KR101487218B1 - 말단 아민 함량이 낮은 비구아나이드 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 13C NMR로 측정시 말단 아민 그룹을 18mol% 미만 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물에 관한 것이다. 상기 중합체성 비구아나이드 조성물은 또한 말단 구아니딘 그룹 또는 말단 시아노구아니디노 그룹의 몰농도가 상대적으로 증가하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 중합체성 비구아나이드 조성물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 상기 중합체성 비구아나이드 조성물은 안과용 렌즈 관리 용액에서의 항균 성분으로서 또는 약제학적 조성물 또는 기타 건강 관리 제품에서의 보존제로서 사용될 수 있다.
비구아나이드, 구아니딘, 시아노구아니디노, 콘택트 렌즈, 보존제

Description

말단 아민 함량이 낮은 비구아나이드 조성물 {Biguanide composition with low terminal amine}
본 발명은 중합체성 비구아나이드 조성물 및 항균 성분으로서의 중합체성 비구아나이드 조성물의 용도에 관한 것이다.
중합체성 비구아나이드를 포함하는 비구아나이드는 한 종류로서 항균 활성을 가진 것으로 공지되어 있다. PHMB 또는 PAPB로도 공지되어 있는 폴리(헥사메틸렌 비구아나이드) 또한 국소 소독제를 포함하는 다수의 용도에서 항균 성분으로서 사용되어 오고 건강 관리 제품에서 보존제로서 사용되어 왔다. PHMB는 통상 다음 화학식(여기서, n 값은 구아나이드 중합체의 반복 단위의 수이다)으로 나타내지만, 구아니딘을 포함하는 각종 말단 그룹과 중합체성 비구아나이드와의 복합 혼합물로서 존재하는 것으로 공지되어 있다(나타내지 않음). 영국 특허 제1434040호에는 PHMB와 여러 기타 비구아나이드 구조의 용도 및 항균 성분으로서의 이들의 유효성이 기재되어 있다.
Figure 112009030965848-pct00001
PHMB는 안과용 조성물, 예를 들면, 콘택트 렌즈 관리 용액에 사용되어 왔다. PHMB를 함유하는 안과용 렌즈 관리 용액은, 대부분의 다른 항균 성분과 비교하여, 환자의 편안함 및 항균 유효성에서의 현저한 개선을 나타낸다. 그러나, 어떠한 항균 성분으로도 용액 중의 항균 성분의 농도와 환자가 경험하는 편안함 사이의 이율배반관계(tradeoff)가 남는다. 이의 넓은 상업적인 허용성으로 인하여, PHMB를 화학적으로 개질시킴으로써 항균 효능 또는 환자에 대한 편안함 수준을 개선시키려는 집중적인 노력이 기울여져 왔다. 예를 들면, 알킬렌 그룹의 길이를 변경시키거나, 치환체를 알킬렌 반복 단위에 위치시키거나, 중합체의 길이, 즉 분자량 또는 n을 변화시키거나, 말단 그룹을 개질시킨, PHMB의 유도체가 다수 보고되어 있다.
유럽 특허 제701821호에는 인산 및 인산염으로 제형화된 1 내지 500개의 중합체 반복 단위를 갖는 비구아나이드 유도체가 기재되어 있다. 유럽 특허 제788797호에는 비뇨생식기 질환 및 복강 기생충의 치료를 위한 분자량 5000Da 미만, 예를 들면, 3000 내지 4000Da의 PHMB의 용도가 기재되어 있다.
미국 특허 제6,121,327호에는 아미노 말단 그룹이 아미도 그룹인 RC(O)NH-로 대체된 PHMB 유도체가 기재되어 있다. 상기 R 그룹은 알킬, 사이클로알킬, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리프로필렌옥사이드를 포함할 수 있다. 폴리(에틸)프로필렌 옥사이드의 경우, 첨가된 계면활성제 특성은 우수한 효능 및 낮은 독성을 제공한다고 한다.
항균 효능을 희생시키지 않고 더욱 큰 편안함 수준을 환자에게 제공하는, 개선된 항균성 비구아나이드 조성물에 대한 관심 및 요구가 남아있다.
[발명의 요약]
본 발명은 13C NMR로 측정시 말단 아민 그룹을 18mol% 미만 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물에 관한 것이다. 상기 중합체성 비구아나이드 조성물은 또한 말단 구아니딘 그룹 또는 말단 시아노구아니디노 그룹의 몰농도의 상대적 증가를 특징으로 한다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 비구아나이드 조성물은 말단 아민 그룹을 18mol% 미만 포함하고 말단 구아니딘 그룹을 55mol% 이상 포함한다. 또 다른 양태에서, 비구아나이드 조성물은 말단 아민 그룹을 18mol% 미만 포함하고 말단 시아노구아니디노 그룹을 40mol% 이상 포함한다.
본 발명은 또한 중합체성 비구아나이드 조성물을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다. 예를 들면, 중합체성 비구아나이드 조성물은 안과용 렌즈 관리 용액 중에서 항균 성분으로서 사용되거나, 약제학적 조성물 중에서 보존제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조방법, 및 상기 방법으로부터 생성된 중합체성 비구아나이드에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 중합체성 비구아나이드 조성물의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 2는 PHMB의 시판용 샘플의 13C NMR 스펙트럼의 할당된 피크 배정(peak assignment)을 나타낸다.
PHMB는 말단 그룹, 예를 들면, 아민, 시아노구아니디노 및 구아니딘의 상이한 조합을 포함할 수 있는 각종 비구아나이드 중합체의 혼합물이다. 이들 3개 말단 그룹만을 기본으로 하여, 6가지 이상의 가능한 비구아나이드 중합체가 존재할 수 있다. 2개의 말단 아민 그룹을 갖는 하나의 비구아나이드 중합체(PHMB-AA라고 함), 2개의 말단 시아노구아니디노 그룹을 갖는 하나의 비구아나이드 중합체(PHMB-CGCG라고 함), 2개의 말단 구아니딘 그룹을 갖는 하나의 비구아나이드 중합체(PHMB-GG라고 함)가 존재할 수 있다(아래 화학식 참조). 2개의 상이한 말단 그룹의 조합을 갖는 3가지 가능한 비구아나이드 중합체가 또한 존재한다. 역시, 위의 말단 그룹들을 기본으로 하여, 이는 아민-시아노구아니디노(PHMB-ACG), 아민-구아니디노(PHMB-AG) 및 구아니딘-시아노구아니디노(GCG)를 포함한다. 따라서, PHMB의 시판용 샘플은 3개의 언급한 말단 그룹을 갖는 중합체성 비구아나이드의 혼합물을 포함하기 쉽지만, 이들 말단 그룹이 각각의 중합체에 배열되는 방법, 및 말단 그룹의 각각의 유형의 중합체 중에서의 몰농도는, 중합체성 비구아나이드 조성물의 상대적으로 복잡한 그림을 제공한다. 더욱이, 상기 조성물 중의 일부는 쇄내(in-chain) 중합체성 구아나이드(나타내지 않음)를 포함할 수 있다. 하첨자 "n"은 반복 그룹의 평균 수이고, 중합체 길이의 분포는 아래에 나타낸 중합체 각각에 대해 존재한다.
Figure 112009030965848-pct00002
본 발명자들은 13C NMR을 사용하여 시판용 PHMB(Cosmocil® 타입 PHMB)의 말단 아민 그룹의 몰농도를 20 내지 30%의 범위로 평가하였다. 유사하게, 본 발명자들은 말단 구아니딘 그룹 및 말단 시아노구아니디노 그룹의 몰농도를 각각 38 내지 49% 및 30 내지 32%로 평가하였다(표 8 참조). 대조적으로, 본 발명의 중합체성 비구아나이드 조성물은 말단 아민 그룹의 몰농도가 PHMB의 시판용 샘플(즉, Cosmocil® 타입 PHMB)보다 상대적으로 낮은 것을 특징으로 한다. 중합체성 비구아나이드 조성물은 또한 말단 구아니딘 그룹 또는 말단 시아노구아니디노 그룹의 몰농도가 PHMB의 시판용 샘플보다 상대적으로 높은 것을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 양태는 13C NMR로 측정시 말단 아민 그룹 18mol% 미만 및 말단 구아니딘 그룹 55mol% 이상을 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물에 관한 것이다.
"13C NMR에 의한 측정"은, 하기의 실시예에 기재된 펄스 기술을 사용하여 중합체성 비구아나이드 조성물에 대한 말단 그룹 또는 쇄내 비구아나이드/구아나이드의 각각의 유형과 결합한 특정 탄소 피크를 상대적으로 정량화함을 의미한다.
예시적인 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 말단 아민 그룹 15mol% 미만 또는 10mol% 미만 및 말단 구아니딘 그룹 60mol% 이상 또는 65mol% 이상을 포함한다.
또는, 중합체성 비구아나이드 조성물은 말단 구아니디노 그룹 55 내지 90mol%, 말단 시아노구아니디노 그룹 5 내지 35mol% 및 말단 아민 그룹 18mol% 미만을 포함한다. 또 다른 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 말단 구아니디노 그룹 60 내지 90mol%, 말단 시아노구아니디노 그룹 8 내지 25mol% 및 말단 아민 그룹 12mol% 미만을 포함한다.
하나의 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 3의 중합체성 비구아나이드 및 임의로 하기 화학식 4의 중합체성 비구아나이드를 포함하고, [화학식 1의 mol% + 화학식 2의 mol%]:[화학식 3의 mol% + 화학식 4의 mol%]의 몰 비가 70:30 이상이다.
Figure 112009030965848-pct00003
Figure 112009030965848-pct00004
Figure 112009030965848-pct00005
Figure 112009030965848-pct00006
상기 화학식 1 내지 화학식 4에서,
CG는
Figure 112009030965848-pct00007
또는
Figure 112009030965848-pct00008
이고,
G는
Figure 112009030965848-pct00009
이고,
TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
R1, R2 및 R3은 C3-C12알킬렌, C4-C12옥시알킬렌 및 C4-C12티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고, 하나의 양태에서, R1, R2 및 R3은 독립적으로 C4-C8알킬렌으로부터 선택되고,
R4는 C2-C12알킬렌, C4-C12옥시알킬렌 및 C4-C12티오알킬렌, 바람직하게는 C4-C12알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 1 내지 20의 반복 단위의 수 평균이고,
m은 화학식 2, 3 및 4 각각에 대해 독립적으로 선택되고, 1 내지 20의 반복 단위의 수 평균이다.
