物劑被吸收進入水凝膠生物材質中之用途
TWI526213B (zh) * 2008-04-26 2016-03-21 愛爾康研究有限公司 聚合性人工淚液系統
US20100234319A1 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Abbott Medical Optics Inc. Complex of Polymeric Quaternary Ammonium and Anionic Polymers as a New Antimicrobial Agent for Ophthalmic Compositions
US8314211B2 (en) * 2009-04-07 2012-11-20 George Falus Tissue sealant for use in non compressible hemorrhage
EP2642333B1 (en) * 2010-11-17 2020-08-26 Menicon Co., Ltd. Soft contact lens application method
WO2013126155A1 (en) 2012-02-24 2013-08-29 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions with alkoxylated natural waxes
UA113981C2 (xx) 2012-03-26 2017-04-10 Офтальмологічний розчин, що містить диквафасол
PL2903655T3 (pl) * 2012-10-08 2018-03-30 Bausch & Lomb Incorporated Minimalizowanie złogów biologicznych lipidów na soczewkach kontaktowych
JP6106516B2 (ja) * 2013-05-08 2017-04-05 株式会社シード アカントアメーバ角膜炎の予防剤及び治療剤
US10435670B2 (en) * 2014-04-15 2019-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods, apparatuses, and systems for continuously inactivating a virus during manufacture of a biological product
EP3153156A4 (en) * 2014-05-30 2018-02-14 Derkach, Nataliia Mykolaivna Composition based on a stabilized solution of active ingredients
RU2561048C1 (ru) * 2014-07-18 2015-08-20 Илья Александрович Марков Офтальмологическая композиция в виде капель для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний глаз, устойчивых к антибиотикам
US10245324B2 (en) 2014-10-31 2019-04-02 Johnson & Johnson Consumer Inc. Ophthalmic composition
CN106750377A (zh) * 2015-11-20 2017-05-31 温州医科大学 水凝胶、用于制备水凝胶的组合物及水凝胶制备方法
WO2017094508A1 (ja) * 2015-11-30 2017-06-08 ロート製薬株式会社 眼科組成物
CN107789657A (zh) * 2016-08-30 2018-03-13 欧普康视科技股份有限公司 一种硬性接触镜护理液
JP7251923B2 (ja) * 2017-03-09 2023-04-04 ロート製薬株式会社 眼科組成物およびそれに摩擦低減作用を付与する方法
US20210220515A1 (en) * 2018-05-25 2021-07-22 Eyebright Medical Technology (Beijing) Co., Ltd. Viscoelastic agent material
RU2679319C1 (ru) * 2018-11-27 2019-02-07 Илья Александрович Марков Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием
CA3156047A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 Cis Pharma Ag High hyaluronate multi-purpose disinfection solutions for ophthalmic applications
CN113797164B (zh) * 2020-06-17 2023-07-14 成都瑞沐生物医药科技有限公司 一种眼用制剂的载体或辅料及其制备方法和应用
EP4304555A1 (en) * 2021-03-10 2024-01-17 Bausch + Lomb Ireland Limited Ophthalmic solutions
IT202100017396A1 (it) * 2021-07-01 2023-01-01 Azienda Unita Sanitaria Locale Della Romagna Metodica di conservazione a temperatura ambiente di tessuti e organi destinati all’uso clinico

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063591A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Bausch & Lomb Incorporated Compositions with enhanced antimicrobial efficacy against acanthamoebae
US20060100173A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Powell Charles H Ophthalmic solution
US20070286767A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Burke Susan E Ophthalmic Compositions Comprising a Branched, Glycerol Monoalkyl Compound and a Fatty Acid Monoester

