JP3352091B2

JP3352091B2 - リン脂質抗菌性組成物

Info

Publication number: JP3352091B2
Application number: JP50853593A
Authority: JP
Inventors: フォスト，デニス・エル; ペレラ，ジェームズ・イー; コモー，ジョセフ・エイ
Original assignee: フォスト，デニス・エル; ペレラ，ジェームズ・イー; コモー，ジョセフ・エイ
Priority date: 1991-10-28
Filing date: 1992-10-28
Publication date: 2002-12-03
Anticipated expiration: 2017-12-03
Also published as: CA2122246C; DE69231487T2; AU2933492A; ES2153365T3; MX9206219A; AU662367B2; EP0612216B1; EP0612216A4; DE69231487D1; WO1993008807A1; EP0612216A1; JPH07500607A; CA2122246A1; ATE196592T1

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、新規な抗菌性組成物、より詳しくは、広い
スペクトルの殺バクテリア及び殺真菌作用並びに殺精子
及び殺ウィルス作用を示す特有のリン酸エステルに結合
した特有の４級アミン化合物を有するクラスの化合物
（以下、“抗菌性リン脂質”という）に関する。本発明
のリン脂質組成物はヒト組織により許容されるので、高
い抗菌性、抗真菌性及び抗ウィルス性を示す身体ケア
（personal care）製品、家庭掃除用（household clean
ing）殺菌消毒剤及び洗剤及びそれに類した製品の製造
における、及び避妊薬として及びヒトや動物の精子を不
動化及び／又は殺すのに有用な治療剤、身体ケア製品、
及びそれに類した製品の製造における防腐剤及び殺菌剤
成分として用いるのに適している。

発明の背景リン酸エステル及び４級アミン化合物は周知であり、
界面活性を必要とするものを含む種々の応用に長年幅広
く使われてきた。既知のリン酸エステルは、一般に如何
なる抗菌性も示さず、４級アミン化合物一般に抗菌作用
を示すことが知られているが、かかる化合物は極端に刺
激的であるので、身体ケア製品及び化粧品に用いるには
限界があった。より最近になって、分子内に４級アルキ
ルアミン基と少なくとも１つのリン含有アニオンを有す
る種々のベタイン型誘導体（以下“合成リン脂質”とい
う）が、例えば、リンデマン（Lindemann）らへの米国
特許第4,215,064号、4,233,192号及び4,380,637号、メ
イヒュー（Meyhew）らへの米国特許第4,209,449号、4,3
36,385号及び4,503,002号、及びオレニック（O'Lenic
k）らへの米国特許第4,243,602号、4,283,542号及び4,3
36,386号に開示及び示唆されている。これら合成リン脂
質は、界面活性の優れたコンビネーションを示し、並び
にヒト組織により充分に許容される、即ち、それらは並
外れて低い眼に対する刺激性を経口毒性を示すに過ぎな
いものとして示唆されている。これら既知のリン脂質
は、種々の身体ケア製品、家庭掃除用品及びそれに類し
た製品における界面活性剤として有用であることが見出
されているが、かかる製品は、微生物による腐敗を防ぐ
ため及び保存寿命を伸ばすために抗菌性防腐剤を添加す
ることも必要としており、これら化合物のいずれかが殺
精子及び／又は殺ウィルス作用を示すことは示唆されて
いない。

微生物の成育を阻害することが必要である幅広い種々
の応用、例えば、シャンプー、クリーム、ローション、
化粧品、液体石鹸の如き身体ケア製品；及び繊維洗剤及
び柔軟剤、硬質表面洗剤の如き家事用品及びそれらに類
した製品において効果的な防腐剤が必要とされているこ
とは周知である。これら配合物の保存寿命は、微生物に
よる腐敗に対するそれらの抵抗性に依存している。更
に、抗菌剤は、塗料、木材、織物、接着剤及びシーラン
ト、皮革、プラスチック、オイル、ゴム及び金属工作用
流体等における如き多くの工業的応用及び工業製品にお
いて、相当な商業的重要性があるものである。