말단 구아니딘 그룹의 증가로 인해, 부분적으로는 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조 동안 시간 경과에 따라 쇄내 비구아나이드의 분해가 발생하는 것으로 사료된다. 이는, 부분적으로는, 동일한 온도에서 제조 가열 시간이 1시간에서 4시간으로 증가됨에 따라 쇄내 비구아나이드 함량이 감소하는 것으로 관찰되는 것에 의해 지지된다.
통상적으로, 비구아나이드 분해의 결과 수 평균 분자량(MN)의 감소가 관찰되어야 한다. 그러나, 본 발명자들은 MN이 약간 감소하는 것을 관찰하였는데, 이는 또한 제조 가열 시간에 좌우된다(가열 시간이 길면 MN이 커진다). 이러한 관찰은, 제조방법이 또한 중합체의 말단 아민 그룹과 또 다른 중합체의 말단 시아노구아니디노 그룹과의 반응에 의한 쇄내 비구아나이드의 형성을 수반할 수 있으므로, 이에 따라 MN이 약간 큰 조성물이 발생됨을 시사한다. 조합하면, 이들 2가지 공정은 말단 아민 그룹의 mol%를 감소시키고 말단 구아니딘 그룹의 mol%를 증가시키는 경향이 있을 것이다.
또한, 위에서 기재한 두 공정의 결과, 평균적으로, 화학식 1의 중합체는 더 낮은 Mn을 갖기 쉽고, 결과적으로, 화학식 1에서의 n의 평균 값은 화학식 2 또는 화학식 3의 m의 평균 값보다 낮아야 한다는 것이 예상될 것이다.
또 다른 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드 및 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드를 포함하며, 화학식 1 및 화학식 2의 중합체성 비구아나이드는 조성물 중의 중합체성 비구아나이드의 총 몰의 80mol% 이상 또는 90mol% 이상을 차지한다.
화학식 1
Figure 112009030965848-pct00010
화학식 2
Figure 112009030965848-pct00011
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
CG는
Figure 112009030965848-pct00012
또는
Figure 112009030965848-pct00013
이고,
G는
Figure 112009030965848-pct00014
이고,
TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
R1, R2 및 R3은 C3-C12알킬렌, C4-C12옥시알킬렌 및 C4-C12티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고,
R4는 C2-C12알킬렌, C4-C12옥시알킬렌 및 C4-C12티오알킬렌, 바람직하게는 C4-C12알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 m은 1 내지 20의 반복 단위의 수 평균이다.
역시, 위에서 기재한 이유로, 화학식 1 에서의 n의 평균 값은 화학식 2의 m의 평균 값보다 낮아야 한다고 예상될 수 있다.
본 발명은 또한 13C NMR로 측정시 말단 아민 그룹 18mol% 미만 및 말단 시아노구아니디노 그룹 40mol% 이상을 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물에 관한 것이다. 중합체성 비구아나이드 조성물은 또한 말단 구아니딘 그룹의 몰농도의 상대적 감소를 특징으로 한다. 이러한 비구아나이드 조성물은 시아노구아니디노 제제[예를 들면, 헥사메틸렌비스(시아노구아니디노)(HMBDA)] 15 내지 40중량%을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 제외하고는, 통상적인 PHMB(예를 들면, Cosmocil® 타입 PHMB)의 제조와 유사한 합성 경로를 사용하여 제조한다.
예시적인 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 말단 아민 그룹 15mol% 미만 및 말단 시아노구아니디노 그룹 50mol% 이상을 포함한다. 또한, 비구아나이드 조성물은 말단 구아니딘 그룹 10 내지 30mol%를 포함한다.
하나의 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 말단 시아노구아니디노 그룹 45 내지 70mol%, 말단 구아니딘 그룹 10 내지 30mol% 및 말단 아민 그룹 7 내지 15mol%를 포함한다.
말단 시아노구아니디노 그룹이 상대적으로 많은 중합체성 비구아나이드 조성물은 통상적으로 90mol% 이상 또는 92mol% 이상의 쇄내 비구아나이드 농도를 특징으로 하며, 이는 시판용 PHMB에서 관찰되는 농도(89 내지 92mol%))와 유사하거나 통상적으로 이보다 크다. 한 가지 특정 제조방법으로는 약 95mol%의 쇄내 비구아나이드 농도가 제공된다.
앞서 기재된 비구아나이드 조성물과 유사하게, 말단 시아노구아니디노 그룹이 많은 중합체성 비구아나이드 조성물은 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드 및 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드를 포함할 수 있으며, 여기서, 화학식 1 및 화학식 2의 중합체성 비구아나이드는 조성물 중의 중합체성 비구아나이드의 총 몰 수의 80mol% 이상을 차지한다.
화학식 1
Figure 112009030965848-pct00015
화학식 2
Figure 112009030965848-pct00016
상기 화학식 1 및 화학식 2에서,
CG는
Figure 112009030965848-pct00017
또는
Figure 112009030965848-pct00018
이고,
G는
Figure 112009030965848-pct00019
이고,
TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
R1, R2 및 R3은 C3-C12알킬렌, C4-C12옥시알킬렌 및 C4-C12티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고,
R4는 C2-C12알킬렌, C4-C12옥시알킬렌 및 C4-C12티오알킬렌, 바람직하게는 C4-C12알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n 및 m은 1 내지 20의 반복 단위의 수 평균이다.
본 발명의 비구아나이드 중합체 조성물의 Mn은 700 내지 12000Da, 1000 내지8000Da 또는 1000 내지 4000Da의 범위이다. 따라서, m, n 및 p의 평균 값 및 R1, R2 및 R3은 수 평균 분자량의 상기 범위 내의 비구아나이드 중합체를 제공하도록 선택된다.
상기 중합체성 비구아나이드 조성물 중의 임의의 것이 안과용 조성물의 항균 성분으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 중합체성 비구아나이드 조성물은 렌즈를 세정, 소독 또는 포장하는 콘택트 렌즈 용액 중의 성분으로서 사용될 수 있다. 또는, 중합체성 비구아나이드 조성물은 안과용 조성물을 보존하는 데 사용되거나 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물 중에서 보존제로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "안과용 조성물"은 눈에 투약하기 위한 조성물 또는 눈과 접촉하여 위치하는 장치, 예를 들면, 콘택트 렌즈를 처리하기 위한 조성물로 정의한다. 안과용 조성물은 안구 건조 치료용과 같은 점안액 및 콘택트 렌즈 처리 용액을 포함하는, 눈에 직접 위치시키기 위한 조성물을 포함할 수 있다. 안과용 조성물은 또한 콘택트 렌즈를 세정 및 소독하거나 콘택트 렌즈를 포장하기 위한 다목적 용액으로서 제형화된 조성물을 포함한다.
"보존제" 또는 "보존함"은 특정 제품 중의, 예를 들면, 점안 제형 중의 미생물의 성장을 억제하기 위한 조성물을 사용하는 것을 의미한다.
중합체성 비구아나이드 조성물의 제조
중합체성 비구아나이드는 시판중인 중합체성 비구아나이드 조성물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, PHMB는 출발 물질로서 사용될 수 있으며, 여기에 시아노구아니디노 제제, 구아니딘 제제 또는 이들의 혼합물을 무기산 또는 유기산의 존재하에 첨가한다. 수득한 생성물은 아미노 말단 그룹의 손실만큼 구아니딘 또는 시아노구아니디노 말단 그룹의 농도가 증가함을 특징으로 한다. 시아노구아니디노 제제 또는 구아니딘 제제의 첨가량은 시아노구아니디노(구아니딘)/아민의 목적하는 교환도에 좌우된다. 이론적으로, 전부는 아니더라도 대부분의 PHMB의 시판용 샘플 중의 아민 말단 그룹을 교환하기 위해서는, PHMB 1몰당량에 대해 말단 아민 그룹 약 4몰당량이 존재하므로, PHMB 각 몰당량에 대해 시아노구아니디노 제제, 구아니딘 제제 또는 이들의 혼합물 약 4몰당량을 첨가할 것이다.
하나의 양태에서, 반응 혼합물은 PHMB의 시판용 샘플 및 비스-시아노구아니디노 알칸의 미립자를 함께 분쇄하여 제조한다. 분쇄된 혼합물을 소량의 산, 예를 들면, 미네랄산 또는 유기산과 함께 반응 플라스크에 가하여 교환 반응을 촉진시킨다. 반응 플라스크를 120℃ 이상, 예를 들면, 140℃ 또는 150℃로 약 1 내지 약 4시간 동안 가열한다. 일반적으로, 반응 온도가 낮을수록 반응 시간이 길어진다는 것을 당업자가 이해할 것이다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수득한 고체를 제1 용매에 용해시킨 다음, 제2 용매를 첨가하여 침전시킨다. 예를 들면, 제1 용매는 물일 수 있고, 제2 용매는 아세톤일 수 있다.
또는, 시아노구아니디노 제제로서 디시안아미드, 예를 들면, 나트륨 디시안아미드 또는 아연 디시안아미드를 사용할 수 있다. 역시, 이론적으로 모든 아미노 말단 그룹을 교환하기 위하여, 시판용 PHMB 각 1몰당량에 대해 디시안아미드 약 4몰당량을 첨가할 것이다. PHMB 및 디시안아미드를 반응 용기에 첨가하고 가열한다. 약 150℃에서 약 11 내지 약 4시간 동안 가열한 후, 반응물을 질소하에 밤새 실온으로 냉각시킨다. 수득한 고체를 물에 용해시키고, 아세톤으로 재침전시킨다.
반응 고체로부터의 반응 불순물 및 불필요한 저분자량 생성물 및 생성된 반응물을 제거하기 위한 대체 접근법으로서, 투석을 사용할 수 있다. 이러한 경우, 반응 고체를 물에 용해시키고, 용액을 밤새 투석시킨다(100 MWCO tubing). 이어서, 생성된 생성물을 동결 건조시킨다.
