CN101932301B - 含有两性表面活性剂和透明质酸的眼科组合物 - Google Patents

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Abstract

一种眼科组合物，其包含0.1-10ppm的选自以下组中的阳离子抗菌剂组分：双胍、多聚双胍、季铵盐化合物或它们的任意混合物；0.005-0.15wt％的透明质酸；和0.01-1.0wt％的通式I的两性表面活性剂，其中R1是R或-(CH2)n-NHC(O)R，其中R是任选被羟基取代的C8-C16烷基，n是2、3或4；R2和R3各自独立选自甲基、乙基、丙基或异丙基；R4是任选被羟基取代的C2-C8烯基。本发明还涉及该眼科组合物用于清洁和消毒接触镜，尤其是软质的硅树脂水凝胶接触镜的用途。

Description

含有两性表面活性剂和透明质酸的眼科组合物
技术领域
本发明涉及含有两性表面活性剂和透明质酸的眼科组合物。本发明还涉及该眼科组合物用于清洁和消毒接触镜的用途。
背景技术
在正常使用中，接触镜会被各种各样的化合物所弄脏或污染，从而降低其性能。例如，接触镜会被泪液中存在并附着在接触镜表面的生物物质如蛋白质或脂类弄脏。此外，处理接触镜时，皮脂(皮肤油)或化妆品或其它物质也会弄脏接触镜。这些生物和外来污染物会影响视敏度和患者的舒适度。因此，为了持续的舒适使用，通过含有一种或多种清洁组分的接触镜护理液去除接触镜表面的污物是重要的。
配制为镜片护理液的眼科组合物组分必须含有一种或多种的消毒剂组分。目前，最常用的两种消毒剂是也被称为PHMB或PAPB的聚(六亚甲基双胍)和聚季铵盐-1(polyquaternium-1)。
如上所述，PHMB目前被用于接触镜护理液。和其它大多数的抗菌组分相比，这些基于PHMB的护理液在患者舒适度和抗菌效果方面表现出显著的进步。然而，使用任何抗菌成分，仍需要在溶液中抗菌成分浓度和患者舒适度之间保持平衡。由于其在商业上的广泛认可，广泛的研究指向通过化学修饰PHMB来改善抗菌效果或患者舒适度。
另一种改善患者舒适度的方法是在镜片护理液中加入舒适剂或水合剂(hydrating agent)。例如，US 7,135,442描述了将泛醇与糖醇、山梨醇组合使用。据称泛醇有助于稳定或减少镜片护理液中存在的表面活性剂对水泪层的破坏。
Cantoro的US 5,770,628描述了一种眼科用人工泪液组合物，其包含0.05-2重量％的透明质酸(透明质酸钠)。透明质酸的粘弹性，更确切说，虽然在低剪力下其粘性较低，但在静态条件下其具有硬弹性，这使得透明质酸基本上可以充当眼细胞和组织的减震器。此后不久，Cantoro认为如果将表面活性剂泊洛沙姆添加至人工泪液中，则透明质酸配制品溶液可作为再润湿滴眼液。当镜片磨损后，表面活性剂泊洛沙姆被认为可以清洁或去除长期佩戴时接触镜上产生的变质的泪液蛋白和其它污染物。参见US6,528,465。
PCT申请(公开号WO 01/057172)公开了一种接触镜护理液，其包含分子量为5000道尔顿或更大的多糖作为非酶蛋白质去除剂(0.005-10wt％)，非离子表面活性剂(0.01-10wt％)和聚合物防腐剂(0.00001-1wt％)。提供的实施例5是示例溶液，该溶液包括0.02wt％的透明质酸钠、1.0wt％的泊洛沙胺(1107)、0.125wt％的Na2EDTA和1ppm的PHMB在磷酸盐缓冲剂中。
荧光素应用到角膜后和观测到反应后的主观的和定性的解释，是用于评估角膜表面生理状态的公认且重要的诊断工具。然而，临床医生注意到，不从高强度的清晰的临床意义来推断，与角膜病损和疾病相关的严重染色归结为表面点状角膜染色。基于它们的共同特征(表面的、短暂和无症状的)，荧光染料的荧光在表面点状模式中被视为与非表面愈合损伤相关的染色不同。更多的背景资料和对此问题的综述，可参考Ward，K.W.的“眼表面的表面点状荧光素染色(Superficial Punctate Fluorescein Staining ofOcular Surface)”，Optometry and Vision Science 2008，85(1)1。
从1980年代开始，随着接触镜使用市场的不断增长，对表面点状角膜染色进行描述性研究的科学文献的数量增加了。虽然，控制与表面点状角膜染色相关的荧光信号的深度和广度的确切机制仍不清楚，但这些研究作为一个整体提供了科学支持，这种染色并不反映角膜损伤或毒性。其实，流行病学和实验证据都表明，表面点状角膜染色和角膜感染机制之间是缺乏联系的。然而，有少数报告试图表明表面点状角膜染色两小时的强度会带来角膜毒性，或者暗示这种染色法和角膜感染机制间存在相互关系。同样，这些报告没有提供科学或临床数据来支持其说法。
为了减轻可能出现在镜片护理液市场上的此类担忧，申请人找出并研发了眼科组合物，用该组合物浸泡水凝胶接触镜后，仅呈现出相对较低的表面点状角膜染色。事实上，此处所述的不相上下的眼科组合物达到或超过了目前市场上的主流镜片护理液的表面点状角膜染色特性。
发明内容
本发明涉及一种眼科组合物，其包含0.1-10ppm的选自以下组中的阳离子抗菌剂组分：双胍、多聚双胍、季铵盐化合物和它们的任意混合物；0.005-0.15wt％的透明质酸；和0.01-1.0wt％的通式I的两性表面活性剂：
