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Die
vorliegende Erfindung betrifft die Verfahren und/oder Zusammensetzungen,
insbesondere ophthalmische Zusammensetzungen wie Augentropfen und
Kontaktlinsen-Behandlungslösungen mit
einem polykationischen Material um die antimikrobielle Wirksamkeit
gegen Protozoen wie Acanthamoeben zu verbessern. Eine bevorzugte
Klasse von polykationischen Materialien sind kationische Cellulosederivate.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ophthalmische Zusammensetzungen
mit niedrigeren Konzentrationen an antimikrobiellen Agenzien, aber
mit dennoch ausreichend konservierender und/oder desinfizierender
Wirksamkeit, welche Irritationsgrade reduzieren können, die
bei höheren
Konzentrationen an Konservierungsstoffen in ophthalmischen Zusammensetzungen
beobachtet werden.
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HINTERGRUND
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Der
Kontakt von Augengewebe mit Bakterien wie E. coli kann zu verschiedenen
Augeninfektionen, wie mikrobieller Hornhautentzündung führen. Der Kontakt von Augengewebe
mit Bakterien kann sich ergeben, wenn eine ophthalmische Lösung, die
mit Bakterien kontaminiert ist, direkt in das Auge eingeträufelt wird.
Beispiele solcher ophthalmischer Lösungen, die direkt ins Auge
eingeträufelt
werden, sind Augentropfenlösungen (z.
B. zum Behandeln trockener Augen) oder Kontaktlinsen-Tropflösungen (z.
B. zum Befeuchten einer Kontaktlinse, während sie getragen wird). Zusätzlich kann
das Augengewebe mit Bakterien durch das Platzieren einer Kontaktlinse
auf das Auge in Kontakt kommen, wenn die Kontaktlinse mit Bakterien
kontaminiert ist. Das Risiko von Augeninfektionen ist erhöht, wenn
Bakterien an einer Kontaktlinse anhaften, da die Bakterien für einen
verlängerten
Zeitraum mit dem Augengewebe in Kontakt bleiben können.
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Aus
diesem Grunde, beinhalten ophthalmische Zusammensetzungen, wie Augentropfen
und Kontaktlinsen-Behandlungslösungen üblicherweise
eine antimikrobielle Substanz, die als ein Konservierungsmittel agiert,
d. h. das Konservierungsmittel inhibiert das Wachstum von Bakterien
genauso wie andere infektiöse Organismen,
falls die Lösung
mit solchen Organismen kontaminiert wird. Für Kontaktlinsen-Behandlungslösungen können die
antimikrobiellen Substanzen, die zum Konservieren der Lösung verwendet
werden, auch zum Desinfizieren der Kontaktlinsen dienen, wenn sie
mit der Lösung
gespült
oder eingetaucht werden. Alternativ können ophthalmische Zusammensetzungen
keine Konservierungsstoffe beinhalten, aber in solchen Fällen sind
die Zusammensetzungen in einem speziellen Behältnis, das die Kontamination
des Inhalts des Behältnisses
verhindert, verpackt, wobei ein Beispiel einzelne Einheitsdosisverpackungen
sind, worin jede Dosierung separat verpackt ist.
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Verschiedene
antimikrobielle Substanzen sind für die Verwendung als Konservierungsstoffe
in ophthalmischen Zusammensetzungen bekannt. Solche antimikrobiellen
Substanzen sollten ein breites Spektrum an antimikrobieller Aktivität aufweisen
und nicht irritierend für
das Auge sein. Viele antimikrobielle Substanzen haben jedoch die
Tendenz das Augengewebe zu irritieren, speziell bei höheren Konzentrationen.
Daher ist es generell vorteilhaft, die Konzentration der antimikrobiellen
Substanz so niedrig wie möglich
zu halten, um das Risiko einer Augenirritation zu vermeiden.
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Generell
sind Acanthamoebae-Organismen allgegenwärtige, freilebende Protozoen
die in zwei ausgeprägten
morphologischen Formen existieren: Der Trophozoit und die Zyste.
