DE2155433B2

DE2155433B2 - Sterilisieren von kontaktlinsen

Info

Publication number: DE2155433B2
Application number: DE19712155433
Authority: DE
Inventors: Rüssel Eugene Sunnyvale Calif. Phares jun. (V.StA.)
Original assignee: Barnes Hind Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Barnes Hind Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1970-11-10
Filing date: 1971-11-08
Publication date: 1976-05-13
Also published as: FR2113867A1; DE2155433A1; AU3545571A; GB1319390A; ZA717456B; US3689673A; BE775122A; JPS524465B1; USRE29693E; CA963805B; CA930303A; IL38095A0; FR2113867B1; NL7115335A; BR7107438D0

Description

eietry and Archives of American Academy of Optoeietry, 1973, 50, 710-4, getestet. Die Ergebnisse sind:

Mittel Theoretisch gebundene

Hochs traenge
mg/mg Linse

Benzalkonium-chlorid 0,14

Cetylpyridinium-chlorid 0,048

Cetrimid 0,075

Chlorhexidin-gluconat 0,017

Die theoretisch gebundene Höchstmenge ist also bei Chlorhexidingluconat weit geringer als bei den anderen antiniikrobiellen Mitteln. Das ist insofern bemerkenswert, als einerseits die gebundene absolute Menge niedriger ist als bei den anderen Mitteln und andererseits die tatsächlich gebundene Menge die Augen nicht reizt. Daher kann von den angeführten antimikrobiellen Mitteln nur Chlorhexidin mit guter Wirkung verwendet werden.

Der technische Fortschritt ergibt sich aber auch aus Tests, die an Kaninchen mit weichen, in verschiedenen Mitteln gehaltenen Linsen durchgeführt wurden und zeigten, daß alle verwendeten Mittel mit Ausnahme von Chlorhexidin die Cornea schädigten.

Diese pharmakologischen Untersuchungen zur Auswertung der Verträglichkeit von Linse/Lösung wurden an gesunden Albinokaninchen von 2,5 bis 3 kg Körpergewicht durchgeführt. Es wurden nur Tiere, die gemäß gründlicher Untersuchung sowie Prüfung auf Fluoreszeinfleckenbildung und Spaltlampenbeobachtung keine Augenfehler besaßen, verwendet. Auch für diese Tests wurden »Bausch & Lomb«-Linsen verwendet. Jede Linse wurde vor ihrer Verwendung nach den Angaben des Herstellers gereinigt und behandelt. In der erstun Versuchsreihe wurden die Linsen 1, 3 und 24 Stunden in Lösungen von 0,004, 0,005, 0,01 oder 0,1% Chlorhexidin gehalten. Jede Linse wurde in 10 ml der betreffenden Lösung gehalten. Nach der angegebenen Zeit wurden die Linsen aus den Lösungen genommen und direkt für 3 bis 5 Stunden auf die Kaninchenaugen aufgebracht. Danach wurden die Linsen entfernt, und die Augen wurden gründlich untersucht und mit Natriumfiuoreszin und UV-Licht auf Anzeichen von Fleckenbildung der Cornea geprüft. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieser Untersuchungen:

Ähnliche Tests wurden mit anderen Mitteln durchgeführt, wobei in jedem FaI! die zur Erzielung einer antibakteriellen Wirkung erforderliche Mindestkonzentration angewandt wurde. Die Ergebnisse waren:

Mittel

Konzentration
ΓΑ)

Wirkung auf die Cornea

Chlorbutanol 0,3

Chlorbutanol gesättigt, 0,8

Benzalkonium- 0,01
Chlorid

Methyl- +
PropyJparaben

0,18 + 0,02

wahrnehmbar, aber keine positive Schädigung starke Schädigung der Cornea starke Trübung der Cornea

starke Reizung, keine Schädigung der Cornea

Eines der schwierigsten Probleme bei der Entwicklung einer Lösung für die hygienische Versorgung von weichen Linsen ist die Zusammenstellung eines Produktes, das einerseits mikrobiologisch wirksam und andererseits für das Auge verträglich ist. Eine Anzahl vorklinischer Versuche wurde durchgeführt, um festzustellen, ob eine Chlorhexidinlösung mit einer Konzentration von 0,005% tatsächlich pathogene Organismen abzutöten vermag. Die folgende Tabelle zeigt die Abtötung bei Anwesenheit der folgenden Organismen in der Lösung:

I Pseudomonas aeruginosa Nr. 9027 (6,3 · 10⁵/ml)

II Pseudomonas aeruginosa Nr. 661322 (1,2 · 10⁶/ml)

III Escherichia coli Nr. 4352 (3,2 · 10«/ml)

IV Staphylococcus aureaus Nr. 6538 (4,8 · 10^s/ml)

Abtötung bei Verwendung einer 0,005 %igen Chlorhexidinlösung

Chlorhexidin

Zeit in der Lösung
(Std.)

Ergebnisse

0,004	1
0,004	3
0,004	24
0,005	3
0,005	24
0,01	1
0,01	3
0,01	24
0,1	1
0,1	3
0,1	24

⁴⁰ Zeit	Plattenauszählung	II	III	IV
	1	4000	*	3880
null	10	20	510	—
45 5 Minuten	0	5	10	—
10 Minuten	0	0	0	—
15 Minuten	0	0	0	—
30 Minuten	0	0	0	190
₅o 1 Stunde	0	0	0	15
2 Stunden	0	0	0	0
4 Stunden	—	0	0	0
6 Stunden	—	—	—	0
₅₅ 7 Stunden	—	0	0	0
24 Stunden	—
*) zu viele für	eine Zählung

— keine Fleckenbildung auf der Cornea.

+ sehr geringe Fleckenbildung auf der Cornea.

Diese Werte zeigen, daß in keinem Fall mehr als 3 Stunden erforderlich waren, um eine Resterilisierung zu erzielen, und daß in den meisten Fällen nur etwa 15 Minuten hierfür erforderlich waren.

In einem weiteren Versuch, mit dem die Lagerung von mit Pseudomonas multivorans, Pseudomonas stutzeri, Klebsiella species oder Proteus mirabilis verunreinigten Lösungen über Nacht simuliert wurde, wurde jeder Organismus wirksam abgetötet, und die Lösungen waren steril.

Schließlich wurden weiche Linsen, die in Chlorkexidinlösungen gehalten worden waren, von 22 normalen Personen 3 Monate lang täglich getragen. Die Linsen wurden von den meisten Personen gut vertragen, und nur wenige fandtn das Tragen etwas unangenehm.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Angaben in Prozent beziehen sich auf das Gewicht. Es zeigte sich, daß alle diese Lösungen weiche Kontaktlinsen wirksam sterilisierten. In allen Lösungen wurde als Lösungsmittel Wasser (Auffüllen auf 100%) verwendet.

Beispiel 1

l,6-Di-(n-p-chlorphenyldiguanido)-hexan-digluconat 0,001 %

Beispiel 2

1.6-Di-CN-p-chlorphenyldiguanido)-hexan-diacetat 0,1 %

Beispiel 3

l,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-

hexan-dihydrochlorid 0,01 %

¹NaCl 0,9%

NaOH zum Einstellen auf pH 6

Beispiel 4

l,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-

hexan (freie Base) 0,004 %

Glycerin 2,0%

NaOH zum Einstellen auf pH 4,5

Beispiel 5

l,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-

hexan-digluconat 0,004 %

Propylenglycol 2,0%

NaOH zum Einstellen auf pH 7,4

Beispiel 6

l,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-

hexan-dihydrochlorid 0,001 %

Borsäure 1,9%

KOH zum Einstellen auf pH 7

Beispiele 7 bis 10 Lösungen wurden hergestellt wie im Beispiel 6, jedoch mit verschiedenen anderen Mitteln isotonisch gemacht, nämlich mit:

Borsäure KO %

a₅ Lactose 9,75%

Mannit 5,7 %

Natriumnitrat 1 %

Claims

Wenn weiche Linsen in den herkömmlicherweise für

Patentanspruch: harte Kontaktlinsen verwendeten Lösungen sterilisiert

werden, so wird der sterilisierende Bestandteil, bei-

Verwendung von l,6-Di-(N-p-chlorphenyldigua- spielsweise Benzalkoniumchlorid, Thimerosal oder nido)-hexan oder einem SaI/. davon zum Sterili- 5 Phenyl-mercuri-acetat, zu Folge des Adsorptions- und sieren einer weichen Kontaktlinse durch Kontak- Absorptionsvermögens der weichen Linse konzentriert. tieren der Linse mit einer wäßrigen Lösung von Daher eignen sich diese Losungen n.cht zum Ster.li-0,001 bis 0,1% an dem 1,6-DKN-p-chlorphenyl- sieren weicher Linsen. Durch die hohe Konzentration diguanido)-hexan oder einem Salz davon. des Sterilisierungsmittels an der Linse wird das Auge

ίο gereizt und in manchen Fällen tatsächlich verletzt.

Es wurde nun gefunden, daß Chlorhexidene, d. h.

l,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-hexan zum Sterili-

sieren beider Arten weicher Linsen verwendet werden

kann, ohne daß das Sterilisierungsmittel konzentriert

15 wird, was zu einer Reizung oder Verletzung des Auges

Früher wurden Kontaktlinsen allgemein aus einem führen könnte. Es erfolgt keine Bindung des Chlorharten Kunststoff, beispielsweise vernetzten! Poly- hexidins an die weichen Linsen,
methylmethacrylat, hergestellt. Diese Linsen können Es können wäßrige Lösungen mit einem Gehalt von

bekanntlich sterilisiert werden, indem man sie in 0,001 bis 0,1 Gewichtsprozent an l,6-Di-(N-p-chlorverschiedene antiseptische Lösungen taucht. Neuerlich 20 phenyldiguanido)-hexan verwendet werden, und es haben sich weiche Linsen eingeführt. Zu diesen weichen kann sowohl die freie Base als auch ein Salz davon. Linsen gehören solche aus hydrophilen Kunststoffen, beispielsweise das Digluconat, Diacetat oder Dihydrod. h. die Gellinsen, und solche aus hydrophoben chlorid, verwendet werden.

Kunststoffen, beispielsweise die Silikonlinsen. Gegenstand der Erfindung ist also die Verwendung

Von technischem Interesse sind derzeit nur zwei 25 von l,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-hexan oder hydrophile Linsen. Sie bestehen beide aus einem eines Salzes davon zum Sterilisieren einer weichen Kunststoff auf der Grundlage von Polyhydroxyäthyl- Kontaktlinse durch Kontaktieren der Linse mit einer methacrylat, vernetzt mit Hydroxyäthyldimethacrylat wäßrigen Lösung von 0,001 bis 0,1% an dem 1,6-Di-Unter Verwendung von etwa einem vernetzenden Mo- (N-p-ch!orphenyldiguanido)-hexan oder einem Salz lekül je 200 Monomereinheiten. Je stärker die Ver- 30 davon.

netzung ist, desto weniger Wasser vvird von der Linse Die Lösung wird zweckmäßig isotonisch gemacht,