其中R1是R或-(CH2)n-NHC(O)R，其中R是任选被羟基取代的C8-C16烷基，n是2、3或4；R2和R3各自独立的选自甲基、乙基、丙基或异丙基；R4是任选被羟基取代的C2-C8烯基。本发明还涉及该组合物用于清洁和消毒接触镜，尤其是软质硅树脂水凝胶接触镜的用途。
附图说明
从以下说明和附图将能更好地理解本发明。然而，需要说明的是，各附图仅用于更好地解释和说明本发明，而不应理解为对本发明的进一步限制。
图1所示为测试液和对照液的佩戴舒适时长小时的临床对比实验的所有结果。
图2所示为测试液和对照液的镜片在嵌入时的洁净度的临床对比实验的所有结果。
图3所示为测试液和对照液在佩带时的舒适度的临床对比实验的所有结果。
图4所示为测试液和对照液在白天结束后镜片洁净度的临床对比实验的所有结果。
图5所示为测试液和对照液白天结束后舒适度的临床对比实验的所有结果。
具体实施方式
博士伦公司的申请人和其它人员研发和测试了众多用做隐形镜片护理液的眼科用配制品。如上所述，这样的接触镜护理液必须满足多种的功能特性。第一，该溶液必须具有显著去除泪液中变质蛋白质和脂类以及其它外部污染物的清洁能力。第二，该溶液必须具有显著抑制多种不同细菌和真菌菌株的消毒能力。第三，该溶液必须以最小的刺激保持对接触镜佩戴者的舒适性，并对眼睛表面提供额外的舒适或保护。第四，该溶液对很多不同接触镜材料必须不会造成显著的可导致视敏度下降或不必要的显著镜片运动的收缩或溶胀。第五，为适应市场需求，该溶液应当有具有等于或超过现有商品化镜片护理液染色特性的表面点状角膜表面染色特性。
除了上述所有特性之外，该溶液还必须经过严格的测试程序，本领域称之为“方案”测试(“regimen”testing)。所选择配置用于清洁和消毒软质硅树脂水凝胶接触镜的眼科组合物必须符合“方案”测试，以符合食品和药物管理局(FDA)规定、进而获得的无擦拭接触镜的清洁和消毒护理液的批准标签。在研发过程中，许多眼科组合物都不能通过针对美国市场中的各种及每种硅树脂接触镜的方案测试。本申请下述的实施例将对该方案测试做进一步的详细说明。本申请所述和请求保护的眼科组合物迎合了这些功能需求。
申请人在众多眼科配制品的研究计划和其探索取得了至少三个重要的认识。第一，配制品中含有透明质酸会更倾向于呈现出比那些不含阴离子生物聚合物的配制品更低的表面点状染色趋势。第二，透明质酸的阴离子部位表现出与带阳离子电荷的抗菌剂组分的相互作用，特别是透明质酸与PHMB和聚季铵盐-1皆有相互作用。第三，通式I的两性表面活性剂的存在看起来减小了透明质酸的阴离子部位和阳离子抗菌剂组分之间的相互作用。结果是，镜片护理液呈现出特别的灭菌活性和灭菌稳定性，且对透明质酸所提供的可观察效用的影响极小或几乎没有。
通式I的两性表面活性剂是具有酸性和碱性两种性质的表面活性化合物。通式I的两性表面活性剂包括已知的一类甜菜碱化合物。该甜菜碱的特征在于其具有完全季铵化的氮原子，并且在碱性溶液中没有阴离子性质，这意味着该甜菜碱仅在接近中性pH时表现为两性离子。
所有甜菜碱都具有完全季铵化氮的特征。在烷基甜菜碱中，季铵化氮中的一个烷基基团是含有8-16个碳原子的烷基链。其中一类甜菜碱是烷基甜菜碱的羧基被磺酸酯取代的，称为磺基甜菜碱或羟基磺基甜菜碱。在羟基磺基甜菜碱中，羟基位于一个烯基碳原子的位置上，烯基碳与季铵氮和磺酸酯相连。在烷基酰氨基甜菜碱中，在疏水性C8-C16烷基链和季铵化氮之间插入了酰氨基作为连接。
相应地，本发明涉及一种眼科组合物，其包含0.1-10ppm的选自以下组中的阳离子抗菌剂：双胍、多聚双胍、季铵盐化合物或它们的任意混合物；0.005-0.15wt％的透明质酸；和0.01-1.0wt％的通式I的两性表面活性剂：
Figure BPA00001187407100051
其中R1是R或-(CH2)n-NHC(O)R，其中R是任选被羟基取代的C8-C16烷基，n是2、3或4；R2和R3各自独立选自甲基、乙基、丙基或异丙基；R4是任选被羟基取代的C2-C8烯基。
在一个实施方案中，透明质酸的含量为0.002-0.04wt％，阳离子抗菌剂组分是聚(六亚甲基双胍)。相应地，一种更优选的组成包括0.5-3.0ppm的聚(六亚甲基双胍)；0.002-0.04wt％的透明质酸；和0.01-1wt％的通式I的两性表面活性剂。
某些通式I的磺基甜菜碱比其它的更为优选。例如，购自Calbiochem公司、商标为
Figure BPA00001187407100052
3-10的是一种如通式I的磺基甜菜碱，其中R1是直链饱和的十(10)碳烷基，R2和R3的各自是甲基，且R4是-CH2CH2CH2-(三碳(3))。其它的可用于眼科组合物的磺基甜菜碱包括相应的3-08(R1是含八个碳原子的直链饱和烷基)，
Figure BPA00001187407100054
3-12(R1是含十二个碳原子的直链饱和烷基)，
Figure BPA00001187407100055
3-14(R1是含十四个碳原子的直链饱和烷基)和
Figure BPA00001187407100056
3-16(R1是含十六个碳原子的直链饱和烷基)。相应地，更优选的一些眼科组合物可以包括通式II的磺基甜菜碱，其中R1是C8-C16烷基，R2和R3是甲基。
在另一个实施方案中，通式I的两性表面活性剂是以下通式II的羟基磺基甜菜碱：
Figure BPA00001187407100057