Die trophozoite Form ist eine freischwimmende Form, die relativ
leicht abzutöten
ist. Der Organismus kapselt sich in einer ungünstigen Umgebung ein, wobei
er eine dicke Schutzschicht erzeugt, die das Abtöten schwierig macht. Die Zystenform
ist eine überwinternde
Form des Organismusses. Der Organismus kehrt in einem günstigen
Umfeld in die Trophozoitenform zurück. Acanthamoebae sind in der
Erde, Luft, Swimmingpools, Whirlpools, Leitungswasser und Kontaktlinsenpflegeprodukten
vorhanden. Individuen die empfänglich
sind für
opportunistische Pathogene wie Acanthamoebae beinhalten solche,
die chronisch krank sind, ein geschwächtes Immunsystem haben, schwanger
oder zuckerkrank sind oder an einer Lebererkrankung oder Alkoholismus
leiden. Individuen mit geschwächtem
Immunsystem beinhalten solche Patienten mit Lymphknotenerkrankungen,
Leukämie
oder Aids und solche, die immun-suppressive Medikation nehmen wie
Organtransplantationspatienten. Acanthamoebae-Infektionen schließen granulomatöse amöbische Encephalitis
und Hautläsionen
ein.
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Acanthamoebae-Hornhautentzündung wurde
das erste Mal 1974 beschrieben und blieb eine seltene Erkrankung
bis sie in Zusammenhang mit dem Tragen von Kontaktlinsen gebracht
wurde. Hornhautentzündung,
die durch Acanthamoebae ausgelöst
wird, ist die ernsthafteste Komplikation beim Tragen von Kontaktlinsen.
Acanthamoebae-Hornhautentzündungen,
die durch freilebende Amöben
Acanthamoebae ausgelöst werden,
können
zu ernsthaften Augeninfektionen führen, die durch einen schmerzhaften,
langwierigen, klinischen Verlauf, der durch häufige Behandlungsfehler gekennzeichnet
ist, charakterisiert sind. Symptome der Infektion beinhalten einen
merklichen Schmerz und Fotophobie, mit einer parazentralen, ringförmigen Bindegewebsinfiltration,
die in den fortgeschrittenen Stadien der Krankheit auftritt.
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Acanthamoebae
verwenden Bakterien und Pilze als eine Nahrungsquelle. Co-Kontaminationen des Kontaktlinsen-Pflegesystems
mit Bakterien und Pilzen fördern
das Wachstum der Acanthamoebae in dem Kontaktlinsen-Pflegesystem
und wird somit als ein Risikofaktor für acanthamoebische Hornhautentzündungen angesehen.
In immunkompetenten Individuen verursachen Acanthamoebae eine Sehkraft-bedrohende
Hornhautinfektion, die als Acanthamoebae-Hornhautentzündung bekannt
ist. Viele Patienten mit Acanthamoebae-Hornhautentzündung sind Kontaktlinsenträger. Derzeitige
Therapien beinhalten die Verwendung von Brolene und Neomycin oder
Clotrimazol.
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In
Bezug auf das Auftreten von Keratitis ulcerosa unter den weichen
Kontaktlinsenträgern
in den Vereinigten Staaten wurde festgestellt, dass sie vom Kontaktlinsen-Tragemodus
abhängt.
Ein Auftreten von jährlich
4,1 Infektionen pro 10.000 Patienten, die Eintages-Kontaktlinsen
tragen und jährlich
20,9 pro 10.000 Patienten, die Kontaktlinsen mit verlängerter
Tragedauer tragen wurde festgestellt. Somit treten bei den ca. 20
Millionen Kontaktlinsenträgern
in den Vereinigten Staaten über
12.000 Infektionen (von allen Fällen)
jährlich
auf. Acanthamoebische Hornhautentzündungen wurden bei Kontaktlinsenträgern ohne
Rücksicht
auf den Linsentyp beobachtet.
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Da
Acanthamoebae in der Umwelt weit verbreitet sind, können solche
Organismen auch in Kontaktlinsen-Aufbewahrungsgefäßen gefunden
werden. Acanthamoebae-Zysten und Trophozoiten können sich an alle Typen von
Kontaktlinsen und den korrespondierenden Aufbewahrungsgefäßen nach
einer kurzen Einwirkzeit anlagern. Acanthamoebae-Hornhautentzündungen kann man sich aus Quellen
zuziehen, die beinhalten können:
Kontaminiertes Leitungswasser, zuhause hergestellte Salz- und chemische
Desinfektionslösungen
und kleinere korneale Verletzungen. Die relative Wirksamkeit der
derzeitigen Kontaktlinsen-Desinfektionslösungen gegen Acanthamoebae
ist eingeschränkt,
woraus eine reale Bedrohung in Bezug auf Acanthamoebae-Hornhautentzündungen
resultiert.