一定の化合物が長い間防腐剤として知られまた商業的
に用いられもしてきた。例えば、1,3−ジメチロール−
5,5−ジメチルヒダントイン（DMDMH）は身体ケア製品、
化粧品及び家事用品の防腐剤用ホルムアルデヒド供与体
として有用であり、カルバミン酸ハロプロピニルはそれ
らに殺真菌作用があることで知られている。他の商業的
に既知の防腐剤には、クォータニウム−15（Quaternium
−15）（ダウ・ケミカル社からのDOWICIL 200）；イミ
ダゾリジニル尿素（サットン（Sutton）・ラボラトリー
ズからのGERMALL 115）；ホルマリンとしてフリーの状
態にあるホルムアルデヒド；アルキルパラベン（例え
ば、メチル、エチル及びプロピル）等が含まれる。かか
る物質は、多くの身体ケア製品及び家事製品用に商業的
に受け入れられてきたが、それらは一般にかかる用途に
種々の制限をもたらしており、その制限には、甚だしく
高価であること；限定された抗菌又は抗真菌作用又は限
定された水溶性しか示さないこと；甚だしいpH依存性、
有害な毒物学上の特性及び皮膚感作性又は起こり得る発
癌性を示すこと；又は普通に用いられる物質により不活
性化され得るといったことが含まれる。

例えば、米国特許第3,669,231号、3,929,561号、4,45
4,146号、4,655,815号に開示されているものの如き一定
の適用において防腐剤として用いるための種々の共働的
な成分の組み合わせも示唆されているが、これら組成物
は一般に好ましくない毒性、特に皮膚及び眼に対する刺
激を示し、身体ケア製品及び家事用品に適さないので、
広いスペクトルの作用を有する効果的で廉価で多機能な
物質の開発が長い間求められてきた。

発明の要旨本発明により、種々の身体ケア製品、家庭掃除配合物
等に防腐剤及び／又は殺菌剤として用いるのに適する、
並外れて広いスペクトルの抗バクテリヤ及び抗真菌両方
の作用を驚くほど示す新規な抗菌性物質が開示されてい
る。これら物質は、強い殺精子及び殺ウィルス作用も有
し、避妊薬として、及びヒトや動物の精子及び種々の感
染性ウィルスを長期間にわたって不動化及び／又は殺す
のに特に有用であることが分かった。本発明の新規な抗
菌性物質は、下記一般式により表すことのできる独特な
合成リン脂質化合物を含む。

（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）本発明の独特な合成抗菌性リン脂質は、驚いたことに
また意外にも、身体ケア製品及び家事用品における防腐
剤及び／又は殺菌剤として用いるのに適する広いスペク
トルの抗バクテリヤ及び抗真菌作用を示すのみならず、
かかるリン脂質は、驚いたことに、強い殺精子及び殺ウ
ィルス作用示し、例えば、避妊薬として、及びヒトや動
物の精子を殺し及び／又は不動化するための局所用及び
治療用組成物において、及び病院での殺菌剤等として有
用である。本発明のリン脂質組成物は、少量でも効果的
な抗菌、殺精子及び殺ウィルス作用を示し、そして本発
明の抗菌性リン脂質化合物はヒト組織によりきわめて充
分に許容される、即ち、それらは並外れて低い眼及び皮
膚に対する刺激性と経口毒性を示すに過ぎない。更に、
かかる物質はヒト及び動物の組織並びに避妊薬等として
用いられてるような多くの既知の基質物質に対し洗い落
とされ難く（substantive）、要求される抗菌、殺精子
及び殺ウィルス作用を有意に阻害又は減することなく、
非イオン性、アニオン性、両性及び／又はカチオン性成
分を含有する製品配合物に用いることができる。本発明
の抗菌性物質は、その抗菌及び抗ウィルス効力を高める
ために、個々の適用のために望まれる場合には、他の既
知の抗菌性物質と組み合わせて用いてもよい。

本発明の他の側面においては、抗菌有効量の下記一般
式の抗菌性リン脂質化合物を身体ケア配合物又は家庭掃
除用配合物に添加することを含む、身体ケア製品、家庭
掃除用品及びそれらに類した製品における微生物の成育
を阻害する方法が提供される。

（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）本発明の更なる側面においては、界面活性剤及び抗菌
有効量の下記一般式の抗菌性リン脂質化合物成分を含
む、身体ケア用組成物又は家庭掃除用組成物が提供され
る。

（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）本発明のなお更なる側面においては、身体ケア製品及
び家事用品において抗菌性物質として用いるのに適す
る、下記一般式：（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）により表すことのできる広いスペクトルの抗バクテリヤ
及び抗真菌作用を示す抗菌性化合物の製造方法であっ
て、下記一般式：（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; Ｂ＝O^-又はOM; Hal＝ハロゲン。）であるリン酸エステル反応体と下記一般式：（式中：Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）である３級アミンとを、1:1〜3:1、好ましくは約2.0:1
〜2.5:1のアミン：リン酸エステルのモル比で、３級ア
ミンが完全に反応するまで反応させることを含む方法が
提供される。