其中R1是被至少一个羟基取代的C8-C16烷基，R2和R3各自独立选自甲基、乙基、丙基或异丙基；R4是被至少一个羟基取代的C2-C8烯基。
在另一个实施方案中，所述两性表面活性剂是以下通式III的烷基酰氨基甜菜碱：
Figure BPA00001187407100061
其中R1是C8-C16烷基，m和n独立选自2、3、4或5；R2和R3各自独立选自任选被羟基取代的C1-C4烷基；R4是任选被羟基取代的C2-C8烯基。最常见的烷基酰氨基甜菜碱是烷基酰氨基丙基甜菜碱，例如，椰油酰氨基丙基二甲基甜菜碱和月桂酰氨基丙基二甲基甜菜碱。
透明质酸是线性的多糖(长链的生物聚合物)，其是通过β(1-3)和β(1-4)糖苷键连接重复D-葡萄糖醛酸与N-乙酰基-D-葡萄糖胺构成的二糖单元而形成的。透明质酸与其它葡糖胺聚糖不同，因为它不通过共价键连结蛋白和磺酸基。透明质酸普遍存在于动物中，且在软结缔组织中浓度最高。它对机体的机械和运输方面发挥着重要的作用，例如，它使关节具有弹性，并使椎间盘坚硬，它也是眼睛中玻璃体的重要组成部分。
透明质酸因可以保护生物组织或细胞免受压力影响的化合物而作为眼科用组分。因此，透明质酸已被提议为白内障手术用的粘弹性眼科组合物的一种组分。透明质酸的粘弹性，更确切地说，虽然在低剪力下粘性较低，但在静态条件有硬弹性，这使得透明质酸基本上可以充当细胞和组织的震动吸收体。透明质酸也具有相对大的吸收和保持水分的能力。透明质酸的上述性质取决于其分子量、溶液浓度和生理pH值。在低浓度时，单个的链在溶液中缠绕，从而形成连续的网络，赋予该系统以有趣的性质，如显著的粘弹性和假塑性，这是水溶性聚合物在低浓度时所独有的。
如上所述，该组合物还包括选自季铵盐化合物(包括小分子)和聚合物及高和低分子量双胍的抗菌剂组分。例如，双胍包括阿立西定的游离碱或盐，氯己定，六亚甲基双胍及其聚合物，以及它们的组合。阿立西定和氯己定的盐可以是有机盐或无机盐，包括葡萄糖酸盐、硝酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、卤化物等。
在优选的实施方案中，该组合物可以包括多聚双胍如聚(六亚甲基双胍)(PHMB或PAPB)，可以商标CosmocilTMCQ商购自Zeneca，Wilmington，DE。在组合物中PHMB的含量为0.2-5ppm，或0.5-2ppm。
另一个有趣的双胍是1，1′-六亚甲基双-二[5-(2-乙基己基)双胍]，本领域称之为“阿立西定”。组合物中阿立西定的含量为0.2-5ppm或0.5-2ppm。
一种更常见的季铵化合物是α-[4-三(2-羟乙基)氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵，本领域也称之为聚季铵盐-1。本领域通常称季铵化合物为“聚季铵盐”消毒剂，并确定特定的号码来指代它，如聚季铵盐-1，聚季铵盐-10或聚季铵盐-42。聚季铵盐-1在所述组合物中含量为0.5-3ppm。当尝试增加组合物中聚季铵盐-1的含量至超过3ppm时，结果导致沉淀物的形成。该沉淀物据信是透明质酸和聚季铵盐-1的络合物。
聚季铵盐-42也是一种更优选的聚季铵盐消毒剂，参见US 5,300,296。聚季铵盐-42在眼科组合物中的含量为5-50ppm。
本领域技术人员可以理解，该组合物可以包括一种或多种上文所述的抗菌剂。例如，在一个实施方案中，该眼科组合物包含聚季铵盐-1和双胍抗菌组分如聚(六亚甲基双胍)的组合。该聚季铵盐-1以相对较低的浓度存在，即0.5-3ppm，相对于所报道的在Opti-
Figure BPA00001187407100071
Express和
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Replenish中聚季铵盐-1的浓度。申请人相信聚季铵盐-1和PHMB的组合使用可以增强眼科组合物的灭菌效果。
接触镜护理组合物
接触镜护理液很可以包括缓冲系统。术语“缓冲剂”或“缓冲系统”是指一种化合物，其通常与至少一种其它化合物组合，以提供一种具有缓冲能力的缓冲溶液系统，即在一定限度内可以中和酸或碱的能力，而原来的pH值相对来说基本没有变化或无变化。通常，缓冲组分的存在量为0.05-2.5％(w/v)，或0.1-1.5％(w/v)。
术语“缓冲能力”是指在加入至1升(标准单位)的缓冲溶液中时，改变其一个单位的pH值时需要加入的强酸或碱(或分别地，氢或氢氧根离子)的毫摩尔数(mM)。缓冲能力取决于缓冲组分的类型和含量。缓冲能力的确定从pH 6至8，优选从7.4至8.4。
硼酸盐缓冲剂包括例如硼酸及其盐，如硼酸钠或硼酸钾。硼酸盐缓冲剂还包括诸如四硼酸钾或偏硼酸钾盐这样的能够在溶液中产生硼酸或其盐的化合物。已知硼酸盐缓冲剂可以提高某些多聚双胍类的效用。例如，Ogunbiyi等人的US 4,758,595描述了一种含有PHMB的接触镜护理液，如果与硼酸缓冲剂组合使用则显现出增强的效果。
磷酸盐缓冲系统优选包含一种或多种磷酸二氢盐、磷酸一氢盐等。特别可用的磷酸盐缓冲剂选自碱金属和/或碱土金属的磷酸盐。合适的磷酸盐缓冲剂的实例包括以下的一种或多种：磷酸一氢钠(Na2HPO4)，磷酸二氢钠(NaH2PO4)和磷酸二氢钾(KH2PO4)。磷酸盐缓冲组分的用来通常为0.01-0.5％(w/v)，以磷酸根离子计算。