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Bei
in vitro-Tests wurden eine Reihe von Verbindungen identifiziert,
die bei der Behandlung von Acanthamoebae-Hornhautentzündungen
wirksam sein könnten,
einschließlich
Propamidinisothionat, die Aminoglycoside Neomycin und Paromomycin
und Imidazolderivate Miconazol, Clotrimazol, Ketoconazol und Itraconazol.
Es wurde außerdem
beschrieben, dass Polyhexamethylenbiguanid wirksam gegen Acanthamoebae ist.
Larkin et al., Ophthalmology 1992; 99:185-191.
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Daher
ist die Entwicklung einer Kontaktlinsenlösung die wirksam gegen Acanthamoebae
ist von entscheidender Bedeutung.
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Die
Erfindung betrifft außerdem
Zusammensetzungen die mikrobielle Infektionen inhibieren. Mikroben beinhalten
Parasiten wie Acanthamoeba castellanii, A. culbertsoni, A. hatchetti,
A. polyphagia, A. rhysodes, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia,
Leishmania amazomen und Trypanosoma cruzi und Bakterien wie Pseudomonas
aeruginosa.
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In
U.S.-Patent Nr. 5,382,599 von
Rupp et al., ist offenbart, dass verschiedene polyvalente kation-chelatisierende
Substanzen wie EDTA, per se wirksam sind beim Inhibieren des Wachstums
von Protozoen, einschließlich
Amöben
wie Acanthamoebae. Eine wirksame Protozoen-Wachstums-inhibierende
Menge an chelatisierender Substanz wird direkt in ein Augenpflegeprodukt
wie beispielsweise einer Kontaktlinsen-Pflegelösung gegeben.
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U.S.-Patent Nr. 6,323,165 von
Heiler offenbart Zusammensetzungen und Verfahren zum Blockieren proteinöser Ablagerungen
auf hydrophilen Kontaktlinsen. Die vorgenannten Zusammensetzungen
beinhalten Polyquaternium-Polymere die selektiv an Linsen binden
und solche Ablagerungen blockieren.
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U.S.-Patent Nr. 6,274,133 von
Hu et al., offenbart Zusammensetzungen zum Behandeln einer Silikonhydrogel-Kontaktlinse
während
sie im Auge getragen wird. Die ophthalmische Lösung beinhaltet ein kationisches
Cellulosepolymer, das an die Linse bindet und die Ansammlung von
Lipiden, Proteinen und anderen Produkten an der Linse verhindert,
speziell bei längeren
Tragezeiten.
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US-Patent Nr. 4,168,112 von
Ellis offenbart speziell für
starre gasdurchlässige
(RGP) Linsen, angepasste Kontaktlinsenlösungen, welche kationische
Polymere enthalten, die einen hydrophilen polyelektrolytischen Komplex
auf der Linsenoberfläche
auftragen oder bilden. Ellis lehrt einen Ansatz zum Lösen des
Problems von Proteinablagerungen durch den Versuch, Proteine von
vornherein am Anhaften an der Kontaktlinsenoberfläche zu hindern.
So ein Komplex wirkt als ein Hydrogel"kissen", das gedacht ist, die Benetzbarkeit, den
hydrophilen Charakter und/oder Komfort der Linse zu erhöhen, während die
Tendenz für
Mucoproteine, sich an die Linsenoberfläche anzulagern, reduziert ist.
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U.S.-Patent Nr. 4,443,429 von
Smith et al., offenbart die Verwendung von einem Dimethyldiallylammoniumchlorid-Homopolymer,
kommerziell bekannt als Merquat
TM100 (d.
h. dieses hat ein Molekulargewicht von ca. 10.000 bis ca. 1.000.000)
in einer Kontaktlinsen-Desinfektionslösung. Bevorzugte Desinfektionslösungs-Konzentrationen
werden darin zitiert mit 0,0004 Gew.-% bis ca. 0,02 Gew.-% (4 ppm
bis 200 ppm).
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WO 02/34308 offenbart das
Inhibieren von Anhaftungen von Bakterien auf der Oberfläche von
einer biomedizinischen Vorrichtung wie einer Kontaktlinse, durch
das Binden eines kationischen Polysaccharids an die Oberfläche der
Vorrichtung.
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WO 97/36487 offenbart eine
Kontaktlinsen-Reinigungslösung
die Polyhexanid als eine antimikrobielle Substanz beinhaltet, die
besonders nützlich
ist im Abtöten
von Acanthamoebae.