또 다른 양태에서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 시판용 PHMB의 개질된 합성 제제를 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 경우, 시아노구아니디노 제제, 구아니딘 제제 또는 이들의 혼합물 약 10 내지 50mol% 또는 20 내지 40mol%(디아민의 몰을 기준으로 함)를 반응 혼합물에 첨가한다. PHMB의 제조는 미국 특허 제3,428,576호(실시예 1 내지 3)에 보고되어 있다.
이에, 본 발명의 하나의 양태는 말단 아민 그룹 20mol% 이상을 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물을 포함하는 혼합물을 시아노구아니디노 제제, 구아니딘 제제 또는 이들의 혼합물의 존재하에 110℃ 내지 180℃의 온도에서 가열함으로써 아미노 말단 그룹을 시아노구아니디노 또는 구아니딘 말단 그룹으로 전환시킴을 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조방법으로서, 상기 중합체성 비구아나이드 조성물은 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 3의 중합체성 비구아나이드, 및 임의로 하기 화학식 4의 중합체성 비구아나이드를 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112014070865195-pct00041

화학식 2
Figure 112014070865195-pct00042

화학식 3
Figure 112014070865195-pct00043

화학식 4
Figure 112014070865195-pct00044

위의 화학식 1 내지 화학식 4에서,
CG는
Figure 112014070865195-pct00045
또는
Figure 112014070865195-pct00046
이고,
G는
Figure 112014070865195-pct00047
이고,
TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
R1, R2 및 R3은 C3-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고,
R4는 C2-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
n은 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이고,
m은 화학식 2, 3 및 4 각각에 대해 독립적으로 선택되고, 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이다.
또한, 본 발명의 하나의 양태에 따르면, 상기 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조방법에서 상기 시아노구아니디노 제제가 나트륨 디시안아미드 및 비스-시아노구아니디노(알칸)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 구아니딘 제제가 비스-구아니디노(알칸), 구아니딘 및 이들의 염으로부터 선택될 수 있다.
중합체성 비구아나이드 조성물, 및 항균 제형에서의 이의 용도
본 발명의 중합체성 비구아나이드는 피부 세정제, 피부 소독제, 항균 비누, 스킨 로션, 샴푸, 헤어 컨디셔너, 국소용 젤, 국소용 연고, 약제학적 활성 제제가 존재 또는 부재한 국소용 약제, 치약, 구강청결제, 경구 복용되거나 구강질환 치료제, 비강 스프레이, 안약, 생식기 크림, 질 크림, 질 연고, 살정자제, 약제, 점안제, 눈 스프레이, 안과용 용액 또는 겔, 또는 안과용 연고에 사용될 수 있다.
중합체성 비구아나이드는 콘택트 렌즈를 세정, 소독 또는 포장하는 데 사용될 수 있는, 안과 렌즈 관리 용액을 위한 항균 성분으로서 제형화될 수 있다. 이러한 경우, 중합체성 비구아나이드는 이러한 용액에 필요한 추가의 특성을 제공하는 다수의 기타 용액 성분과 제형화된다.
중합체성 비구아나이드는 양이온성 항균 성분과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 항균 성분은, 안과용으로 사용되는 4급 암모늄 염, 예를 들면, 폴리[디메틸아미노-2-부텐-1,4-디일]클로라이드, α-[4-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드[CAS# 68518-54-7, 폴리쿼터늄-1®로서 시판중임(제조원: Stepan Corporation)], 미리스타미도프로필 디메틸아민(Aldox®), 벤즈알코늄 할라이드 및 비구아나이드, 예를 들면, 알렉시딘의 염, 알렉시딘 부재 염기, 클로르헥시딘의 염, 항균 폴리펩티드 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
항균 성분을 말하는 경우, "양이온성"은 양전하 및 카운터이온을 갖는 중성 pH에서의 항균 성분의 우세한 형태를 말한다. 양이온성 소독 항균 성분의 예시적인 목록은 폴리[디메틸이미노-2-부텐-1,4-디일]클로라이드, α-[4-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드, 미리스타미도프로필 디메틸아민 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
양이온성 항균 성분은 0.01 내지 100ppm, 0.1 내지 50ppm 또는 0.1 내지 10ppm의 양으로 존재한다. 그러나, 사용되는 항균 성분의 양은 조성물과 접촉한 콘택트 렌즈를 소독하기에 유효한 동시에, 렌즈 착용 환자의 편안함 및 허용성을 촉진시키는 것이 바람직하다. 통상적으로, 항균 성분의 양은 콘택트 렌즈 위의 미생물 양 또는 하중을 4시간 내에 1 log 차수만큼 감소시키는 데 사용된다. 또는, 항균 성분의 유효량은 미생물 하중을 1시간 내에 1 log 차수만큼 감소시킨다. 상기 감소는, 양이온성 항균 성분이 부재한 유사하게 제조된 렌즈를 기준으로 한다.
하나의 양태에서, 렌즈 관리 용액에 존재하는 제1 항균 성분은 0.01 내지 3ppm로 존재하는, 중합체성 비구아나이드 조성물 중의 하나이다. 또 다른 양태에서, 렌즈 관리 용액에 존재하는 제1 항균 성분은 α-[4-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드이며, 이는 1 내지 100ppm로 존재하고, 본 발명의 중합체성 비구아나이드는 제2 항균 성분으로서 존재한다.
또한, 2가지 양이온성 항균 성분의 어느 한 혼합물이라도 렌즈 관리 용액에 존재할 수 있다. 예를 들면, 특정한 렌즈 관리 용액은 중합체성 비구아나이드 0.3 내지 0.8ppm 및 α-[4-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로 라이드 10 내지 60ppm을 포함할 수 있다.
안과용 또한, 렌즈 관리 용액은 중합체성 비구아나이드 조성물 중의 하나와 함께 지방산 모노에스테르를 포함할 수 있다. 지방산 모노에스테르는 탄소수 10의 지방족 지방산 부분 및 지방족 하이드록실 부분을 포함한다. 일부 예에서, 특정 유형의 콘택트 렌즈에 따라, 지방산 모노에스테르의 존재는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 또는 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)에 대한 효능을 강화시킬 수 있다.
또한, 렌즈 관리 용액은 화학식
Figure 112012083231284-pct00020
로 나타내는, 인산 또는 생리학적으로 허용되는 염(여기서, Z는 연결 라디칼에 상당하고, n은 1 내지 4의 정수이거나, 1, 2 또는 3이며, 탄소수는 1 내지 12, 더욱 바람직하게는 3 내지 10이다)을 포함할 수 있다. Z 라디칼은 치환되거나 치환되지 않은 포화 탄화수소 라디칼 또는 아민 함유 라디칼을 포함하고, 상기 아민 함유 라디칼은 탄소원자가 2급 또는 3급 아민을 형성하는 1, 2 또는 3개의 질소원자와 같은 하나 이상의 질소원자로 차단된 포화 탄화수소 라디칼이다.
따라서, 적합한 Z 라디칼은 치환되거나 치환되지 않은 알킬리덴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌, 탄소수가 n+1 이상인 아미노 트리(알킬렌), 탄소수가 n+1 이상인 아미노 디(알킬렌), 알킬렌디아민테트라(알킬렌) 또는 디알킬렌트리아민 펜타(알킬렌) 라디칼을 포함한다. 각각의 경우, 괄호 안의 알킬렌 그룹은 인산 그룹에 연결된다. 바람직하게는, 모든 알킬렌 그룹은 독립적으로 탄소수가 1 내지 4이 다.
Z 그룹이 아미노 트리(알킬렌) 라디칼인 예시적인 화합물은 아미노 트리(에틸렌 포스폰산), 아미노 트리(이소프로필리덴 포스폰산), 아미노 디(메틸렌 포스폰산) 모노(이소프로필리덴 포스폰산) 및 아미노 모노(메틸렌 포스폰산 디(에틸리덴 포스폰산) 디(에틸리덴 포스폰산)을 포함한다. Z 그룹이 치환되거나 치환되지 않은 알킬리덴 라디칼인 예시적인 화합물은 메틸렌 디포스폰산, 에틸리덴 디포스폰산, 1-하이드록시 프로필리덴 디포스폰산을 포함한다. Z 그룹이 알킬리덴아민테트라(알킬렌) 또는 디알킬렌트리아민 펜타(알킬렌) 라디칼인 예시적인 화합물은 헥사메틸렌디아민테트라(메틸렌 포스폰산) 및 디에틸렌트리아민펜타(메틸렌포스폰산)을 포함한다.
하나의 양태에서, 포스폰산 또는 이의 생리학적으로 혼화성인 염은 화학식
Figure 112009030965848-pct00021
으로 나타낸다(여기서, a, b, c 및 d는 독립적으로 0 내지 4의 정수, 바람직하게는 0 또는 1이고; X는 포스폰산 그룹(즉, P(OH)2O), 하이드록시, 아민 또는 수소이고; X2 및 X3은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 아민, 카복시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다). 페닐 위의 예시적인 치환체는 할로겐, 하이드록시, 아민, 카복시 및/또는 알킬 그룹이다. 특히 바람직한 종은 a, b, c 및 d가 0인 것으로, 구체적으로는 DeQuest®2016 디포스폰산 나트륨 염 또는 포스포네이트로서 시판중이고(제조원: Monsanto Company) 사나트륨 에티드로네이트라고도 하는, 1-하이드록시에틸리덴-1,1-디포스폰산의 사나트륨 염이다.
또한, 렌즈 관리 용액은, 프로비타민 B5, D-판토테닐 알코올 또는 D-판토텐올이라고도 부르는 판토텐산의 알코올인 덱스판텐올을 포함할 수 있다. 렌즈 관리 조성물의 일부 제형에서, 덱스판텐올은 우수한 세정 작용을 나타내고, 콘텍트 렌즈를 눈 위에 놓는 경우 눈 표면의 눈물 막을 안정화시킬 수 있다. 덱스판텐올은 바람직하게는 콘택트 렌즈 관리 조성물에 0.2 내지 10%(w/v), 0.5 내지 5%(w/v) 또는 1 내지 3%(w/v)의 양으로 존재한다.