其它已知的缓冲剂化合物可以任选添加到镜片护理组合物中，例如，柠檬酸盐、柠檬酸、碳酸氢钠，TRIS等。当具有其它功能时，溶液中的其它组分也可能影响缓冲能力，例如，丙二醇或甘油。
优选的缓冲系统是基于硼酸/硼酸盐、磷酸二氢和/或一氢盐/磷酸、或硼酸/磷酸盐的组合的缓冲系统。例如，一种组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统可通过将硼酸/硼酸钠和磷酸二氢/一氢盐的混合物配置得到。在组合的硼酸/磷酸盐缓冲系统中，使用的磷酸盐缓冲剂(全部)浓度为0.004-0.2M(摩尔)，优选0.04-0.1M。硼酸盐缓冲剂(全部)的使用浓度为0.02-0.8M，优选0.07-0.2M。
除了通式I的两性表面活性剂外，接触镜护理液还可以包含有效量的表面活性剂、能够产生粘性或增稠组分、螯合剂或多价螯合剂组分、或张力(tonicity)组分。该其它的一种或多种组分可以选自已知可用于接触镜护理液中的材料，且包含其有效量，以产生期望的功能特性。
适合的表面活性剂可以是阳离子或非离子表面活性剂，且典型地含量(单独或组合)至多2％w/v。一类优选的表面活性剂是非离子表面活性剂。表面活性剂应溶于镜片护理液中，且不会刺激眼组织。许多非离子表面活性剂包含一种或多种链或具有氧化烯(--O--R--)重复单元的聚合物成分，其中R具有2-6个碳原子。优选的非离子表面活性剂包括由两个或多个不同类型的氧化烯重复单元的嵌段聚合物，不同重复单元比例决定了表面活性剂的HLB值。满意的非离子表面活性剂包括脂肪酸聚乙二醇酯，如椰子、聚山梨酸酯、更高级烷烃(C12-C18)的聚氧乙烯或聚氧丙烯醚。此类例子包括聚山梨酸酯20(可以商标
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20商购)，聚氧乙烯(23)十二烷基醚(
Figure BPA00001187407100092
35)，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(52)，聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(
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G 2612)。另一种优选的表面活性剂是泰洛沙伯(tyloxapol)。
一种具体的非离子型表面活性剂由聚(环氧丙烷)-聚(环氧乙烷)与乙二胺的加合物构成，其分子量从约6,000-约24,000道尔顿，其中上述加合物的至少40重量％是聚(环氧乙烷)，该非离子表面活性剂被认为在清洁和调理软质或硬质接触镜方面有显著优势。所述表面活性剂在CTFA化妆品组分字典中的名称为泊洛沙胺。该表面活性剂可以商标为
Figure BPA00001187407100095
购自BASF Wyandotte Corp.，Wyandotte，Mich.。使用泊洛沙胺1107或1304的效果尤其好。通常含有上述聚(环氧乙烷)聚(环氧丙烷)嵌段共聚物表面活性剂的总量为0.0-2％w/v、0-1％w/v，或0.2-0.8％w/v。
用于镜片护理组合物的表面活性剂系列的类似物是泊洛沙姆，其是以
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(可商购自BASF)的聚(环氧乙烷)聚(环氧丙烷)嵌段共聚物。根据镜片护理组分的一个实施方案中，聚(环氧乙烷)-聚(环氧丙烷)嵌段共聚物的分子量为2500-13,000道尔顿，或6000-约12,000道尔顿。满意的表面活性剂的实例包括：泊洛沙姆108、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆238、泊洛沙姆288和泊洛沙姆407。泊洛沙姆237或泊洛沙姆407效果尤其好。通常前述聚(环氧乙烷)聚(环氧丙烷)嵌段共聚物表面活性剂的存在总量为0.0-2％w/v、0-1％w/v、或0.2-0.8％w/v。
镜片护理液还可以包括膦酸，或其生理相容的盐，如下结构所示：
Figure BPA00001187407100097
其中a、b、c和d每一种独立地选自0-4的整数，优选0或1；X1是膦酸基(即P(OH)2O)、羟基、胺基或氢；X2和X3独立选自以下组中：卤素、羟基、胺基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、或者取代或未取代的苯基，及甲基。苯基上的示例性取代基是卤素、羟基、胺基、羧基和/或烷基。特别优选的物质是其中的a、b、c、和d均为0，特别是1-羟基亚乙基-1，1二膦酸四钠盐，也被称为依替磷酸四钠，孟山都(Monsanto)公司市售商标为
Figure BPA00001187407100101
2016的双膦酸钠盐或膦酸盐。
镜片护理液可以包含泛醇，即一种泛酸醇，也称为维生素原B5、D-泛酸醇或D-泛醇。据称泛醇在眼中置入接触镜后可起到稳定眼睛表面泪膜的作用，泛醇在所述溶液中的优选含量为0.2-5％w/v、0.5-3％w/v、或1-2％w/v。
接触镜护理液还可以包含如山梨糖醇或木糖醇的糖醇。典型地泛醇与糖醇组合使用。镜片护理组合物中糖醇的含量为0.4-5％w/v，或者0.8％-3％w/v。