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Silvany
et al., veröffentlichten
in ihrer Veröffentlichung „Disinfecting
solutions and Acanthamoebae" (Ophthalmology
1990; 97:286-290) eine Studie, worin Kontaktlinsen-Desinfektionssysteme
auf ihre Effektivität beim
Abtöten
von Acanthamoebae castellanii und Acanthamoebae polyphaga untersucht
wurden. Sie konnten zeigen, dass Lösungen die Chlorhexidin beinhalteten
bei kurzen Einwirkzeiten wirksam waren.
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Außerdem gibt
es trotz all der Sorgen mit amoebischen Hornhautentzündungen
zur Zeit keine ISO-Standardregularien oder Richtlinien um eine spezifische
Wirksamkeit (% log Reduktion) in, auf dem Markt erhältlichen
ophthalmischen Lösungen
zu erforderlich zu machen.
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Somit
besteht weiterhin die Notwendigkeit für zusätzliche Verfahren und/oder
Zusammensetzungen wie ophthalmische Lösungen zum Inhibieren des Wachstums
von Protozoen wie Acanthamoebae in oder auf Augenpflegeprodukten
wie Kontaktlinsen, Kontaktlinsenlösungen und Kontaktlinsengefäßen, um
das Auftreten von acanthamoebischen Hornhautentzündungen und anderen ophthalmischen
Pathologien aufgrund des Auftretens von Protozoen zu reduzieren.
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Es
ist wünschenswert
eine ophthalmische Zusammensetzung mit verbesserter antimikrobieller
konservierender Wirksamkeit bereit zu stellen, die sicher, bequem
und ökonomisch
zu verwenden und nicht irritierend für das Augengewebe ist. Die
vorliegende Erfindung zielt darauf ab, die Probleme, die in der
Vergangenheit aufgetreten sind, zu überwinden.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren, die ophthalmische
Lösungen
beinhalten, welche in Tropfenform vorliegen können und ein kationisches Cellulosepolymer
beinhalten können,
das eine verlängerte
Verweildauer im Auge aufweist.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Verfahren, die ein Polykation-Material
beinhalten, um die antimikrobielle Wirksamkeit gegen Protozoen wie
Acantamoebae zu verbessern. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin
neue Formulierungen mit niedrigeren Konzentrationen an antimikrobiellen
Substanzen innerhalb eines breiteren pH-Bereichs (bis zu 7,0), welche
den Grad der Irritation reduzieren kann, die bei höheren Konzentrationen
an antimikrobiellen Substanzen in Zusammensetzungen wie Augentropfen
oder anderen Lösungen, die
in das Auge eingetropft werden, beobachtet wird.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft bevorzugterweise Verfahren, die ophthalmische
Lösungen
beinhalten, die kationische Cellulosematerialien enthalten, um den
amoebiziden Effekt gegen Acanthamoebae zu verbessern.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine amoebizide Kontaktlinsenlösung, die
ein Polykationmaterial in einer wässrigen Lösung umfasst.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Wie
hierin verwendet, bezeichnet der Begriff „ophthalmische Zusammensetzung" eine Zusammensetzung,
die für
die Anwendung am Auge vorgesehen ist oder zur Behandlung einer medizinischen
Vorrichtung, die in Kontakt mit dem Auge platziert wird, wie z.B.
eine Kontaktlinse. Ophthalmische Zusammensetzungen beinhalten speziell
Zusammensetzungen für
das direkte Einbringen in das Auge, einschließlich Augentropfenlösungen,
wie z.B. zum Behandeln von trockenem Auge und Kontaktlinsen-Behandlungslösungen,
die direkt in das Auge eingetropft werden, wie z.B. zum erneuten
Anfeuchten einer Kontaktlinse, während
sie getragen wird. Ophthalmische Zusammensetzungen beinhalten ebenso
Zusammensetzungen, die indirekt in das Auge eingetropft werden,
wie Kontaktlinsen-Behandlungslösungen
zum Behandeln der Kontaktlinsen bevor die Linse in das Auge eingesetzt
wird.