本明細書で用いる場合、“抗菌性”及び“微生物の成
育を阻害する”という語句は、バクテリヤ（グラム陽性
及びグラム陰性）、真菌、酵母及びカビを殺すこと、並
びにそれらの成育の阻害又は制御も意味する。

本明細書で用いる場合、“殺精子”という語句は、ヒ
ト及び動物の精子の精子不動化並びにそれらを殺すこと
も意味する。

本明細書で用いる場合、“殺ウィルス”という語句
は、伝染性ウィルス生物を殺すこと並びにそれらの不動
化も意味する。

発明の詳細な説明本発明は、驚いたことにまた意外にも、並外れて広い
スペクトルの殺バクテリヤ及び殺真菌作用及び有効性を
示し、種々のバクテリヤ、酵母及びカビの成育を阻害
し、並びにヒト及び動物の精子及び種々の伝染性ウィル
スに対する強い殺精子及び殺ウィルス作用及び／又は不
動化作用も有する新規な抗菌性物質に関するものであ
る。更に、かかる活性物質は、それらの抗菌、殺精子及
び殺ウィルス効力を阻害することなく、アニオン性、非
イオン性、両性及び／又はカチオン性界面活性剤と組み
合わせて又はその存在下で用いることができ、殆ど皮膚
及び目に対して非刺激性であるので、かかる抗菌性物質
は多様な配合物及び応用に用いることができる。

本発明の新規な抗菌性物質は、下記一般式で表すこと
のできるクラスの合成“抗菌性リン脂質”化合物を含
む。

（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）あとに示すように広いスペクトルの抗菌作用を発揮す
ると共にヒトに対して実質的に非刺激性である記載した
抗菌性リン脂質化合物は、上式のアミン及びリン酸エス
テル部分に対応する３級アミンとリン酸エステルの反応
により調製することができる。かかる化合物は、対応す
る３級アミンとリン酸エステル反応体とを、1:1〜3:1、
好ましくは約2.0:1〜2.5:1のアミン：リン酸エステルの
モル比で、アミンが完全に反応するのに必要な時間反応
させることにより調製することができる。

本発明の実施に用いるのに適する３級アミンは、下記
一般式により表すことができる。

（式中：Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）例として役立つ３級アミンには、トリブチルアミン、
（ジ（ヒドロキシエチル）ヘキシル）アミン、ビス（２
−ヒドロキシエチル）ココアミン、N,N−ジメチルドデ
シルアミン、N,N−ジメチルテトラデシルアミン、N,N−
ジメチルヘキサデシルアミン、N,N−ジメチルココアミ
ン、N,N−ジメチルセチルアミン、ジメチル（C₈〜C₁₆）
アルキルアミンが含まれる。

本発明の実施に用いるのに適するリン酸エステル反応
体は、下記一般式により表すことができる。

（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; Ｂ＝O^-又はOM; Hal＝ハロゲン。）該リン酸エステル中間体は、リン酸及び種々のリン酸
塩、好ましくはリン酸二水素ナトリウムを水性溶媒中で
エピクロルヒドリンと、一般には約1:3のモル比で反応
が完結するまで反応させる既知の操作により調製するこ
とができる。

上で述べたように、本発明は、化粧品、トイレ用品、
身体ケア製品、家事用品及び関連する製品及びその原料
の如き多様な配合物及び応用において、バクテリヤ、酵
母及びカビの成育を制御するのに上記の本発明の抗菌性
リン脂質化合物が有効であるという発見に基づいてい
る。本発明の抗菌性物質は、多様な身体ケア製品及び家
事用配合物の分解及び劣化を起こす真菌及びバクテリヤ
の破壊又は制御に効果的な抗菌剤であるのみならず、種
々の表面上に留まって蓄積し得る生物に対するそれらの
作用により、消毒、殺菌及び静菌に適用するのに有用性
を提供することができる。

上記の化合物の抗菌作用は、最小阻止濃度（MIC）法
を含む標準的な実験室法を用いて確認することができ
た。それらは、例えば、黄色ブドウ球菌（S.aureus）、
大腸菌（E.coli）、緑膿菌（P.aeruginosa）及びブタコ
レラ菌（S.choleraesius）を含むバクテリヤの阻害にお
いて有効であることが見出された。それらは、C.アルビ
カンス及びA.ニガーを含む酵母及びカビに対しても有効
であることが見出された。これら試験において、アニオ
ン性、非イオン性、両性及び／又はカチオン性物質の存
在も、また身体ケア製品及び家事用品に応用した場合に
普通に遭遇する種々の不活性化物質も、該抗菌効力を阻
害しないことが確認された。典型的な化粧用配合物にお
ける本発明の抗菌性リン脂質の広いスペクトルの防腐特
性も確立されかつ確認された。