또한, 렌즈 관리 용액은 6가 당 알코올인 소르비톨을 포함할 수도 있다. 통상적으로 덱스판텐올은 소르비톨과 배합하여 사용한다. 특정 제형에서, 덱스판텐올과 소르비톨의 배합물은 강화된 세정 작용을 제공할 수 있으며, 또한 콘택트 렌즈를 눈에 위치시킨 다음 눈물 막을 안정화시킬 수도 있다. 상기 제형은 콘택트 렌즈 착용시 환자의 편안함을 실질적으로 개선시킬 수 있다. 소르비톨은 렌즈 관리 조성물에 0.4 내지 10%(w/v), 0.8 내지 6%(w/v) 또는 1 내지 3%(w/v)의 양으로 존재한다.
또한, 렌즈 관리 용액은 하나 이상의 중성 또는 염기성 아미노산을 포함할 수 있다. 중성 아미노산은, 알킬 그룹 함유 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 이소류신, 발린, 류신 및 프롤린; 하이드록실 그룹 함유 아미노산, 예를 들면, 세린, 트레오닌 및 4-하이드록시프롤린; 티오 그룹 함유 아미노산, 예를 들면, 시스테인, 메티오닌 및 아스파라기닌을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 리신, 히스티딘 및 아르기닌을 포함한다. 하나 이상의 중성 또는 염기성 아미노산은 조성물에 0.1 내지 5%(w/w)의 전체 농도로 존재한다.
또한, 렌즈 관리 용액은 글리콜산, 아스파르트산 또는 이들의 임의의 혼합물을 0.001 내지 4%(w/w) 또는 0.01 내지 2.0%(w/w)의 전체 농도로 포함할 수 있다.
또한, 하나 이상의 아미노산 및 글리콜산 및/또는 아스파르트산의 배합 사용으로, 렌즈를 눈에 위치시킨 후의 팽윤 및 수축으로 인한 콘택트 렌즈의 크기의 변화가 감소될 수 있다. 언급된 배합물은, 조성물 중의 이들 2개 성분의 부재시와 비교하여, 콘택트 렌즈와의 보다 높은 혼화성을 제공한다. 하나 이상의 아미노산이 렌즈를 팽윤시킬 수 있고, 글리콜산 및/또는 아스파르트산이 콘택트 렌즈를 수축시킬 수 있는 것으로 사료된다. 그러나, 배합 사용되는 경우, 2개의 관찰된 효과의 상호 반작용이 존재하는 것으로 사료된다.
또한, 렌즈 관리 용액은 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 또는 이의 염과 배합한, 글리콜산, 아스파르트산 또는 이들 둘의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다. 어떤 경우에는, 이들 3종 중에서 2종, 또는 3종 모두의 화합물의 혼합물을 함유하는 용액은, 콘택트 렌즈를 눈에 배치한 다음의 렌즈 크기의 변화를 최소화시킨다. 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올(AMPD) 또는 이의 염은, 글리콜산, 아스파르트산 또는 이들 둘과 AMPD와의 임의 혼합물의 소정의 몰 비를 만족시키도록 하는 양으로 용액에 첨가한다. 두 성분인 글리콜산 및/또는 아스파르트산 대 AMPD의 몰 비는 1:20 내지 1.3:1이다. 글리콜산, 아스파르트산 또는 이들 둘의 임의 혼합물은 0.01 내지 5%(w/w) 또는 0.05 내지 1%(w/w)의 농도로 조성물에 존재한다.
성분인 글리콜산 및/또는 아스파르트산 및 AMPD가 기타 성분의 부재하에 조성물에 존재하는 경우, 렌즈의 수축 또는 팽윤을 일으키는 경향을 관찰할 수 있다. 그러나, 이들 두 성분이 함께 배합되어 소정의 몰 비로 사용되는 경우, 렌즈의 크기 변화가 있다 해도 적게 관찰된다.
용액에 존재하는 AMPD의 양은 조성물의 글리콜산 및/또는 아스파르트산의 양에 따라 결정할 수 있다. 기술한 바와 같이, AMPD는, 글리콜산 및/또는 아스파르트산 대 AMPD의 몰 비를 1:20 내지 1.3:1, 1:15 내지 1.2:1 또는 1:14 내지 1:1로 제공하는 양으로 존재한다. AMPD의 양이 글리콜산 및/또는 아스파르트산 1mol당 20mol을 초과하는 경우, 콘택트 렌즈상 양이온성 항균 성분의 흡착이 발생한다. AMPD의 양이 글리콜산 및/또는 아스파르트산 1.3mol당 1mol 미만인 경우, 조성물의 항균 효능의 감소가 관찰된다.
콘택트 렌즈 관리 용액은 완충 시스템을 포함할 가능성이 크다. "완충제" 또는 "완충 시스템"은, 통상적으로 하나 이상의 기타 화합물과 배합되어 완충 용량(즉, 한계 내에서 산 또는 염기(알칼리)를 원래의 pH의 변화가 거의 또는 전혀 없이 중화시키는 용량)을 나타내는 용액 중에 완충 시스템을 제공한다. 일반적으로, 완충 성분은 0.05 내지 2.5%(w/w) 또는 0.1 내지 1.5%(w/w)로 존재한다.
"완충 용량"은 완충 용액 1ℓ(표준 단위)에 가하는 경우, pH를 1단위 변화시키는 데 필요한 강산 또는 염기(또는 각각 수소 또는 하이드록사이드 이온)의 양(mM)을 의미하는 것으로 정의된다. 완충 용량은 완충제 성분의 유형 및 농도에 좌우된다. 완충 용량은 pH 6 내지 8, 바람직하게는 7.4 내지 8.4로 시작하여 측정한다.
붕산염 완충제는, 예를 들면, 붕산 및 이의 염, 예를 들면, 붕산나트륨 또는 붕산칼륨을 포함한다. 붕산염 완충제는 또한 용액 중에서 붕산 또는 이의 염을 생성하는 사붕산칼륨 또는 메타붕산칼륨과 같은 화합물을 포함한다. 붕산염 완충제는 특정 중합체성 비구아나이드의 효능을 강화시키는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제4,758,595호(Ogunbiyi et al.)에는 PHMB로도 공지되어 있는 폴리아미노프로필 비구아나이드(PAPB)를 함유하는 콘택트 렌즈 용액이 붕산염 완충제와 배합되는 경우, 강화된 효능을 나타낼 수 있는 것으로 기재되어 있다.
인산염 완충 시스템은 바람직하게는 하나 이상의 일염기성 인산염, 이염기성 인산염 등을 포함한다. 특히 유용한 인산염 완충액은 알칼리 및/또는 알칼리 토금속의 인산염으로부터 선택된 것이다. 적합한 인산염 완충액의 예는 하나 이상의 이염기성 인산나트륨(Na2HPO4), 일염기성 인산나트륨(NaH2PO4) 및 일염기성 인산칼륨(KH2PO4)를 포함한다. 인산염 완충액 성분은 종종 인산염 이온으로서 계산하여 0.01 내지 0.5%(w/v)의 양으로 사용된다.
기타 공지된 완충제 화합물, 예를 들면, 시트르산염, 시트르산, 중탄산나트륨, TRIS 등이 렌즈 관리 조성물에 임의로 첨가될 수 있다. 용액 중의 기타 성분들은 다른 기능들을 가지면서, 완충 용량에 영향을 미칠 수도 있다. 예를 들면, 종종 착화제와 함께 사용되는 EDTA는 용액의 완충 용량에 눈에 띄는 영향을 미칠 수 있다.
바람직한 완충제 시스템은 붕산/붕산염, 일염기성 및/또는 이염기성 인산염/인산 또는 배합된 붕산/인산염 완충제 시스템을 기본으로 한다. 예를 들면, 배합된 붕산/인산염 완충제 시스템은 붕산나트륨 및 인산의 혼합물로부터 또는 붕산나트륨 및 일염기성 인산염의 배합물로부터 제형화할 수 있다.
배합된 붕산/인산염 완충제 시스템에서, 용액은 인산 또는 이의 염 약 0.05 내지 2.5%(w/v) 및 붕산 또는 이의 염 0.1 내지 5.0%(w/v)를 포함한다. 인산염 완충제(전체)는 0.004 내지 0.2M, 바람직하게는 0.04 내지 0.1M의 농도에서 사용된다. 붕산염 완충제(전체)는 0.02 내지 0.8M, 바람직하게는 0.07 내지 0.2M의 농도로 사용된다.
또한, 렌즈 관리 용액은 수용액 중에서 붕산염 원료를 선택된 폴리올과 혼합하여 형성할 수 있는 수용성 붕산염-폴리올 착체를 포함할 수도 있다. 상기 착체는 위의 양이온성 항균 성분과 함께 사용할 수 있으며, 보존 효능 및 소독 표준을 충족시키는 데 도움을 줄 수 있다. 상기 조성물에서, 붕산염 대 폴리올의 몰 비는 일반적으로 1:0.1 내지 1:10 또는 1:0.25 내지 1:2.5이다. 붕산염-폴리올 착체는 렌즈 관리 용액에 존재하는 경우 통상적으로 0.5 내지 5%(w/v) 또는 1.0 내지 2.5%(w/v)로 존재한다. 붕산염-폴리올 착체는 미국 특허 제6,143,799호에 더 상세히 기재되어 있다.
렌즈 관리 용액은 유효량의 1종 이상의 공지된 렌즈 관리 제형 성분, 예를 들면, 세제 또는 계면활성 성분, 점도 유도 또는 증점 성분, 킬레이트화 또는 격리 성분 또는 등장성(tonicity) 성분을 포함할 가능성이 크다. 추가의 성분 또는 성분들은 콘택트 렌즈 관리 용액에 유용한 것으로 공지되어 있는 물질로부터 선택될 수 있으며, 목적하는 효과 또는 이점을 제공하기에 유효한 양으로 포함시킨다.