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4758595A (en) 1984-12-11 1988-07-19 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
US5300296A (en) 1989-11-06 1994-04-05 Frank J. Holly Antimicrobial agent for opthalmic formulations
NO913116L (no) * 1990-08-15 1992-02-17 Senju Pharma Co Fremgangsmaate for rensing av haarde kontaktlinser.
IT1247175B (it) * 1991-04-19 1994-12-12 Fidia Spa Procedimento per la purificazione di acido ialuronico e frazione di acido ialuronico puro per uso oftalmico.
US5358706A (en) * 1992-09-30 1994-10-25 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Muco-adhesive polymers
IT1273011B (it) * 1994-07-25 1997-07-01 Trhecnopharma S A Preparato oftalmico per l'uso come lacrima artificiale
US5683993A (en) 1995-06-22 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Compositions and methods for stabilizing polymers
US5765579A (en) * 1996-01-30 1998-06-16 Heiler; David J. Treatment of contact lenses with an aqueous solution including sulfobetaine compounds
DE19638599A1 (de) * 1996-09-20 1998-03-26 Henkel Kgaa Verfahren zur Herstellung eines teilchenförmigen Wasch- oder Reinigungsmittels
US6277365B1 (en) * 1997-09-18 2001-08-21 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic composition including a cationic glycoside and an anionic therapeutic agent
US6080714A (en) * 1997-11-20 2000-06-27 Akzo Nobel Nv Solid composition comprising an amphoteric surfactant, a process for its preparation, and the use thereof
IT1306123B1 (it) * 1999-04-02 2001-05-30 Technopharma Sa Soluzione oftalmica viscosizzata con azione detergente sulle lenti acontatto.
KR100354606B1 (ko) 2000-02-01 2002-09-30 주식회사 중외제약 다목적 콘택트 렌즈 관리 용액 조성물
MY128762A (en) * 2001-01-12 2007-02-28 Novartis Ag Lens care product containing dexpanthenol
GB0130603D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Renaissance Healthcare Europ L Improvements in or relating to ophthalmic solutions
CA2443472A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Ophtecs Corporation Liquid formulation for contact lenses
CN100337694C (zh) * 2002-09-30 2007-09-19 博士伦公司 对棘阿米巴具有提高的抗菌功效的组合物
RU2234945C2 (ru) * 2002-10-15 2004-08-27 Вардосанидзе Ирина Викторовна Стабилизатор водного раствора и водосодержащего сырья с самопроизвольно изменяющимися окислительно-восстановительными свойствами
TWI322828B (en) 2002-12-23 2010-04-01 Alcon Inc Use of multifunctional surface active agents to clean contact lenses
US20040137079A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-15 Cook James N. Contact lens and eye drop rewetter compositions and methods
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
CA2527712C (en) * 2003-06-13 2014-08-05 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
US6930077B2 (en) 2003-09-10 2005-08-16 Advanced Medical Optics, Inc. Compositions and methods using sub-PPM combinations of polyquaternium-1 and high molecular weight PHMB
US7578996B2 (en) * 2004-04-07 2009-08-25 Advanced Medical Optics, Inc. Cetylpyridinium chloride as an antimicrobial agent in ophthalmic compositions
US20070059276A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Amo Regional Holdings Bi-modal hyaluronate
US8138156B2 (en) 2006-10-18 2012-03-20 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions containing diglycine
US8759321B2 (en) 2007-06-13 2014-06-24 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic composition with hyaluronic acid and polymeric biguanide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040063591A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-01 Bausch & Lomb Incorporated Compositions with enhanced antimicrobial efficacy against acanthamoebae
US20060100173A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Powell Charles H Ophthalmic solution
US20070286767A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Burke Susan E Ophthalmic Compositions Comprising a Branched, Glycerol Monoalkyl Compound and a Fatty Acid Monoester

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010135869A (ru) 2012-03-10
ATE527979T1 (de) 2011-10-15
ATE534369T1 (de) 2011-12-15
KR20100121474A (ko) 2010-11-17
EP2240150A1 (en) 2010-10-20
AU2008349419B2 (en) 2013-02-07
MX2010007681A (es) 2010-08-09
CN101932301B (zh) 2013-03-27
HK1147208A1 (en) 2011-08-05
US20090196846A1 (en) 2009-08-06
RU2448736C1 (ru) 2012-04-27
AU2008349419A1 (en) 2009-08-06
BRPI0821937A2 (pt) 2014-09-30
JP4847611B2 (ja) 2011-12-28
EP2425864A1 (en) 2012-03-07
WO2009097028A1 (en) 2009-08-06
EP2130527A1 (en) 2009-12-09
CA2713308A1 (en) 2009-08-06
CA2713308C (en) 2014-07-08
ES2371448T3 (es) 2012-01-02
ES2374607T3 (es) 2012-02-20
BRPI0821937B1 (pt) 2016-11-22
CN101932301A (zh) 2010-12-29
EP2240150B1 (en) 2011-11-23
EP2130527B1 (en) 2011-10-12
PL2130527T3 (pl) 2012-03-30
PL2240150T3 (pl) 2012-03-30
HK1137362A1 (en) 2010-07-30
JP2011517660A (ja) 2011-06-16
US8119112B2 (en) 2012-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101096325B1 (ko) 양쪽성 계면활성제 및 히아루론산을 갖는 안과용 조성물
US9096819B2 (en) Ophthalmic compositions with an amphoteric surfactant and an anionic biopolymer
US8759321B2 (en) Ophthalmic composition with hyaluronic acid and polymeric biguanide
US20100178317A1 (en) Lens Care Solutions with Hyaluronic Acid
US20100286010A1 (en) Ophthalmic Compositions with Hyaluronic Acid
US9125405B2 (en) Contact lens solution with a tertiary amine oxide
US8889160B2 (en) Ophthalmic compositions with biguanide and PEG-glycerol esters
CA2716189C (en) Ophthalmic compositions comprising a dipeptide

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141128

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150930

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161125

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190924

Year of fee payment: 9