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Der
Begriff „Konservierungsmittel" oder ähnliche
Begriffe bezeichnen Substanzen, die in der ophthalmischen Zusammensetzung
zum Zwecke des Inhibierens des Wachstums von Mikroorganismen in
dem Produkt beinhaltet sind und die dabei mithelfen die Sterilität der Zusammensetzung
aufrecht zu erhalten. Der Begriff „antimikrobielle Substanz" bezeichnet die spezifische
aktive Substanz, die die antimikrobielle Wirksamkeit liefert. Der
Begriff „desinfizierende
Substanz" oder ähnliche
Begriffe bezeichnen eine Substanz in einer Menge, die die antimikrobielle
Ausbreitung auf einer Kontaktlinse um zwei Log-Ordnungen in vier
Stunden und noch bevorzugter um eine Log-Ordnung in einer Stunde
reduziert. Die am meisten bevorzugte desinfizierende Menge ist eine
Menge, die die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse unterbinden
wird, wenn sie in einer Kur für
die empfohlene Einwirkzeit (FDA Chemical Disinfection Efficacy Test – Juli,
1985, Contact Lens Solution Draft Guidelines) verwendet wird.
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Im
Falle der Kontaktlinsen-Behandlungslösungen, können die Verfahren und/oder
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auf die konventionellen
Kontaktlinsenkategorien angewendet werden: (1) harte Linsen, die
aus Materialien gebildet werden, die durch die Polymerisation von
Acrylestern, wie Polymethylmethacrylat (PMMA) hergestellt werden,
(2) starre gasdurchlässige
(RGP)Linsen, die aus Silikonacrylaten und Fluorsilikonmethacrylaten
gebildet werden, (3) weiche Hydrogellinsen und (4) Nicht-Hydrogel-Elastomerlinsen.
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Als
Beispiel werden weiche Hydrogel-Kontaktlinsen aus einem Hydrogel-Polymermaterial
hergestellt, worin ein Hydrogel definiert ist als ein quervernetztes
polymeres System, das im Gleichgewichtszustand Wasser enthält. Generell
zeigen Hydrogele exzellente Biokompatibilitätseigenschaften, d. h. sie
besitzen die Eigenschaft biologisch oder biochemisch kompatibel
zu sein, durch das Nichtproduzieren von toxischen, verletzenden
oder immunologischen Antworten in einem lebenden Gewebe. Repräsentative
konventionelle Hydrogel-Kontaktlinsenmaterialien werden durch die
Polymerisierung einer Monomermischung hergestellt, die mindestens
ein hydrophiles Monomer wie (Meth)acrylsäure, 2-Hydroxyethylmethacrylat
(HEMA), Glycerylmethacrylat, N,N- Dimethacrylamid
und N-Vinylpyrrolidon (NVP) umfassen. Im Falle der Silikonhydrogele,
beinhaltet die Monomermischung aus der das Copolymer hergestellt
wird, weiter ein Silikon-enthaltendes
Polymer zusätzlich
zu dem hydrophilen Monomer. Allgemein wird die Monomermischung ein
quervernetzendes Monomer beinhalten, d. h. ein Monomer das mindestens
zwei polymerisierbare Radikale aufweist, wie Ethylenglykoldimethacrylat,
Tetraethylenglykoldimethacrylat und Methacryloxyethylvinylcarbonat.
Alternativ, kann entweder das Silikon-enthaltende Monomer oder das
hydrophile Monomer als eine quervernetzende Substanz wirken.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verfahren, welche ophthalmische
Lösungen
beinhalten, die in der Form von Augentropfen vorliegen können und
die ein kationisches Cellulosepolymer beinhalten können, welche
verlängerte
Verweildauern im Auge aufweisen.
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Die
vorliegende Erfindung kann auch als ein Bestandteil einer Kontaktlinsenreinigungs-,
Desinfektions- oder Spülzusammensetzung,
welche solche Materialien beinhaltet, geeignet sein. Daher sind
Beispiele von Materialbestandteilen, die passend und geeignet für die Verwendung
sein können,
die abhängig
sind von Charakteristika, die für
eine bestimmte erfindungsgemäße Anwendung
benötigt
werden, unten beschrieben.
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In
Protozoenzellen, insbesondere Acanthamoebae-Zellen, dienen polyvalente
Kationen wie Calcium, Magnesium, Eisen, Mangan und Zink als Co-Faktoren
für Enzyme,
die für
den Metabolismus benötigt
werden. Diese polyvalenten Kationen beeinflussen auch die Funktion
und Struktur der Trophozoiten durch das Beeinflussen der Tonizität der Umgebung.