镜片护理液还可以包含一种或多种中性或碱性的氨基酸。中性氨基酸包括：含有烷基的氨基酸，如丙氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸和脯氨酸，含有羟基的氨基酸如丝氨酸、苏氨酸与4-羟基脯氨酸；含硫基氨基酸，如半胱氨酸、和天冬酰胺酸。碱性氨基酸的实例包括赖氨酸、组氨酸和精氨酸。一种或多种该中性或碱性氨基酸在组合物中总含量为0.1-3％w/v。
镜片护理液还可以包含羟基乙酸、天门冬酸或两者的任何混合物，其总浓度为0.001-4％(w/v)或0.01-2.0％(w/v)。此外，在将镜片浸入镜片护理液后，一种或多种氨基酸和羟基乙酸和/或天门冬酸的组合使用可以减小接触镜由于膨胀或收缩而导致的尺寸变化。
除了透明质酸之外，镜片护理液还可以包含一种或多种舒适或缓和(cushion)组分。该舒适组分可增强和/或延长表面活性剂的清洁和润湿能力，和/或调理镜片表面，使其呈现出更好的亲水性(低亲油性)，和/或作为对眼睛的缓和剂。舒适组分被认为可缓和镜片放入期间对眼表面的损害，也可以减轻眼部刺激。
适合的舒适组分包括但不限于水溶性天然树胶、纤维素衍生的聚合物等。可用的天然树胶包括瓜尔胶、黄蓍胶等。可用的纤维素衍生的舒适组分包括如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟乙基纤维素等纤维素衍生的聚合物。一种非常有用的舒适组分是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。一些非纤维素舒适组分包括丙二醇或甘油。舒适组分在溶液中的含量通常是0.01-1％(w/v)。
一种优选的被认为能够维持水合角膜表面的舒适剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。PVP是线性均聚物或基本上线性的均聚物，包括至少90％的重复单元衍生自1-乙烯基-2-吡咯烷酮单体，其余的单体组分可包括中性单体，如乙烯基或丙烯酸酯。PVP的其它类似物包括聚烯吡酮(povidone)、聚维酮(polyvidone)、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和1-乙烯基-2-吡咯烷酮(CAS登记号9003-39-8)。优选PVP的重均分子量为10,000-250,000，或30,000-100,000。该产品多个公司均有销售，包括ISP Technologies，Inc.，商标为
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K-29/32；BASF，商标为例如，KOLLIDONK-30或K-90。优选使用医药级的PVP。
镜片护理液还可以包含一种或多种螯合剂，以辅助清除日常使用后镜片表面的脂质和蛋白质沉积物。通常，在眼科组合物中可以包括相对较低量如0.005-0.05％(w/v)的乙二胺四乙酸(EDTA)或其相应的金属盐，如钠盐Na2EDTA。
一种可能的替代螯合剂Na2EDTA或与Na2EDTA的组合使用的方案是使用下述式IV的二琥珀酸类或其相应的盐；
Figure BPA00001187407100114
其中R1选自氢、烷基或-C(O)烷基，其中该烷基含有1-12个碳原子和任选存在的一个或多个氧原子，A是亚甲基或氧化烯基，n为2-8。在一个实施方案中，该二琥珀酸类是S，S-乙二胺二琥珀酸(S，S-EDDS)或其相应的盐。S，S-EDDS的商业来源是购自Octel公司的
Figure BPA00001187407100115
E30。S，S-EDDS三钠盐的化学结构如下所示，该盐也可以包括碱土金属如钙或镁。二琥珀酸的锌或银盐也可用于眼科组合物。
还有一类螯合剂类包括烷基乙二胺三乙酸盐，如十二烷基(nonayl)乙二胺三乙酸盐。该物质的详细说明参见US 6,995,123。
镜片护理液通常可以包含有效量的张力调节剂。在适合的张力调节剂中，可使用的张力调节剂是那些在传统的接触镜护理产品中使用的，如各种无机盐。氯化钠和/或氯化钾等都是非常有用的张力组分。张力调节剂的含量根据所期望的溶液张力程度来选择。
典型地，镜片护理液的渗透压通常至少约200mOsmol/kg，如约300或约350-约400mOsmol/kg。镜片护理液基本上是等张压或高张压的(例如稍高张压的)，并且是眼科上可以接受的。
一种示例性眼科用组合物配制为根据表1列出的各组分和含量制备的接触镜消毒液。
表1
Figure BPA00001187407100121
另一种接触镜溶液包括下表2中列出的成分。
表2
Figure BPA00001187407100122
其它接触镜溶液相应包含下列表3至表5中所列的组分。
表3
Figure BPA00001187407100131
表4
Figure BPA00001187407100132
表5
Figure BPA00001187407100141
如前所述，该眼科组合物可用于清洁和消毒接触镜。一般而言，接触镜溶液可用于每日或隔日护理方案，即本领域技术人员所知的“无擦拭(no-rub)”方案。该方法包括从眼睛中取下接触镜，用几毫升溶液漂洗镜片两侧后将镜片放置在镜片储存盒中。接着将该镜片在新鲜的溶液中浸泡至少两个小时。将镜片从盒中取出，任选用更多溶液漂洗后重新放置在眼睛上。