具体的には、阻害され得るカビ及び酵母には、アスペ
ルギルス・ニガー（Aspergillus niger）、カンジダ・
アルビカンス（Candida albicans）に加えて、ペニシリ
ウム属（Penicillium）、トリコルフィトン属（Trichol
phyton）、アルテルナリア属（Alternaria）、グリオク
ラジウム属（Gliocladium）、ペーシロマイセス属（Pae
cilomyces）、ムコール属（Mucor）、フサリウム属（Fu
sarium）、ゲオトリクム属（Geotrichum）、クラドスポ
リウム属（Cladosporium）及びトリコデルマ属（Tricho
derma）の多様な種が含まれる。バクテリヤの例には、
ブタコレラ菌（Salmonella choleraesuis）、セラチア
・マルセセンス（Serratia marcescens）、肺炎杆菌（K
lebsiella pneumoniae）、エンテロバクター・アエロゲ
ネス（Enterobacter）、アエロバクター・アエロゲネス
（Aerobacter aerogenes）、プロテウス・ブリガリス
（Proteus vulgaris）、ストレプトコッカス・フェカー
リス（Streptococcus faecalis）、緑膿菌、大腸菌、黄
色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epide
rmidis）、M.ルテアス（M.luteous）、P.ミラビリス
（P.mirabilis）、P.セパシア（P.cepacia）、P.スタッ
ツェリ（P.stutzeri）及びA.ヒドロフィリア（A.hydrop
hilia）が含まれる。

本発明の他の側面は、該抗菌性リン脂質化合物が、驚
いたことにまた意外にも、有意な殺精子及び抗ウィルス
作用を示すという発見であり、これが本発明の化合物の
多様な応用への有用性を更に高めている。

上記にリン脂質化合物の殺精子作用は、21CFR,Part 3
51,Volume 45,No.241に記載された国際計画出産連合会
（International Planned Parenthood Federation（IPP
F））殺精子性測定法に基づく試験法を用いて確認し
た。該リン脂質化合物の水溶液で処理したヒトの皮膚並
びに既知のラテックス及び繊維基質物質に対する、“反
復洗浄微生物試験手順（repeat washing microbiologic
al test protocol）”に従ったサブスタンティビティ
（substantivity）は、かかる化合物が残留抗菌作用を
長期間有することを示した。

上記のリン脂質化合物の殺ウィルス作用は、乾燥無生
物環境表面上で用いるよう意図された殺菌剤の殺ウィル
ス効力を測定するための米国環境保護庁（U.S.Environm
ental Protection Agency）ガイドライン（U.S.E.P.A.P
esticide Assessment Guideline,subdivision G,Produc
t Performance,198,Section 91−30 pp 72−76）に従う
試験法を用いて確認した。

具体的には、ヒトインフルエンザＡ型ウィルス；単純
ヘルペス２型ウェルス；及びヒト免疫不全ウィルス（HI
V）に対して殺ウィルス効力が見出された。

上記の抗菌性リン脂質化合物は、適当な濃度レベルで
用いたときに、バクテリヤ、酵母及びカビ並びにヒト及
び動物の精子及び種々の伝染性ウィルス生物に対して作
用を有するので、これら生物の成育を阻害するか又はそ
れらを効果的に破壊するのに用いることができる。要求
される有効濃度又は量が、個々の適用における個々の生
物で及び幾つかの他の要因でも変動することは明白であ
る。しかしながら、一般に、有効な抗菌反応は、活性物
質を５〜10,000ppm（part per million）、好ましくは
約50〜1,000ppmの範囲の濃度で用いるときに得られる。
一般に、殺バクテリア作用に要求される該物質の濃度
は、殺真菌作用に要求される濃度よりも低く、殺精子及
び殺ウィルス作用に要求される該物質の濃度は、一般に
殺真菌作用に要求される濃度と同じかそれより高いであ
ろう。