적합한 계면활성제는 양쪽성, 양이온성, 음이온성 또는 비이온성일 수 있으며, 통상적으로(개별적으로 또는 배합되어) 15%(w/v) 이하 또는 5%(w/v) 이하의 양으로 존재한다. 한 가지 바람직한 계면활성제 종류는 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제이다. 계면활성제는 렌즈 관리 용액에 가용성이고 눈 조직에 비자극성이어야 한다. 다수의 비이온성 계면활성제는 옥시알킬렌(--O--R--) 반복 단위(여기서, R은 탄소수가 2 내지 6이다)를 갖는 하나 이상의 쇄 또는 중합체성 성분을 포함한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 옥시알킬렌 반복 단위의 2개 이상의 상이한 종류의 블록 중합체를 포함하며, 상이한 반복 단위의 비는 계면활성제의 HLB를 결정한다. 만족스러운 비이온성 계면활성제는 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들면, 코코넛, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 또는 고급 알칸(C12-C18)의 폴리옥시프로필렌 에테르를 포함한다. 상기 종류의 예는 폴리소르베이트 20(상표명 Tween®20으로 입수 가능함), 폴리옥시에틸렌(23) 라우릴 에테르(Brij®35), 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트(Myrj®52), 폴리옥시에틸렌(25) 프로필렌 글리콜 스테아레이트(Atlas®G 2612)를 포함한다. 기타 바람직한 계면활성제는 티록사폴, 베타인 타입 계면활성제, 폴리설페이트, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 에스테르 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
분자량이 약 7,500 내지 약 27,000인 에틸렌 디아민의 폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌) 부가물로 이루어진 특정 비이온성 계면활성제(여기서, 부가물의 40중량% 이상은 폴리(옥시에틸렌)이다)는 약 0.01 내지 약 15중량%의 양으로 사용시 소프트 및 하드 콘택트 렌즈 모두를 세정하고 컨디셔닝하는 데 사용하기에 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 이러한 계면활성제 그룹의 CTFA 향장 성분 사전의 채택명은 폴록사민이다. 이러한 계면활성제는 상표명 Tetronic®으로 바스프 와이언도트 코포레이션(BASF Wyandotte Corp)(미국 미시간주 와이언도트 소재)으로부터 시판중이다.
렌즈 관리 조성물에 사용하기 위한 일련의 계면활성제의 유사체는 Pluronic®으로 시판중인 폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필렌) 블록 중합체(바스프 제조)인 폴록사머 계열이다. 렌즈 관리 조성물의 하나의 양태에 따라, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌) 블록 공중합체는 분자량이 2500 내지 13,000Da 또는 6000 내지 약 12,000Da이다. 만족스러운 계면활성제의 특정 예는 폴록사머 108, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 238, 폴록사머 288 및 폴록사머 407을 포함한다. 폴록사머 237로 특히 우수한 결과가 수득된다.
본 발명에 적합한 각종 기타 이온성 및 양쪽성 및 음이온성 계면활성제는, 위의 설명의 견지에서 문헌[참조: McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, NJ. 07452 and the CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook, Published by The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Washington, D.C.]으로부 터 쉽게 확인될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물에 사용하기에 적합한 양쪽성 계면활성제는 상표명 "Miranol"로 시판중인 유형의 물질을 포함한다. 양쪽성 계면활성제의 또 다른 유용한 종류는 각종 원료로부터 시판중인, 코코아미도프로필 베타인으로 예시된다.
위의 게면활성제는 일반적으로 0.01 내지 5%(w/v), 0.1 내지 5%(w/v) 또는 0.1 내지 1.5%(w/v)의 총량으로 존재한다. 종종, 계면활성제의 양은 0.005 내지 0.01%(w/v), 0.1 내지 0.5%(w/v) 또는 0.8%(w/v)이다.
또한, 렌즈 관리 용액은 점도 강화 성분을 포함할 수도 있다. 점도 유도 성분은 기타 성분들과 혼화성이어야 하고 바람직하게는 비이온성이다. 이러한 점도 유도 성분은, 계면활성제 성분의 세정 및 습윤화 활성 및/또는 렌즈 표면을 보다 친수성으로(덜 친유성으로) 만드는 조건을 강화 및/또는 연장시키고/시키거나 눈 위의 점활제로서 작용하는 데 유효하다. 용액 점도를 증가시키면 콘택트 렌즈의 편안한 착용감을 촉진시킬 수 있는 렌즈상 막이 제공된다. 점도 유도 성분은 또한 렌즈의 배치 동안 눈 표면에 대한 충격을 완충시키는 기능을 할 수도 있고, 눈 자극을 경감시키는 작용을 한다.
적합한 점도 유도 성분은 수용성 천연 검, 셀룰로스 유도된 중합체 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유용한 천연 검은 구아 검, 검 트래거캔스 등을 포함한다. 유용한 셀룰로스 유도된 점도 유도 성분은 셀룰로스 유도된 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 등을 포함한다. 매우 유용 한 점도 유도 성분은 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)이다. 또 다른 유용한 점도 유도 성분은 상표명 Lipidure®(제조원: NOF Corporation)로 시판중인, 2-메타크릴로일옥시 에틸 포스포릴콜린(MPC)의 단량체 단위를 포함하는 중합체이다.
점도 유도체는 용액의 점도를 USP 시험법 911호(USP 23, 1995)로 측정하여, 25℃에서 약 1.5 내지 약 30cps, 또는 약 750cps로 높은 범위의 점도로 증가시키는 데 유효한 양으로 사용된다.
킬레이트화제 또는 격리제는, 양이온성 항균 성분의 효능을 강화시키고/시키거나 금속 이온과 착화되기에 유효한 양으로 포함시켜, 콘택트 렌즈의 보다 유효한 세정을 제공한다. 산 그룹 및 아민 관능기를 포함하는 매우 광범위한 유기산, 아민 또는 화합물이 킬레이트화 성분으로서 작용할 수 있다. 예를 들면, 니트릴로트리아세트산, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 하이드록시에틸에틸렌-디아민트리아세트산, 1,2-디아미노사이클로헥산테트라아세트산, 하이드록시에틸아미노디아세트산, 에틸렌디아민-테트라아세트산 및 이의 염, 폴리포스페이트, 시트르산 및 이의 염, 타르타르산 및 이의 염 등 및 이들의 혼합물이 킬레이트화 성분으로서 유용하다. 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 알칼리 금속염이 바람직하며, 이나트륨 에데테이트라고도 공지된, EDTA의 이나트륨 염이 바람직한 킬레이트 성분들 중의 하나이다.
렌즈 관리 용액은 통상적으로 약 200mOsmol/kg 이상, 예를 들면, 약 300 또는 약 350 내지 약 400mOsmol/kg의 범위의 삼투질 농도를 갖는다. 렌즈 관리 용액은 실질적으로 등장성 또는 고장성(예를 들면, 약간 고장성)이고, 안과적으로 허용 된다.
렌즈 관리 용액은 통상적으로 유효량의 등장성 조절 성분을 포함한다. 사용될 수 있는 적합한 등장성 조절 성분 중에는, 콘택트 렌즈 관리 제품에 통상적으로 사용되는 것, 예를 들면, 각종 무기 염이 있다. 염화나트륨 및/또는 염화 칼륨 등이 매우 유용한 등장성 성분이다. 등장성 조절 성분의 양은 목적하는 등장성도를 용액에 제공하기에 유효하다.
따라서, 중합체성 비구아나이드 조성물은 소독/세정 콘택트 렌즈 용액에서 제1 또는 제2 항균 성분으로서 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 일정 기간 동안, 통상적으로 최소 1 내지 4시간 동안 렌즈를 용액에 접촉시키거나 침지시키는 것을 포함할 것이다. 이러한 접촉은 렌즈를 안과용 조성물에 단순히 침지시킴으로써 달성될 수 있지만, 초기에 몇 방울의 용액을 렌즈의 각 면에 떨어뜨리고 렌즈를 일정 시간, 예를 들면, 20초 동안 문지르는 경우, 보다 우수한 보존, 소독 및/또는 세정이 달성될 수 있다. 이어서, 렌즈를 후속적으로 용액 몇 밀리리터 내에 침지시킬 수 있다. 바람직하게는, 렌즈는 4시간 이상 용액에 침지시킨다. 추가로, 렌즈는 바람직하게는 문지르는 단계 후 및 다시 용액 내에 침지시킨 후에, 새로운 조성물로 헹군다. 렌즈를 용액에서 꺼내고, 동일한 용액 또는 상이한 용액(예를 들면, 보존된 등장 식염수)으로 헹구고, 눈에 재위치시킨다.
중합체성 비구아나이드를 함유하는 제형화된 콘택트 렌즈 용액은, (1) 아크릴 에스테르의 중합으로 제조된 물질, 예를 들면, 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA)로부터 형성된 하드 렌즈, (2) 실리콘 아크릴레이트 및 플루오로실리콘 메 타크릴레이트로부터 형성된 경질 기체 투과성(RGP) 렌즈, (3) 소프트, 하이드로겔 렌즈 및 (4) 비하이드로겔 탄성중합체 렌즈를 포함하는 다수의 상이한 콘택트 렌즈 유형으로 사용될 수 있다.
예로써, 소프트 하이드로겔 콘택트 렌즈는 하이드로겔 중합체성 물질로 제조되며, 하이드로겔은 평형 상태에서 물을 함유하는 가교결합된 중합체성 시스템으로서 정의된다. 일반적으로, 하이드로겔은 탁월한 생혼화성 특성, 즉 살아있는 조직에서 독성, 유해성 또는 면역학적 반응을 생성하지 않음으로써 생물학적 또는 생화학적으로 혼화성인 특성을 나타낸다. 대표적인 통상의 하이드로겔 콘택트 렌즈 물질은 하나 이상의 친수성 단량체, 예를 들면, (메트)아크릴산, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세릴 메타크릴레이트, N,N-디메티크릴아미드 및 N-비닐피롤리돈(NVP)을 포함하는 단량체 혼합물을 중합하여 제조한다. 실리콘 하이드로겔의 경우, 공중합체를 제조하는 단량체 혼합물은 친수성 단량체 외에 실리콘 함유 단량체를 추가로 포함한다. 일반적으로, 단량체 혼합물은 또한 가교결합 단량체, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 테트라에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 메타크릴옥시에틸 비닐카보네이트를 포함한다. 또는, 실리콘 함유 단량체 또는 친수성 단량체는 가교결합제로서 기능할 수 있다.