或者，擦拭方案可以包括上述每个步骤再加上在镜片两侧滴数滴所述溶液，然后用手指轻轻擦拭表面约3-10秒。然后任选漂洗镜片，接着在溶液中浸泡至少两个小时。将镜片从镜片储存盒中取出并重新放置至眼睛上。
所述眼科组合物可以用于多种不同类型的接触镜，包括：(1)由丙烯酸酯类聚合如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)材料制成的硬质镜片，(2)由硅酮丙烯酸酯和氟化硅酮甲基丙烯酸酯形成的硬质透气性(RGP)镜片，(3)软质水凝胶镜片，(4)非水凝胶弹性镜片。
一个示例是水凝胶软质接触镜是由水凝胶聚合物材料制备成，水凝胶的定义是一种在平衡状态下含水的交联聚合物体系。通常，水凝胶表现出良好的生物相容性，即，在活组织中具有生物学或生物化学上的相容性，且不产生有毒、伤害或免疫反应的性质。传统水凝胶接触镜的代表材料是由含有至少一种亲水性单体的单体混合物聚合而成，这些单体例如(甲基)丙烯酸、2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)、甘油基甲基丙烯酸酯、N，N-二甲基丙烯酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)。就有机硅凝胶而言，制备共聚物的单体混合物中除了亲水单体之外还包括含硅酮的单体。通常，单体混合物还可包括交联单体，如乙二醇二甲基丙烯酸酯、四甘醇二甲基丙烯酸酯、和甲基丙烯酰氧乙基乙烯基碳酸酯。或者，无论是含硅酮单体或含有亲水单体都可作为交联剂。
所述眼科组合物还可以被配制成镜片再润湿性滴眼液。例如，可以通过以上表1-5所示任一配方制备再润湿性滴眼液。或者，也可以修改配方，增加表面活性剂的用量；减少抗菌剂用量，增加防腐剂的用量，和/或添加保湿剂和/或镇痛剂。
所述眼科组合物可以用作治疗干眼症患者处方中的防腐剂组分。该方法中，眼科组合物通过对病人的眼睛、眼睑或眼周皮肤给药。无论是否佩戴了接触镜，都可以将该组合物给药至患者眼睛。例如，许多人患有暂时性的或慢性的眼睛疾病，其中眼睛的泪液系统无法提供足够的泪液量，或可去除如粉尘、花粉等环境刺激污染物的足够稳定的泪膜。
所述眼科组合物也可以作为防腐剂被用作药用组分，如鼻喷剂、滴耳液和滴眼液、及栓剂，和需要长期给药的如乳剂、药膏、凝胶或溶液等含有药用活性物的处方药和非处方药。
在很多情况下，所述眼科组合物可以包括一种或多种活性药物试剂。通常，活性药用试剂是一种或多种类别的眼科用药物，包括但不限于消炎药、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂和止痛药、抗癌剂、抗青光眼剂、多肽和蛋白质、抗过敏剂。
实施例
实施例1-5和对照实施例1和2
表6中所列的实施例1-5和对照实施例1-2的接触镜组合物通过以下方法制备(除标明为ppm之外，组分的单位是wt％)。将相当于总批量重量85-90％的纯净水添加到不锈钢搅拌容器中。在搅拌下将以下组分按照下列顺序批量添加到水中：氯化钠、乙二胺四乙酸二钠、硼酸、硼酸钠和泊洛沙胺1107。混合(搅拌)溶液不少于十分钟，以确保每个组分完全溶解。将溶液加温至不低于70℃，添加透明质酸钠。将加温过的溶液搅拌至少20分钟，直到透明质酸钠完全溶解。在室温下测量最终溶液的pH值，如果需要的话，使用1N NaOH或1N HCl调节溶液的pH值(目标pH值＝7.5)。接着将该溶液在121℃下加热消毒至少30分钟。
在第二个不锈钢容器中，将称量好用于该批次所需量的Zwittergent3-10添加到给定量的纯水中，将溶液搅拌至少30分钟。使Zwittergent溶液通过过滤消毒器无菌转移至总溶液中，溶液继续搅拌至少10分钟。
在第三个不锈钢容器，将称量好用于该批次所需量的PAPB添加到给定量的纯水中，搅拌溶液至少10分钟。将PAPB溶液通过过滤消毒器无菌转移至总溶液中，继续搅拌溶液至少10分钟。
在第四个不锈钢容器，将称量好用于该批次所需量的聚季铵盐-1添加到给定量的纯水中，搅拌溶液至少10分钟。将聚季铵盐-1溶液通过过滤消毒器无菌转移至总溶液中，继续搅拌溶液至少10分钟。接着向总溶液再次加入纯水以达到该批次所需重量。搅拌总溶液至少15分钟。
表6
Figure BPA00001187407100161
单独灭菌的稳定性(Biocidal Stand-Alone Stability)
为了评价配制品的活性，将样品装瓶到4盎司的PET容器中，并储存在室温下，以及在给定的时间内升温。样品的单独灭菌效果是在指定时间间隔内进行测定，以确定配制品随时间的消毒活性的稳定性。“消毒产品的单独程序”是基于1997年5月1日由美国食品和药品管理局眼科器械管理部门公布的产品的消毒效果测试(Disinfection Efficacy Testing forProducts)程序。该性能要求不包括擦拭程序。
单独测试检验检测消毒产品，通过一系列有代表性的微生物标准菌种，在预定时间间隔内与那些正在使用的产品相比，检测其存活能力丧失的范围。给定的消毒期(相当于一个潜在的最低建议的消毒期)的主要标准是在给定的消毒期间内每毫升回收细菌数量的平均值必须减少不小于3.0对数单位(3.0logs)。在最低建议消毒时间内，每毫升回收的霉菌和酵母的平均值必须减少不低于1.0对数单位，并且在四倍最低建议消毒时间内不会增加。