他の適用については、バクテリヤ、酵母及びカビの成
育を阻止するために並びにヒト及び動物の精子及び伝染
性ウィルス生物を殺すために、0.04〜約５重量％又はそ
れより高く、好ましくは0.07〜3.0重量％の量の本発明
の活性物質を組成物中に添加するか又は処理されるべき
基質上に噴霧するか又は他の方法で適用する。また、本
発明の抗菌性物質を他の抗菌性、殺精子性及び／又は殺
ウィルス性物質と組み合わせて用いることができること
も理解できるであろう。

本発明の抗菌性リン脂質化合物のヒト組織、即ち、皮
膚及び目の組織との適合性も試験した。これら試験にお
いて、48時間ヒトパッチ皮膚評価（５％水溶液）、in v
itroでの眼に対する評価（３％水溶液）及び反復傷つけ
パッチテスト（３％水溶液）により、該化合物がヒトに
実質的に非刺激性であること、それらが安全であるので
目の領域に適用する製品に用いるのに適していること及
びヒトに対して皮膚感作物質ではないことが確認され
た。

上に記載したリン脂質化合物は、広いスペクトルの抗
菌並びに強い殺精子及び殺ウィルス作用を示すと共に、
驚いたことに他の一定のリン脂質化合物も強い殺精子及
び殺ウィルス作用を有することが分かった。かかる化合
物も、それらの殺精子及び殺ウィルス効力を阻害するこ
となく、アニオン性、非イオン性、両性及び／又はカチ
オン性物質と適合性であり、ヒト組織に対して低い感作
性しか示さない。

本発明の抗菌性リン脂質化合物を多様な身体ケア製品
及び家事用品配合物に、例えば、防腐剤に、従って及び
／又は殺菌剤として添加してもよく、かかる製品への本
発明の化合物の添加は、標準的な慣用手段に従って行う
ことができる。記載した活性成分を、殺精子剤又は殺ウ
ィルス剤として局所又は治療用に用いるために、溶媒、
分散剤、湿潤剤、キャリヤー等で、リキッド、スプレ
ー、ゼリー、クリーム、錠剤、坐剤、フォーム等の如き
あらゆる望ましい適用配合物に希釈又は混合することが
できる。殺精子又は殺ウィルス成果に適する適用様式に
関連して、該リン脂質物質を１又は２以上の薬学的に許
容できる固体不活性キャリヤーと混合してもよい。

以下、一定の具体例に言及することによって本発明を
更に説明するが、それらは説明のために本明細書に記載
したものであり、本発明の範囲を限定することを意図し
たものでなない。

実施例１ 925.6gの軟水を反応容器に充填して50℃に加熱する。
554.4gのジメチルココアミン（C₁₂−66％;C₁₄−26％;C
₁₆−８％）を良好な攪拌下で該反応容器に充填して90℃
に加熱する。40％活性２−プロパノール、１−クロロホ
スフェート（3:1）938.8gの水溶液を、温度を90〜95℃
に維持しながら良好な攪拌下で４等分して1.5時間かけ
て該反応容器に充填する。pH（10％）が6.5又はそれ未
満になりかつフリーの３級アミンのパーセントが最大0.
5％になるまで、90〜95℃で約６〜９時間加熱し続け
る。次いで、反応混合物を80℃に冷却し、55.2gの50％N
aOHを該反応容器に充填して該反応混合物を90℃に加熱
し直す。NaClのパーセントが6.9±0.2％になるまで約１
時間加熱し続ける。次いで、該反応混合物を50℃に冷却
して、クエン酸（約9.7g）でpH（10％）を7.0±0.5に調
節する。良好に攪拌しながら、該反応容器に22.1gのH₂O
₂（35％）を充填して90℃に加熱し１時間維持する。次
いで、該反応混合物を50℃に冷却して取り出す。生成物
は、≦0.5％フリーアミン、7.0±0.5のpH（10％）及び2
5℃で1.05の比重を有する透明な液体である。

実施例２ 682.4gのプロピレングリコール及び453.0gの水を反応
容器に充填して50℃に加熱する。655.2gのジメチルセチ
ルアミンを良好な攪拌下で該反応容器に充填して90℃に
加熱する。40％活性２−プロパノール、１−クロロホス
フェート（3:1）938.8gの水溶液を４等分して、温度を9
0〜95℃に維持しながら1.5時間かけて該反応容器に充填
する。pH（10％）が6.5又はそれ未満になりかつフリー
の３級アミンが≦0.5％になるまで、90〜95℃で約６〜
９時間加熱す続ける。次いで、反応混合物を80℃に冷却
し、良好に攪拌しながら47.3gの50％NaOHを充填する。9
0℃に加熱し、NaClのパーセントが6.1±0.2％になるま
で約１時間維持する。次いで、該反応混合物を50℃に冷
却して、クエン酸を約4.7g加えてpH（10％）を7.0±0.5
に調節する。該反応容器に25gの35％H₂O₂を充填して90
℃に加熱し１時間維持する。次いで、該反応混合物を50
℃に冷却して取り出す。