중합체성 비구아나이드 조성물은 또한 콘택트 렌즈용의 보존 용액 또는 포장 용액으로서 사용하기 위해 제형화될 수도 있다. 당업자는 이들 각각의 용도에 대해 제형을 조절하는 방법을 알고 있을 것이다. 렌즈 관리 조성물과 이의 용기 또는 병 및 포장재 및 명시된 용법에 따르는 사용 설명서는 콘택트 렌즈 관리에 대한 개선된 키트, 패키지 또는 시스템을 제공한다.
하나의 예시적인 안과용 조성물을 표 1에 각각 기재된 성분 및 양으로 제조한 콘택트 렌즈 소독 용액으로서 제형화시킨다.
성분 최소량(중량%) 최대량(중량%) 바람직한 양(중량%)
붕산 0.10 1.0 0.64
붕산나트륨 0.01 0.20 0.09
염화나트륨 0.20 0.80 0.49
EDTA 0.01 0.20 0.11
Dequest® 0 0.10 0.03
Tetronic®1107 0.05 2.0 1.00
실시예 5 0.1 2ppm 1ppm
본 발명에 따르는 또 다른 소독 용액은 표 2a에 기재된 다음 성분들을 포함한다.
성분 최소량(중량%) 최대량(중량%) 바람직한 양(중량%)
시트르산나트륨 0.1 0.8 0.65
Tetronic®1304 0.1 1.0 0.05
AMPD 0.1 0.6 0.45
염화나트륨 0.05 0.8 0.10
붕산 0.1 1.0 0.60
이나트륨 EDTA 0.01 0.20 0.05
소르비톨 0.5 2.0 1.20
실시예 5 0.1 2ppm 1ppm
미리스트아미도프로필디메틸아민 0.0001 0.0010 0.0005
본 발명에 따르는 또 다른 소독 용액은 표 2b에 기재된 다음 성분들을 포함한다.
성분 최소량(중량%) 최대량(중량%) 바람직한 양(중량%)
시트르산나트륨 0.1 0.8 0.6
염화나트륨 0.05 0.8 0.1
붕산나트륨 0.10 1.0 0.60
프로필렌 글리콜 0.2 2.0 1.00
Tetronic®1304 0.05 0.5 0.10
노나노일 EDTA 0.05 0.5 0.20
실시예 5 0.1 2ppm 1ppm
미리스트아미도프로필디메틸아민 0.0001 0.0010 0.0005
본 발명에 따르는 또 다른 소독 용액은 표 3에 기재된 다음 성분들을 포함한다.
성분 최소량(중량%) 최대량(중량%) 바람직한 양(중량%)
소르비톨 0.2 2.5 1.88
트로메타민 0.05 1.0 0.33
Pluronic®F127 0.05 1.0 0.10
이수소 인산나트륨, 이수소 0.10 0.8 0.46
덱스판테놀 0.5 2.50 2.00
EDTA 0.01 0.20 0.025
실시예 5 0.5ppm 2ppm 1ppm
본 발명에 따르는 또 다른 소독 용액은 표 4에 기재된 다음 성분들을 포함한다.
성분 최소량(중량%) 최대량(중량%) 바람직한 양(중량%)
염화나트륨/칼륨 0.2 2.5 0.70
프로필렌 글리콜 0.1 1.0 0.50
폴록사머 237 0.01 0.20 0.05
일염기성 인산염 0.05 0.40 0.10
이염기성 인산염 0.05 0.4 0.12
타우린 0.01 0.10 0.05
HPMC 0.05 0.4 0.15
EDTA 0.006 0.10 0.01
실시예 5 0.5ppm 2ppm 1.1ppm
중합체성 비구아나이드는 또한 콘택트 렌즈 재습윤화 점안 용액으로서 제형화될 수도 있다. 예로써, 재습윤화 점적제는 위의 표 1 내지 4의 선행 제형 중의 어느 하나에 따라 제형화될 수 있다. 또는, 제형은 계면활성제의 양을 증가시키고/시키거나, 항균제의 양을 보존제의 양으로 감소시키고/시키거나 흡습제 및/또는 점활제를 가하여 개질시킬 수 있다.
중합체성 비구아나이드 조성물은 안구 건조증 환자를 치료하기 위해 제형화된 안과용 조성물 중의 보존제로서 사용될 수 있다. 이러한 방법에서, 안과용 조성물은 환자의 눈, 눈꺼풀 또는 환자의 눈을 둘러싼 피부에 투여한다. 조성물은 콘택트 렌즈가 환자의 눈에 존재하는지에 관계 없이 눈에 투여할 수 있다. 예를 들면, 다수의 사람들은 눈물 시스템이 먼지, 꽃가루 등의 자극성 환경 오염물을 제거하는 데 필요한 적당한 눈물 용적 또는 눈물 막 안정성을 제공하는 데 실패하는 일시적 또는 만성적 눈 상태로 고통받고 있다.
또한, 중합체성 비구아나이드는 약제학적 조성물, 예를 들면, 비강 스프레이, 점이제 및 점안제, 좌제; 및 크림, 연고, 겔 또는 용제 등과 같이 시간 경과에 따라 사용되거나 투여될 수 있는 약제학적 활성제를 함유하는 처방전 제형 및 창구 판매용 제형 중의 보존제로서 사용될 수도 있다.
예를 들면, 중합체성 비구아나이드는 안구 질환 또는 안구 상태를 치료하기 위한 안과용 조성물 중의 보존제로서 사용될 수 있다. 다수의 경우, 안과용 조성물은 1종 이상의 약제학적 활성 제제를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 활성 제제는 소염제, 항생제, 면역 억제제, 항바이러스제, 항균제, 마취제 및 진통제, 항암제, 항녹내장제, 펩티드 및 단백질, 항알레르기제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 안구용 약제의 하나 이상의 종류에 속한다.
하나의 양태에서, 약제학적 활성 제제는 소염제, 예를 들면, 알클로메타손, 알게스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 플루클로나이드, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 디플루프레드네이트, 코르티손 및 이들의 배합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 글루코코르티코스테로이드; 또는 엔페남산, 아세클로페낙, 부마디존, 클리다낙, 알미노프로펜, 피라졸론, 살리실산, 페프라디놀, 암피록시캄 및 이들의 배합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 비스테로이드성 소염제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 활성 제제는 독소루비신, 아프라마이신, 비아페넴, 세파클로르, 세프테졸, 암디노실린, 클린다마이신, 카보마이신, 클로모사이클린, 시녹사신, 시프로플록사신, 술파디아진 및 이들의 배합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항생제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 활성 제제는 사이클로스포린 A, 구스페리무스, 플루오시놀론, 트리아미놀론, 카모푸르, 아자티오프린 및 이들의 배합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 면역 억제제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 활성 제제는 삼나트륨 포스포모노포르메이트, 트리플루오로티미딘, 어사이클로비르, 가니시클로비르 및 이들의 배합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항바이러스제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 활성 제제는 암포테리신, 네오마이신, 비포나졸, 라노코나졸, 클로르페네신, 프로피온산아연 및 식카닌을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항균제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 활성 제제는 티몰올, 베탁솔올, 안테날올, 아세틸콜린 클로라이드, 카바콜, 필로카프린 하이드로클로라이드 및 이들의 배합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항녹내장제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 활성 제제는 페닐에프린 하이드로클로라이드, 나파졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이으로졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 및 나트륨 크로모글리케이트 및 에핀프린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 항알레르기제이다.
미국 특허 제5,965,088호(실시예 1)에 기재된 방법에 따라 헥사메틸렌 비스(시아노구아니딘)(HMBDA)을 제조하였다.
비교예 1
시판중인 PHMB 및 헥사메틸렌 디아민으로부터 PHMB의 아민 유도체(PHMB-A)를 제조한다. PHMB(Cosmocil CG®, 6.0g, 3.3mmol), 헥사메틸렌 디아민(0.42g, 3.6mmol) 및 농축 염산(360㎕)을 반응 플라스크에 가하고, 대부분의 용액이 플라스크로부터 소산될 때까지 100℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 155℃로 4시간 동안 가열한다. 반응물을 질소 유동하에 밤새 실온으로 냉각시킨다. 수득한 고체를 증류수 50㎖에 용해시키고, 용액을 투석(100 MWCO tubing)으로 밤새 정제한다. 정제한 생성물 4.81g을 동결 건조시킨다.
실시예 1: 다목적 용액 제형
표 5에 기재된 성분 및 양으로 3개의 다목적 용액을 제형화하였다. 제형을 각각 제형 1, 제형 2 및 제형 3으로 표지하였다.
성분 제형 1 (중량%) 제형 2 (중량%) 제형 3 (중량%)
붕산 0.64 0.64 0.64
붕산나트륨 0.09 0.09 0.09
염화나트륨 0.49 0.49 0.49
EDTA 0.11 0.11 0.11
HAP 0.03 0.03 0.03
Tetronic ®1107 1.00 1.00 1.00
실시예 5 1ppm
PHMB-A 1ppm
PHMB-Cosmocil1 1ppm
정제수 100%까지 100%까지 100%까지
1 미국 코네티컷주 노워크 소재의 아치 케미칼스 인코포레이티드(Arch Chemicals, Inc.)에 의해 상표명 Cosmicil CQ로 판매되는 폴리(헥사메틸렌 비구아나이드)
실시예 2: 인산염 완충된 염수 PHMB 용액
세 가지 유형의 PHMB, 즉 PHMB Cosmocil®, PHMB-A 및 실시예 5를 함유하는 3개의 용액을 표 6에 기술된 등장성 인산염 완충된 염수 용액 중에서 제형화시켰다. 제형을 제형 4, 제형 5 및 제형 6으로 표지하였다.