在使用单独程序时，在10％的有机质土壤的存在下，评估用于化学消毒和清洁接触镜的各组合物的每一种的抗菌效果。微生物测试种菌的制备使用金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)、绿脓杆菌(ATCC 9027)、沙雷氏菌(ATCC 13880)、白色念珠菌(ATCC 10231)和镰刀菌(ATCC 36031)。待测生物体培养于适当的琼脂培养基，并使用消毒的杜伯科磷酸盐缓冲盐水加上0.5％w/v的聚山梨酸酯80(DPBST)或适当的稀释液，收集培养物并转移到合适的容器中。用无菌玻璃棉过滤孢子悬浮液以去除菌丝碎片。沙雷氏菌则适当地通过1.2μm的过滤器过滤，以使悬浮液澄清。
收集后，在20-25℃的温度下，以不超过5000xg的速度离心至多30分钟。将上清液倾到出，并重新悬浮在DPBST或其它合适的稀释剂中。将悬浮体再次离心分离，并重新悬浮在DPBST或其它合适的稀释剂中。所有待测细菌和真菌细胞悬浮液使用DPBST或其它合适的稀释剂调节到1x107-1x108cfu/mL。合适的细胞浓度可通过测量悬浮液的浊度来评估，例如使用预选波长下的分光光度计，例如490纳米。准备一个载有每种测试生物至少10ml测试液的试管。每试管待测溶液接种能足够达到最终计数为1x105-1x106cfu/mL的测试生物体的悬浮液，接种物的体积不超过样品体积的百分之一。涡旋至少15秒以确保接种物的分散。将被接种的产品储存在10-25℃。在特定的消毒时间之后，取出1.0mL被接种产品的等分部分的溶液以确定活菌计数。
通过至少5秒的剧烈涡旋，使悬浮液充分混合。在特定时间间隔取出1.0mL的等分部分在有效的中和媒介中进行一系列恰当的十倍稀释。将悬浮液剧烈混合并培养一段时间，以中和微生物试剂。生物体的活菌数取决于适当的稀释度，通过对细菌以三倍板的胰酶解酪蛋白大豆琼脂(TSA)稀释和对霉菌和酵母以萨布罗右旋糖琼脂(SDA)稀释来制备。细菌回收板在30-35℃下培养2-4天。酵母回收板在20-30℃下培养2-4天。霉菌回收板在20-25℃下培养3-7天。菌落形成单位的平均数目取决于可数的(countable)板。可数的板是指对细菌和酵母而言的30-300cfu/板，对霉菌来说的8-80cfu/板，除非发现只在100或10-1稀释板观察到菌落。然后在指定的时间点计算微生物的减少量。
为了验证用作实验菌生长的培养基的适应性，并提供初始接种浓度的预期，接种物对照物通过分散相同等分部分的接种物至合适的稀释剂如DPBST中，并使用相同体积的用于使上述的有机体悬浮的稀释剂来制备。接着，将其在适当的时间段中接种于有效中和培养基(broth)并孵育一段合适的时间，接种物对照物必须控制在1.0x105-1.0x106cfu/mL。
实施例5获得了的单独灭菌稳定性的数据。
表7升温下实施例5的在PET瓶中4小时的单独灭菌稳定性
表8.升温下对比实施例1的组合物在PET瓶中4小时的独立灭菌稳定性
Figure BPA00001187407100191
NT-未检测
采用
Figure BPA00001187407100192
镜片的检测方案
方案效果测试包括首先使用0.01ml试验菌在有机土壤溶液中1.0x107-1.0x108CFU/mL的悬浮液接种于接触镜的两侧，在20-25℃使接种物在每个镜片上吸附5-10分钟。吸收期间过后，镜片每侧用测试液漂洗5秒，接着在标准B&L镜片盒中使用测试液浸泡4小时。为了恢复残存的检测微生物，将一定量的有效中和培养基放置在过滤装置中。给定的镜片盒的全部内容物(包括镜片和测试液)被转移至过滤装置中的中和培养基中。在适当的中和暴露时间后，对过滤装置施以真空以过滤溶液。将镜片无菌转移至合适的琼脂培养基载体上以复原试验菌。倒出一定量的相同的琼脂至镜片上(在40-50℃)以覆盖镜片。将测试用过滤器放置在适于复原试验菌的琼脂培养基表面。细菌复原板在30-35℃下培养2-4天，酵母复原板在20-25℃或30-35℃培养3-5天，霉菌复原板在20-25℃培养3-7天。适当的接种物、镜片接种物以及中和及恢复对照物，每个实验都需进行。
表8、实施例5的无擦拭方案数据(检测号1)。
表9、实施例5的无擦拭方案数据(检测号2)。
Figure BPA00001187407100201
表10、
Figure BPA00001187407100202
Replenish的无擦拭方案数据
Figure BPA00001187407100203
表11、对比实施例1的Pure Vision镜片的无擦拭方案数据
Figure BPA00001187407100204
两小时后的表面点状角膜染色
镜片盒的每个孔(well)用用测试液或对照液预处理(单独地，浸渍至少4小时)。对于每个镜片盒，随机决定用测试液处理的孔，另一孔则使用对照液。在经预处理的镜片盒中，所有
Figure BPA00001187407100205
镜片使用测试液或对照液预处理(至少浸渍4小时)，之后与镜片盒孔的随机处理一致。嵌入镜片之前，使用裂隙灯评估表面点状角膜染色。佩戴约2个小时的镜片之后，收回每个测试对象。取下镜片，使用裂隙灯再次评估表面点状角膜染色特性。对照液是Replenish.。
表12.