生成物は、25℃で1.05の比重、7.0±0.5のpH（10％）
及び≦0.5％フリーアミンを有する透明な液体である。

実施例３少し変更した最小阻止濃度（MIC）試験手順を用い、
抗菌作用について実施例１及び実施例２の生成物をスク
リーニングする。最初のスクリーニングは、次の試験生
物を用いて行う。

黄色ブドウ球菌 ATCC ＃6538 C.アルビカンス ATCC ＃10259 A.ニガー ATCC ＃6275 ペニシリウム・バリアブル（variable） ATCC ＃XX
XX 用いた成育培地は、バクテリヤについてブレインハー
トインフュージョン培地であり、酵母及びカビについて
はサブロー培地である。

試験物質の連続10段階希釈液を、試験される各生物に
適した成育促進培地で２重に作る。培地と試験物質を含
有する各調製希釈液に基準数の微生物を接種する。接種
した試験管を適当な温度で72時間インキュベートする。

24、48及び72時間後に目で読み取りを行う。72時間イ
ンキュベートした試験管内容物を寒天培地上で二次培養
して成育の阻害を確かめる。評価を受ける試験物質の各
希釈液における成育について、陽性又は陰性としてデー
タを記録する。最低致死濃度を、二次培養で成育不能を
示すか又は接種物の初期濃度が99.9％減少する抗菌性物
質の最小濃度として定義する。

この最初のスクリーニング試験の比較MICデータを表
Ｉに示す。

表Ｉ試験生物実施例１サンプル実施例２サンプル黄色ブドウ球菌 20ppm 60ppm C.アルビカンス 20ppm 80ppm A.ニガー 10ppm 30ppm P.バリアブル 10ppm 80ppm 実施例１及び実施例２の生成物を評価するために追加
の試験を行う。この追加試験は、緑膿菌＃ATCC15442、
大腸菌＃ATCC8739及びブタコレラ菌＃ATCC10708で行
う。この追加試験を行うのに上記のMIC試験手順を用い
る。

この追加スクリーニング試験の比較MICデータを表II
に示す。

表 II 試験生物実施例１実施例２緑膿菌 80ppm 80ppm 大腸菌 20ppm 160ppm ブタコレラ菌 20ppm 80ppm 明らかなように、実施例１及び実施例２の両方の生成
物は有意な抗菌性を示す。

実施例４次の成分割合を用い、標準的な慣用手段により一連の
典型的な身体ケア製品を調製する。製品Ａシャンプーラウリル硫酸ナトリウム 15.0重量％水 85.0重量％抗菌性リン脂質（実施例１）変動値次の割合の実施例１の生成物で組成物を調製する。

試験サンプル実施例１生成物Ａ−１ 0.00重量％Ａ−２ 0.25重量％Ａ−３ 0.50重量％Ａ−４ 1.0重量％製品Ｂメイキャップファンデーションａ）スチアレス（Steareth）−20 1.5重量％顔料 15.0重量％ 0.5％ケルザン（Kelzan）AR/1％NaCl 76.0
重量％ｂ）スチアレス−２ 2.5重量％ミリスチン酸イソプロピル 2.0重量％ラウリン酸ヘキシル 2.0重量％ダウ・フルイド200/100cs 1.0重量％抗菌性リン脂質変動値顔料：白色 13.5重量％赤色 0.15重量％茶色 1.20重量％黄色 0.15重量％次の割合の実施例１の生成物で組成物を調製する。

試験サンプル実施例１生成物Ｂ−１ 0.00重量％Ｂ−２ 0.25重量％Ｂ−３ 0.50重量％Ｂ−４ 1.0重量％製品Ｃローションａ）スチアレス−20 2.0重量％水 87.5重量％実施例１の生成物変動値ｂ）スチアレス−２ 3.0重量％ミリスチン酸イソプロピル 5.0重量％セテアリールアルコール 2.5重量％次の割合の実施例１の生成物で組成物を調製する。

試験サンプル実施例１生成物Ｃ−１ 0.0重量％Ｃ−２ 0.1重量％Ｃ−３ 0.5重量％実施例５実施例４の身体ケア製品を次のように保存性誘発試験
（Preservative Challenge Tests）に付する。