성분 제형 4 (중량%) 제형 5 (중량%) 제형 6 (중량%)
실시예 5 1ppm
PHMB-Cosmocil1 1ppm
PHMB-A 1ppm
인산염 완충된 염수 100%까지 100%까지 100%까지
1 미국 코네티컷주 노워크 소재의 아치 케미칼스 인코포레이티드에 의해 상표명 Cosmicil CQ로 판매되는 폴리(헥사메틸렌 비구아나이드)
실시예 3: 유기 오염물을 사용한 살생 효능
문헌[참조: "Stand-Alone Procedure for Disinfecting Products" as outlined by the U.S. Food and Drug Administration, Division of Ophthalmic Devices]에 언급된 성능 요건을 기준으로 하여 제형 1 내지 6의 살균 효능을 평가하였다. 상기 공정에서 시도한 미생물로는 수도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 9027), 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(ATCC 6538), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)(ATCC 13880), 칸디다 알비칸스(Candida albicans)(ATCC 10231) 및 푸사리움 솔라니(Fusarium solani)(ATCC 36031)가 포함된다. 각각의 제형에 대한 본 시험으로부터 측정한 미생물의 log 감소를 표 7에 나타낸다. 제형 1 내지 6의 살생 효능에 있어서 통계학적으로 현저한 차이는 관찰되지 않았다.
실시예 4: 편안함 관련 시험
24명의 피검인은 제형 1 및 제형 3의 콘택트 렌즈 관리 다목적 용액을 비교하는 2시간 동안의 비배분 평가(non-dispensing evaluation)를 완료하였다. PureVision 콘택트 렌즈를 본 실험에서 사용하였다.
렌즈 케이스의 각각의 웰을 제형 1 또는 제형 3으로 예비처리하였다(단일, 최소 4시간 침지). 각각의 경우, 제형 3으로 처리되는 웰을 무작위로 측정하고, 다른 쪽 웰에는 제형 1을 제공하였다. 바슈 앤 롬(Bausch & Lomb) PureVision 렌즈 모두를 예비처리된 렌즈 케이스에서 제형 1 또는 제형 3으로 최소 4시간 동안 침지시킨 다음, 동일한 무작위화를 렌즈 케이스 웰에 사용하였다.
렌즈 삽입 전에, 각각의 환자들은 편안함, 각막 얼룩 및 결막 얼룩에 대해 평가하였다. 각각의 피검인에게 예비처리된 렌즈 쌍을 착용시켰다. 렌즈를 눈에 2시간 동안 두었다.
제형에 대한 평균 아날로그 편안함에 대한 통계학적으로 현저한 차이가 존재하였다(ANOVA, p<0.03). 제형 3 시험 용액 렌즈에는 제형 1보다 우수한 편안함 등급이 매겨졌다. 제형 3에 대한 평균 편안함 등급은 최대 100에서 92.9였고, 제형 1에 대한 평균은 90.9였다. 값이 높을수록 보다 우수한 편안함 등급을 나타낸다.
유기 오염물을 이용한 살균 효능
배합 시간 Log 감소
Sa Pa Sm Ca FS
1 30분
1시간
4시간		 3.0
>5.0
>5.0		 >4.8
>4.8
>4.8		 3.7
>5.0
5.0		 2.2
3.0
3.7		 3.2
4.1
>4.6
2 30분
1시간
4시간		 2.6
>5.0
>5.0		 >4.8
>4.8
>4.8		 3.7
>5.0
>5.0		 1.9
2.5
3.1		 3.1
4.2
>4.6
3 30분
1시간
4시간		 3.6
>5.0
>5.0		 >4.8
>4.8
>4.8		 3.1
4.4
>5.0		 2.6
3.3
4.2		 2.5
3.5
4.4
4 30분
1시간
4시간		 2.8
3.7
4.1		 3.1
3.7
>4.8		 1.8
2.7
3.4		 0.2
TNTC
TNTC		 TNTC
TNTC
TNTC
5 30분
1시간
4시간		 2.7
3.3
4.0		 2.9
3.7
>4.8		 1.7
2.7
3.2		 0.3
TNTC
TNTC		 TNTC
TNTC
TNTC
6 30분
1시간
4시간		 2.9
3.5
4.2		 3.1
3.9
>4.8		 1.7
2.8
3.5		 0.2
TNTC
TNTC		 TNTC
TNTC
2.0
2개 제형에 대해 평균 아날로그 자상(sting)/화상(burn)에 대한 다소 통계학적으로 현저한 차이가 존재하였다(ANOVA, p<0.03). 제형 3은 제형 1 처리된 렌즈보다 우수한 자상/화상 등급을 받았다. 제형 3은 평균 자상 화상 등급 95.3, 제형 1은 93.0의 등급을 받았다. 값이 높을수록 자상/화상이 덜함을 나타낸다.
2시간에, 제형 1과 제형 3 사이의 평균 정상화 각막 얼룩 범위에 대한 통계학적으로 현저한 차이가 또한 존재한다(Wilcoxon Matched Pairs Test, p<0.01). 2시간에 평균 정상화 각막 얼룩 중증도에 대한 통계학적으로 현저한 차이는 없었다(Wilcoxon Matched Pairs Test, p>0.11). 제형 3 처리된 눈은 제형 1 처리된 눈보다 2시간에 덜 정상화된 각막 얼룩 범위를 나타내었다. 제형 3의 평균 얼룩 범위 값은 1.5이고; 제형 3의 평균 얼룩 범위 값은 2.9였다.
2시간에 제형 1과 제형 3 사이의 평균 정상화 결막 얼룩 중증도에 대한 통계학적으로 현저한 차이는 없었다(Wilcoxon Matched Pairs Test, p>0.78). 2시간에 평균 정상화 결막 얼룩 중증도에 대한 통계학적으로 현저한 차이는 없었다(Wilcoxon Matched Pairs Test, p>0.11).
제형 3에 침지시킨 렌즈는 제형 1에 침지시킨 렌즈보다 2시간에서 통계학적으로 현저한 우수한 편안함 스코어 및 덜 정상화된 각막 얼룩 범위를 도출하였다. 또한, 제형 3에 침지시킨 렌즈는 제형 1에 침지시킨 렌즈보다 우수한 자상/화상 스코어를 도출하였다.
실시예 5
PHMB(Cosmocil CG®, 6.0g, 3.3mmol), 헥사메틸렌 비스(시아노구아니도)(HMBDA)(0.9g, 3.6mmol) 및 농축 염산(360㎕)을 반응 플라스크에 가하고, 대부분의 액체가 플라스크로부터 소산될 때까지 100℃로 가열한다. 반응 혼합물의 온도를 155℃로 4시간 동안 가열한다. 반응을 질소 유동하에 밤새 실온으로 냉각시킨다. 수득한 고체를 증류수 50㎖에 용해시키고, 용액을 투석(100 MWCO tubing)으로 밤새 정제한다. 정제 생성물 4.81g을 동결 건조시킨다.
실시예 6
PHMB(Cosmocil CG®, 6.0g, 3.3mmol), 헥사메틸렌 비스(시아노구아니도)(HMBDA)(1.8g, 7.2mmol) 및 농축 염산(720㎕)을 반응 플라스크에 가하고, 대부분의 액체가 플라스크로부터 소산될 때까지 100℃로 가열한다. 반응 혼합물의 온도를 155℃로 4시간 동안 가열한다. 반응을 질소 유동하에 밤새 실온으로 냉각시킨다. 수득한 고체를 증류수 60㎖에 용해시키고, 용액을 투석(100 MWCO tubing)으로 밤새 정제한다. 정제 생성물 5.3g을 동결 건조시킨다.
생성물을 13C NMR(아래 참조)로 분석하여 말단 종결 그룹의 몰농도를 측정하였다. 실시예 5 및 6에 대한 13C NMR 데이터를 PHMB의 시판용 샘플과 함께 표 8에 요약한다.
실시예 Mn
(GPC)		 Mn
(NMR)		 말단 그룹 (mol%) 쇄내 (mol%)
아민 CG G CG G
Cosmocil®CQ 1568 1419 30.2 31.7 38.0 91.7 8.3
Cosmocil®100 1695 1383 20.8 29.9 49.3 89.6 10.4
5 1392 1276 8.4 25.9 65.7 89.4 10.6
6 1089 829 0 11.7 88.3 84.3 15.7
실시예 7A 내지 7C
각각의 제제에 대하여, PHMB(Cosmociol®100, 6.0g, 3.3mmol)(Cosmociol®100은 PHMB의 고체 형태이다), 헥사메틸렌 비스(시아노구아니도)(HMBDA)(1.8g, 7.2mmol) 및 농축 염산(720㎕)을 반응 플라스크에 가하고, 대부분의 액체가 플라스크로부터 소산될 때까지 100℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 155℃로 4시간 동안 가열한다. 반응물을 질소 유동하에 실온으로 밤새 냉각시킨다. 수득한 고체를 증류수 60㎖에 용해시키고, 용액을 투석(100 MWCO tubing)으로 밤새 정제한다. 이어서, 정제한 생성물을 밤새 동결 건조시킨다.
실시예 7A 내지 7C에 대한 13C NMR 데이터를 표 9에 요약한다.
실시예 Mn
(GPC)		 Mn
(NMR)		 말단 그룹 (mol%) 쇄내 (mol%)
아민 CG G CG G
7A 1808 1466 9.5 20.0 70.5 86.9 13.1
7B 1758 1460 7.5 23.0 69.5 87.9 12.1
7C 1751 1449 11.5 20.0 68.5 87.2 12.8
실시예 8A 내지 8D
각각의 제제에 대하여, PHMB(Cosmociol®100, 6.0g, 3.3mmol)(Cosmociol®100은 PHMB의 고체 형태이다), 헥사메틸렌 비스(시아노구아니도)(HMBDA)(1.8g, 7.2mmol) 및 농축 염산(720㎕)을 반응 플라스크에 가하고, 대부분의 액체가 플라스크로부터 소산될 때까지 100℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 155℃로 1시간 동안(실시예 8A), 2시간 동안(실시예 8B), 3시간 동안(실시예 8C) 및 4시간 동안(실시예 8D) 가열한다. 반응물을 질소 유동하에 실온으로 밤새 냉각시킨다. 수득한 고체를 증류수 60㎖에 용해시키고, 용액을 투석(100 MWCO tubing)으로 밤새 정제한다. 이어서, 정제한 생성물을 밤새 동결 건조시킨다. 실시예 8A 내지 8D에 대한 13C NMR 데이터를 표 10에 나타낸다.