Figure BPA00001187407100212
镜片兼容性测试
表13实施例5与商业镜片的30次循环镜片的兼容性数据
Figure BPA00001187407100213
实施例5与
Figure BPA00001187407100221
Replenish的临床评价对比
进行为期两周的研究，该研究使多中心的、隐蔽的、主动控制的、双向性的平行组，指导一半随机的受试者使用实施例5(测试液)的镜片护理液，另一半使用
Figure BPA00001187407100222
Replenish镜片护理液(对照溶液)。在研究开始时，所有受试者都配发了一对新的它们习惯使用的镜片(1/3为Pure
Figure BPA00001187407100223
1/3为
Figure BPA00001187407100224
Oasys，1/3为
Figure BPA00001187407100225
或
Figure BPA00001187407100226
)，和测试或对照的接触镜护理液。指导受试者使用该溶液护理它们的镜片。也要求受试者在研究的第一周完成每日日志，并将完整的研究邮寄给它们各自的项目资助人。该研究包括了361位(347个完成了研究)亚裔人口受试者，如表14所示的统计数据。
表14、临床种群统计
Figure BPA00001187407100227
研究结果
受试者根据它们的主观症状/陈述，对每只眼睛用0至100标度评分。零代表着对几个镜片护理特点的最小满意度评分(例如，一天结束后的舒适度，嵌入镜片后的灼热/刺痛，刺激和干燥)，100代表了最好的评分。在为期两周的随访中，实施例5的测试液与对照溶液相比在任意的症状/陈述上都并没有统计学上的显著不同。这表明，测试液至少在前七天的日志镜片效果评级与对照液一样好。不分镜片类型，所有受试者的结果如图所示。图1所示为测试液和对照液之间的舒适佩戴时长的临床对照结果。图2所示为测试液与对照液之间镜片嵌入时洁净度的临床对照结果。图3所示为在测试液和对照液之间镜片嵌入时舒适度的临床对照结果。图4所示为白天结束后测试液和对照液之间镜片洁净度的临床对照结果。图5所示为白天结束后测试液和对照液之间舒适度的临床对照结果。
干眼结果
测试液组和对照液组各有十六名(16)受试者经鉴定有干眼相关症状。干眼症是指一种眼睛处于视觉基线(baseline visit)，其眼睛表现出“经常”或“不断地”感到干燥和刺激，或曾被医生诊断为具有干眼综合症的患者。表15列出的初步结果表明，在具有干眼综合症的受试者中，测试液优于对照液。对于每个日志的问题，使用纵向分析对比测试液和对照液的得分。0分代表最小满意度的评分，100分代表着最好的评分。
表15
Figure BPA00001187407100231

Claims (26)

1.一种眼科组合物，其包括：
0.5-2ppm的聚(六亚甲基双胍)；
0.5-3ppm的α-[4-三(2-羟乙基)-氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵；
0.002-0.04wt％的透明质酸；和
0.01-1.0wt％的通式I的两性表面活性剂：
Figure FSB00000914961600011
其中R1是具有10个碳的直链饱和烷基；R2和R3各自是甲基；R4是-CH2CH2CH2-。
2.权利要求1的组合物，其中透明质酸的含量是0.005-0.03wt％。
3.权利要求1或2的组合物，其还包括泛醇、山梨醇、乙醇酸、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇或它们的任意混合物。
4.权利要求1或2的组合物，其还包括丙二醇、羟丙基瓜尔胶或肉豆蔻酰胺丙基二甲胺。
5.权利要求1或2的组合物，其还包括羟丙基甲基纤维素。
6.权利要求1或2的组合物，其还包括硼酸/硼酸盐缓冲剂。
7.权利要求1或2的组合物，其还包括泊洛沙胺。
8.权利要求3的组合物，其中泛醇的含量为0.2-5％(w/v)。
9.权利要求8的组合物，其还包括山梨醇或木糖醇，其含量为0.4-5％(w/v)。
10.权利要求4的组合物，其中丙二醇的含量为0.01-1％(w/v)。
11.权利要求1或2的组合物，其还包括下式的二琥珀酸类：
其中R1选自氢、烷基或-C(O)烷基，其中该烷基含有1-12个碳原子和任选存在的一个或多个氧原子，A是亚甲基或氧化烯基，n为2-8。
12.权利要求1-11之一的眼科组合物用于清洁和消毒接触镜的用途。
13.一种清洁和消毒接触镜的方法，该方法包括将接触镜在权利要求1-11之一的眼科组合物中浸泡至少两小时。
14.权利要求13的方法，其还包括嵌入已清洁和消毒过的接触镜至眼睛中，无需漂洗浸泡后的镜片。
15.一种水性的接触镜清洁和消毒用溶液组合物，其包含：
0.8-1.6ppm的聚(六亚甲基双胍)；
0.5-2ppm的α-[4-三(2-羟乙基)-氯化铵-2-丁烯基]聚[1-二甲基氯化铵-2-丁烯基]-ω-三(2-羟乙基)氯化铵；
0.005-0.015wt％的透明质酸；
0.01-0.6wt％的以下通式I的磺基甜菜碱：
Figure FSB00000914961600022
其中R1是任选被至少一个羟基取代的C8-C16烷基；R2和R3各自是甲基；R4是任选被一个羟基取代的C2-C4亚烷基；
硼酸/硼酸盐缓冲剂；
选自泊洛沙姆、泊洛沙胺或它们的任意组合的非离子表面活性剂；和
氯化钠、氯化钾或它们的任意组合。
16.权利要求15的接触镜溶液，其中非离子表面活性剂是HLB值为13-28的泊洛沙胺。
17.权利要求15或16的接触镜溶液，其中R1是直链、饱和的C10烷基。
18.权利要求15或16的接触镜溶液，其还包括泛醇、山梨醇、乙醇酸、或它们的任意混合物。
19.权利要求18的接触镜溶液，其中泛醇的含量为0.2-5％(w/v)。
20.权利要求15或16的接触镜溶液，其还包括山梨醇或木糖醇，其含量为0.4-5％(w/v)。
21.权利要求15或16的接触镜溶液，其还包括柠檬酸盐、柠檬酸或它们的混合物。
22.权利要求15或16的接触镜溶液，其还包括丙二醇。
23.权利要求22的接触镜溶液，其中丙二醇的含量是0.01-1％(w/v)。
24.权利要求15或16的接触镜溶液，其还包括羟丙基甲基纤维素。
25.一种清洁和消毒接触镜的方法，该方法包括将接触镜在权利要求15-24之一的溶液中浸泡至少两小时。
26.权利要求25的方法，其还包括嵌入已清洁和消毒过的接触镜至眼睛中，无需在浸泡后漂洗镜片。
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