各試験試料のアリコートにバクテリヤと真菌それぞれ
の代表的混合培養物を接種する。生存数を測定するため
のプレート計数は、インキュベーション０時間及び３、
７、14、21及び28日後に行う。14日目で10未満の回復し
か示さないバクテリヤサンプルを21日目に再接種する。
結果は、試験した製品ｇ当たりの各時点に存在する生存
生物数として示す。

製品Ａ接種物ａ）混合バクテリヤ：緑膿菌（ATCC15442）；大腸菌（A
TCC8739又は11229）；黄色ブドウ球菌（ATCC6536）。

ｂ）混合真菌;A.ニガー（ATCC9642）;P.ルテウム（lute
um）（ATCC9644）;C.アルビカンス（ATCC10231）。

明らかなように、実施例１の抗菌性生成物は、バクテ
リヤ及び真菌両方の攻撃に対して、0.25％の濃度で非常
に有効である。更に、実施例１の抗菌性生成物は、ラウ
リル硫酸ナトリウムの如きアニオン性界面活性剤により
害されることはない。

製品Ｂ接種物ａ）混合バクテリヤ：緑膿菌（ATCC15442）；大腸菌（A
TCC8739又は11229）；黄色ブドウ球菌（ATCC6536）。

ｂ）混合真菌;A.ニガー（ATCC9642）;P.ルテウム（ATCC
9644）;C.アルビカンス（ATCC10231）。

明らかなように、実施例１の抗菌性生成物は、バクテ
リヤ及び真菌両方の攻撃に対して、0.50％の濃度で非常
に有効である。0.25％では、実施例１の生成物はバクテ
リヤ接種物に対して有効であるが、真菌については最初
に減少を示した後完全に撲滅することができない。

製品Ｃ接種物ａ）混合バクテリヤ：緑膿菌（ATCC15442）；大腸菌（A
TCC8739又は11229）；黄色ブドウ球菌（ATCC6536）。

明らかなように、試験サンプルＣ−３（実施例１の生
成物0.5％）は、接種７日以内のバクテリヤ及び真菌両
方の攻撃を効果的に排除する。0.50％では実施例１の生
成物は、上の試験パラメーターにより測定して、防腐剤
として効果的に機能できる。

この抗菌性試験結果は、これら系の保存におけるこれ
ら生成物の有効性を明確に示している。実施例１の生成
物がラウリル硫酸ナトリウムの如きアニオン性界面活性
剤により害されないという事実は、注目すべきである。

実施例６ 21CFR,Part 351,Volume 45,No.2/541,December 12,19
80に記載された国際計画出産連合会（IPPF）承認全殺精
子力試験（International Planned Parenthood Federat
ion（IPPF）Agreed Test for Total Spermicidal Powe
r）に基づくin vitro試験法を用いて、ヒト精子に対す
る殺精子作用の証拠を避妊効力について評価する。

実施例１の生成物を、殺精子作用についてその1.0
％、3.0％及び5.0％溶液の評価によりスクリーニングす
る。実施例１の生成物の3.0％及び5.0％溶液は、接触時
間10秒後のヒト精子の不活性化による該IPPF承認試験の
要件に適合する。

実施例７実施例１の生成物の皮膚サブスタンティビティ複数回
洗浄試験手順により評価する。

選ばれたパネリストのそれぞれの指を２回洗浄し乾燥
して試験物質に触れる。触れたら、表皮ブドウ球菌を播
種した寒天プレート上に指を押し当て、そのあとそれぞ
れの指を再度洗浄して乾燥する。最初に触れて押し当て
た回を含めて、洗浄及び押し当てを４回連続して行う。
（表皮ブドウ球菌を播種した）寒天プレート上の押し当
てた部分の周囲の透明度の阻害により、残留活性の程度
又は皮膚サブスタンティビティを決定する。データを記
録するために次のように等級付けをする。

0:活性なし； 1⁺:僅かな活性； 2⁺:穏和な活性； 3⁺:良好； 4⁺:優良；皮膚サブスタンティビティデータを表IIIに示す。

実施例９試験物質に浸してから乾燥して過剰の水分を取ること
により繊維物質の2cm平方の小片を試験物質に曝す、実
施例８に記載したタイプの複数回洗浄試験手順により、
繊維物質に対する実施例１の生成物のサブスタンティビ
ティを評価する。該曝したサンプルを播種した寒天プレ
ート上に置いてから、実施例８に記載した種々の工程に
付する。実施例７に記載した等級付けを用いてデータを
記録する。