실시예 Mn
(GPC)		 Mn
(NMR)		 말단 그룹 (mol%) 쇄내 (mol%)
아민 CG G CG G
8A 1581 1593 15.4 33.8 50.7 89.6 10.4
8B 1679 1444 13.9 27.9 58.2 89.0 11.0
8C 2036 1515 10.5 32.5 57.0 88.9 11.1
8D 2002 1437 9.5 28.1 62.3 88.5 11.5
실시예 9
나트륨 디시안아미드(8.9g), 헥사메틸렌(11.6g), HMBDA(8.9g), 36% 염산(19g) 및 물(7.3g)을 함유하는 수용액을 pH 6.5 내지 7.5에서 제조한다. 용액을 120℃로 가열하여 모든 물을 제거한다. 이어서, 반응 용기를 150℃로 가열하고, 상기 온도를 4시간 동안 유지시킨다. 반응물을 질소하에 밤새 냉각시킨다. 수득한 고체를 증류수 60㎖에 용해시키고, 용액을 투석(100 MWCO tubing)으로 밤새 정제한다. 이어서, 정제 생성물을 밤새 동결 건조시킨다. 13C NMR로 측정시 말단 아민 그룹 18mol% 미만 및 말단 시아노구아니디노 그룹 40mol% 이상을 포함하는 비구아나이드 생성물이 수득된다.
13 C NMR 펄스 순서 및 획득 파라미터
위의 실시예에 의해 제공된 수득한 중합체성 비구아나이드 조성물을 13C NMR에 의해 분석하여(아래 및 표 8 참조) 각각의 실시예의 말단 그룹의 몰농도를 측정하였다. 13C 스펙트럼을 획득하는 데 사용된 특수한 펄스 기술로 각각의 말단 그룹, 즉 구아니딘, 시아노구아니디노 또는 아민의 상대 농도를 정량화시켰다. 13C NMR 데이터는 또한 쇄내 비구아나이드 그룹 및 쇄내 구아나이드의 상대 농도를 정량화하는 데 사용한다. 본 발명의 중합체성 비구아나이드 중의 하나의 대표적인 13C NMR 스펙트럼을 도 1에 나타낸다. 나타낸 바와 같이, 말단 아민 그룹과 연결된 α-메틸렌 탄소는 피크 A로 나타내고, 말단 구아니딘 그룹과 연결된 구아니딘 탄소는 피크 B로 나타내고, 말단 시아노구아니디노 그룹과 연결된 구아니딘 탄소는 피크 C로 나타낸다. 또한, 쇄내 비구아나이드와 연결된 탄소는 피크 D로 나타내고, 쇄내 구아나이드와 연결된 탄소는 피크 E로 나타낸다.
수중 중합체성 비구아나이드(20중량%) 2.2㎖를 사용하여 13C NMR 분석에 대한 샘플을 제조하고, D2O 0.3㎖를 첨가한다. 13C 핵에 대해 75.5MHz에서 작동시키는 Bruker AVANCE 300MHz 분광계를 사용하여 고해상도 13C NMR을 획득한다. 정량적 분석을 위하여, NOE 효과의 억제, 1024 과도전류 및 샘플에서 최장 13C T1보다 5배 긴 이완 지연에 대한 역 게이팅된 탈커플링으로 단일-펄스 여기를 사용하여 스펙트럼을 획득한다. 300MHz에서 관찰된 최장 T1은 약 157ppm에서 말단 구아니딘 탄소에 대해 0.9초이다. 45초의 이완 지연이 300MHz에서 정량적 스펙트럼을 획득하는 데 사용된다. T1은 자기장 의존성이므로, 상이한 장 강도에서 획득하는 경우 이완 실험을 수행할 필요가 있다. 모든 스펙트럼은 10mm BBO 프루브를 사용하여 300K에서 획득한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 3의 중합체성 비구아나이드, 및 임의로 하기 화학식 4의 중합체성 비구아나이드를 포함하고, 상기 중합체성 비구아나이드는 13C NMR로 측정시 18mol% 미만의 말단 아민 그룹과 55mol% 이상의 말단 구아니딘 그룹을 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
    화학식 1
    Figure 112014070865195-pct00048
    화학식 2
    Figure 112014070865195-pct00049
    화학식 3
    Figure 112014070865195-pct00050
    화학식 4
    Figure 112014070865195-pct00051
    위의 화학식 1 내지 화학식 4에서,
    CG는
    Figure 112014070865195-pct00052
    또는
    Figure 112014070865195-pct00053
    이고,
    G는
    Figure 112014070865195-pct00054
    이고,
    TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
    R1, R2 및 R3은 C3-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고,
    R4는 C2-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n은 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이고,
    m은 화학식 2, 3 및 4 각각에 대해 독립적으로 선택되고, 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드는 말단 구아니딘 그룹을 65mol% 이상 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드는 말단 아민 그룹을 10mol% 미만 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드는 [화학식 1의 mol% + 화학식 2의 mol%]:[화학식 3의 mol% + 화학식 4의 mol%]의 몰 비가 70:30 이상인, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드 및 상기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드가 상기 조성물 중의 중합체성 비구아나이드의 총 몰 수의 80mol% 이상을 차지하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드 및 상기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드가 중합체성 비구아나이드의 총 몰 수의 90mol% 이상을 차지하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드 조성물이, 콘택트 렌즈를 세정, 소독 또는 포장하기 위한 안과용 조성물에서 사용되거나, 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물에서 보존제로서 사용되거나, 건강 관리 제품에서 보존제로서 사용되는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항, 제5항, 또는 제6항 중 어느 한 항에 기재된 중합체성 비구아나이드 조성물과 α-[4-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드를 포함하는 안과용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 덱스판테놀, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 임의 배합물을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 안과용 조성물이, 콘택트 렌즈를 세정, 소독 또는 포장하기 위해 사용되거나, 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물에서 보존제로서 사용되거나, 건강 관리 제품에서 보존제로서 사용되는, 안과용 조성물.
  11. 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 3의 중합체성 비구아나이드, 및 임의로 하기 화학식 4의 중합체성 비구아나이드를 포함하고, 상기 중합체성 비구아나이드는 13C NMR로 측정시 18mol% 미만의 말단 아민 그룹과 40mol% 이상의 말단 시아노구아니디노 그룹을 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
    화학식 1
    Figure 112014070865195-pct00055
    화학식 2
    Figure 112014070865195-pct00056
    화학식 3
    Figure 112014070865195-pct00057
    화학식 4
    Figure 112014070865195-pct00058
    위의 화학식 1 내지 화학식 4에서,
    CG는
    Figure 112014070865195-pct00059
    또는
    Figure 112014070865195-pct00060
    이고,
    G는
    Figure 112014070865195-pct00061
    이고,
    TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
    R1, R2 및 R3은 C3-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고,
    R4는 C2-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n은 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이고,
    m은 화학식 2, 3 및 4 각각에 대해 독립적으로 선택되고, 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드는 15mol% 미만의 말단 아민 그룹과 50mol% 이상의 말단 시아노구아니디노 그룹을 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드는 10 내지 30mol%의 말단 구아니딘 그룹을 추가로 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드는 7 내지 15mol%의 말단 아민 그룹 및 45 내지 70mol%의 말단 시아노구아니디노 그룹을 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드 및 상기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드가 상기 조성물 중의 중합체성 비구아나이드의 총 몰 수의 80mol% 이상을 차지하는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  16. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체성 비구아나이드 조성물이, 콘택트 렌즈를 세정, 소독 또는 포장하기 위한 안과용 조성물에서 사용되거나, 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물에서 보존제로서 사용되거나, 건강 관리 제품에서 보존제로서 사용되는, 중합체성 비구아나이드 조성물.
  17. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 중합체성 비구아나이드 조성물과 α-[4-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드-2-부테닐]폴리[1-디메틸암모늄 클로라이드-2-부테닐]-ω-트리스(2-하이드록시에틸)암모늄 클로라이드를 포함하는 안과용 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 덱스판테놀, 소르비톨, 프로필렌 글리콜 또는 이들의 임의 배합물을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 안과용 조성물이, 콘택트 렌즈를 세정, 소독 또는 포장하기 위해 사용되거나, 약제학적 제제를 포함하는 약제학적 조성물에서 보존제로서 사용되거나, 건강 관리 제품에서 보존제로서 사용되는, 안과용 조성물.
  20. 말단 아민 그룹 20mol% 이상을 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물을 포함하는 혼합물을 시아노구아니디노 제제, 구아니딘 제제 또는 이들의 혼합물의 존재하에 110℃ 내지 180℃의 온도에서 가열함으로써 아미노 말단 그룹을 시아노구아니디노 또는 구아니딘 말단 그룹으로 전환시킴을 포함하는 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조방법으로서, 상기 중합체성 비구아나이드 조성물은 하기 화학식 1의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 2의 중합체성 비구아나이드, 하기 화학식 3의 중합체성 비구아나이드, 및 임의로 하기 화학식 4의 중합체성 비구아나이드를 포함하는, 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112014070865195-pct00062
    화학식 2
    Figure 112014070865195-pct00063
    화학식 3
    Figure 112014070865195-pct00064
    화학식 4
    Figure 112014070865195-pct00065
    위의 화학식 1 내지 화학식 4에서,
    CG는
    Figure 112014070865195-pct00066
    또는
    Figure 112014070865195-pct00067
    이고,
    G는
    Figure 112014070865195-pct00068
    이고,
    TG는 각각 동일하거나 상이하며, CG 및 G로부터 선택되고,
    R1, R2 및 R3은 C3-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 지방족 탄화수소의 2가 라디칼이고,
    R4는 C2-C12 알킬렌, C4-C12 옥시알킬렌 및 C4-C12 티오알킬렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    n은 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이고,
    m은 화학식 2, 3 및 4 각각에 대해 독립적으로 선택되고, 1 내지 20의, 반복 단위의 수 평균이다.
  21. 제20항에 있어서, 상기 시아노구아니디노 제제가 나트륨 디시안아미드 및 비스-시아노구아니디노(알칸)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 구아니딘 제제가 비스-구아니디노(알칸), 구아니딘 및 이들의 염으로부터 선택되는, 중합체성 비구아나이드 조성물의 제조방법.
KR1020097010579A 2006-10-23 2007-10-12 말단 아민 함량이 낮은 비구아나이드 조성물 KR101487218B1 (ko)

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