absorbiert und desto höher ist der Brechungsindex und zu diesem Zweck kann irgendein geeignetes Mittel des Materials. Ein solcher Kunststoff kann in mannig- bei niedrigeren Konzentrationen, d. h. bis zu 0,02 "₀ fächer Weise variiert werden, und diese Variationen anl,6-Di-(N-p-chlorphenyldiguanido)-hexan,beispielsbeeinflussen die physikalischen Eigenschaften des 35 weise Natriumchlorid oder Natriumnitrat, und bei Materials. Demgegenüber besteht die herkömmliche höheren Konzentrationen andere Materialien, beiharte Kontaktlinse aus Polymethylmethacrylat, das spielsweise Natriumeitrat. Gluocse, Propylenglykol, mit Hydroxyäthyldimethacrylat vernetzt ist. Der Glycerin, Mannit, Lactose oder Borsäure verwendet Unterschied im physikalischen Verhalten beider Ma- werden. Bei den höheren Konzentrationen fallen Naterialien ist weitgehend auf die Abwesenheit hydro- 40 triumchlorid und -nitrat leicht aus. Vorzugsweise vvird philer Hydroxygruppen zurückzuführen. das pH der Lösung auf 4,5 bis 8,5, insbesondere etwa

Die Silikonlinsen werden aus einem vernetzten Di- 7,4, eingestellt, so daß die Linse das Auge des Trägers methylpolysiloxan (gewöhnlich als »Antifoam A« be- nicht irritiert. Auch andere, gewöhnlich in Lösungen kannt; von der Dow Corning als »Silastic S« in den für Kontaktlinse verwendete Materialien, beispiels-Handel gebracht) hergestellt. Etwa 40% Siliciumdioxid 45 weise Puffer, chelatbildende und Eindickungsmittel, werden als Füllstoff dem Siloxanpolymer zugemischt, können verwendet werden.

und das Gemisch wird unter sehr hohem Druck ge- Die hervorragende Eignung des Chlorhexidins und

kocht, um eine weitere Polymerisation und Vernetzung seiner Salze für die Sterilisierung weicher Kontaktzu erzielen. Durch die Anwesenheit von Siliciumdioxid linsen ist mit Hinblick auf den Stand der Technik, wird der Brechungsindex der fertigen Linse gesteuert. 50 wie er sich aus der DT-OS 19 21 358 ergibt, über-Eine wichtige Eigenschaft weicher Linsen ist ihr raschend. Gemäß dieser DT-OS wird eine Anzahl von Adsorptions- oder Bindevermögen (das gewöhnlich Mitteln, einschließlich Chlorhexidin, für die Sterilimit Absorptionseigenschaften verwechselt wird). Da sierung harter Kontaktlinsen verwendet. Dadurch soll die hydrophile Linse Wasser zu absorbieren vermag, jedoch ein völlig anderes Problem gelöst werden als absorbiert sie auch eine Lösung irgendwelcher Chemi- 55 durch die vorliegende Erfindung. Bei den dort erwähnkalien, mit der sie in Berührung kommt. Daraus ten harten Kontaktlinsen tritt das Problem einer ergeben sich keine Schwierigkeiten, wenn die Lösung Absorption nicht auf. Tatsächlich ist aus dieser DT-unschädlich für das Auge ist. Wenn jedoch die Che- OS nur die Verwendung des Germizids zur Abtötung mikalien potentiell schädlich für das Auge sind und von Keimen bekannt. Die harter, Kontaktlinsen absordurch die weiche Linse adsorbiert oder konzentriert 60 bierten das Germizid nicht, so daß es leicht abgewerden können, kann der Träger der Linse mehr als waschen werden konnte und also keine Reizwirkung eine unschädliche Menge an den Chemikalien in sein ergab. Demgegenüber betrifft die vorliegende Erfin-Auge einbringen. Das betrifft insbesondere diejenigen dung die Sterilisierung weicher Kontaktlinsen, bei Chemikalien, die als antimikrobielle Mittel verwendet denen das Absorptionsproblem im Vordergrund steht, werden, da diese Chemikalien lebenden Bakterien- 65 Der Grad der Bindung von Chlorhexidin und andezellen gegenüber schädlich sind und im allgemeinen ren antimikrobiellen Mitteln an weiche Linsen (Bausch die Augenzellen schädigen, wenn sie in höheren als und Lomb) wurde nach dem bekannten Verfahren von normalen Konzentrationen anwesend sind. S i b 1 e y und Yung, American Journal of Opto-