繊維物質サブスタンティビティデータを表VIに示す。

実施例11 実施例10の製品Ａ及び製品Ｂの皮膚サブスタンティビ
ティを実施例７に記載した複数回洗浄試験手順により評
価する。表皮ブドウ球菌を播種した寒天プレート上の押
し当てた部分の周囲の透明度の阻害により、残留活性の
程度又は皮膚サブスタンティビティを決定する。実施例
７に記載した等級付けを用いてデータを記録する。

製品Ａについての皮膚サブスタンティビティデータを
表VIIIに示し、製品Ｂについてのデータを表VIIIに示
す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 15/00 Ａ６１Ｐ 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 Ａ６１Ｋ 37/22 (31)優先権主張番号９０１．２０５ (32)優先日平成４年６月19日(1992．6．19) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (73)特許権者 999999999 コモー，ジョセフ・エイアメリカ合衆国ニュージャージー州 07446，ラムジー，コロニアル・ハイツ・ドライブ 15 (72)発明者フォスト，デニス・エルアメリカ合衆国ニュージャージー州 07450，リッジウッド，ノース・ヴァン・ディーン・アベニュー 208 (72)発明者ペレラ，ジェームズ・イーアメリカ合衆国ニュージャージー州 07458，アッパー・サドル・リバー，ロカスト・レイン 47 (72)発明者コモー，ジョセフ・エイアメリカ合衆国ニュージャージー州 07446，ラムジー，コロニアル・ハイツ・ドライブ 15 (56)参考文献特開昭56−22791（ＪＰ，Ａ) 特開昭62−194217（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−20095（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−226802（ＪＰ，Ａ) 特開昭55−106300（ＪＰ，Ａ) 米国特許3304349（ＵＳ，Ａ) ＣＡ，1984，100：194028ｓ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07F 9/09 A61K 31/661 A61K 31/6615 A61K 31/683 - 31/688 A61K 38/00 A61K 7/00 A01N 57/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】広いスペクトルの抗バクテリヤ、抗真菌、
殺精子及び殺ウイルス作用を示す下式の抗菌性物質。（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）
【請求項２】R₁及びR₂が同一でも異なっていてもよい１
〜３炭素原子のアルキル基である、請求項１記載の抗菌
性物質。
【請求項３】Ｒが、10〜20炭素原子のアルキル、ヒドロ
キシル基で置換された10〜20炭素原子の置換アルキル又
は10〜20炭素原子のアルケニル基である、請求項２記載
の抗菌性物質。
【請求項４】微生物が留まって蓄積し得る（ヒトの身体
を除く）表面を、抗菌性有効量の下式の抗菌性化合物と
接触させることを含む微生物の生育を阻害する方法。（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）
【請求項５】身体ケア用組成物又は家庭掃除用組成物で
あって、該組成物の１成分として少なくとも抗菌有効量
の下記一般式の抗菌性化合物成分を含む、前記組成物。（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）
【請求項６】前記抗菌性化合物成分が保存剤である、請
求項５記載の身体ケア用組成物又は家庭掃除用組成物。
【請求項７】下式（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; ｚ＝x; ａ＝０〜2; Ｂ＝O^-又はOM; Ａ＝アニオン；Ｍはカチオンであり；Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）により表される広いスペクトルの抗バクテリア及び抗真
菌作用を示す抗菌性物質の製造方法であって、下記一般
式：（式中：ｘ＝1,2および３が混在する数；ｘ＋ｙ＝3; Ｂ＝O^-又はOM; Hal＝ハロゲン；であるリン酸エステル反応体と下記一般式：（式中：Ｒ、R₁及びR₂は、同一でも異なっていてもよく、16炭素
原子までのアルキル、ヒドロキシル基で置換された16炭
素原子までの置換アルキル、16炭素原子までのアルキル
アリール又は16炭素原子までのアルケニル基である。但
し、Ｒ＋R₁＋R₂の総炭素原子数は10〜24である。）である３級アミンとを、1:1〜3:1のアミン：リン酸エス
テルのモル比で、第３級アミンが完全に反応するまで反
応させることを含む、前記製造方法。
【請求項８】前記３級アミンを前記リン酸エステルと2.
0:1〜2.5:1のアミン：リン酸エステルのモル比で反応さ
せる、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】前記３級アミンが、アルキル部分が10〜20
炭素原子を有するアルキルジメチルアミンである、請求
項７記載の製造方法。