Es wurde in der Literatur gezeigt, dass Calcium und Magnesium essentiell für Acanthamoebae-Zysten
sind. Siehe Neff et al., „Induction
of Synchronous Encystment (Differentiation) in Acanthamoebae, "Methods in Cell Physiology,
Vol. 1, ch. 4, pp. 55-83 (D. M. Prescott, ed., Academic Press, New
York 1977). Es wurde auch gezeigt, dass Calciumsalze die amöbische Fortbewegungs-
und Anbindungsfähigkeit
von Acanthamoebae beeinflussen.
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Die
Anmelder haben somit herausgefunden, dass die Verwendung von Polymeren,
die polyvalente Kation-chelatierende Einheiten beinhalten, effektiv
die Protozoenzellfunktion inhibieren, insbesondere das Zellwachstum,
das solche Kationen benötigt.
Wie hierin verwendet, ist ein „polyvalentes
Kation-chelatierendes Polymer" ein
Polymer, das mindestens eine Einheit beinhaltet, die in der Lage
ist, Koordinationsbindungen mit einem Kation zu bilden, das eine
positive Ladung von mindestens 2 aufweist. Solche Kationen beinhalten,
z. B. Ca2+, Mg2+,
Fe2 +, Fe3 +, Mn2 +, Cu2+ und Ni2 +. Polymere, die
Zusammensetzungen von zwei oder mehr solcher Einheiten beinhalten,
sind ebenfalls in dem Umfang dieses Begriffes beinhaltet.
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Wie
hierin verwendet, wird das Protozoenwachstum durch ein polyvalentes
Kation-chelatierendes
Polymer „effektiv
inhibiert", wenn
die Einwirkung des Polymers auf eine Lösung, die eine bekannte Anfangsanzahl von
Protozoen beinhaltet, über
einen Zeitraum von mindestens 7 Tagen, in einer konstanten oder
reduzierten Anzahl von Protozoen resultiert. Inhibierung des Protozoenwachstums
beinhaltet insbesondere die Verhinderung der Entkapselung der Protozoen.
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Die
Erfindung ist wirksam im Inhibieren des Protozoenwachstums einschließlich, ist
aber nicht darauf reduziert, Acanthamoebae z. B. A. polyphaga, A.
castellanii, A. lenticulata, A. hatchetti, A. astronyxis, A. culbertsoni,
und A. rhysodes. Die Erfindung ist ebenso wirksam im Inhibieren
des Wachstums von anderen Protozoen, wie Amöben des Genus Naegleria.
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Neben
den Protozoen benötigen
viele andere Augenpathogene ein oder mehr der vorstehenden polyvalenten
Kationen zum Wachstum. Siehe z. B. Griffin, D., Fungial Physiology
(John Wiley & Sons,
Inc. 1981), Seite 138 (essentielle Mineralstoffe von Pilzen); Gottschalk,
G., Bacterial Metabolism (Springer Verlag New York, Inc. 1979, 1986)
Seiten 1-3 (minerals
essential for bacterial nutrition). Daher kann die gegenständliche erfinderische
Zusammensetzung das Wachstum von gefährlichen Bakterien und Pilzen
genauso wie Protozoen inhibieren. Beispielhafte Augenpathogene,
deren Wachstum durch das Zurückgreifen
auf die vorliegende Erfindung inhibiert werden können, beinhalten P. aeruginosa,
C. albicans und S. marcescens.
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Die
Zusammensetzungen beinhalten ein Polykation-Material. Der Begriff „Polykation"-Material bezeichnet ein Material, das
mehrere kationische Einheiten, wie quartäre Ammoniumradikale, im gleichen
Molekül
aufweist. Viele der Polykation-Materialien haben selbst keine ausreichende
antimikrobielle Aktivität
um eine ophthalmische Zusammensetzung angemessen gegen ein breites
Spektrum von Mikroorganismen zu schützen, aber überraschenderweise wurde festgestellt,
dass das Polykation-Material die konservierende Wirksamkeit gegen
E. coli verbessern kann, wenn es in Verbindung mit einer konventionellen
ersten antimikrobiellen Substanz verwendet wird. Typische Polykation-Materialien
beinhalten kationische Polysaccharide, kationische Proteine, kationische
Polynukleotide, kationische Glykoproteine, kationische Glykosaminoglycane
und ionische Polymere, die mehrere kationische Moleküle im gleichen
Molekül
aufweisen. Es ist selbstverständlich, dass
das Polykation-Material verschieden von der ersten antimikrobiellen
Substanz ist und sie sich gegenseitig ausschließen. Mit anderen Worten, einige
primäre
antimikrobielle Substanzen enthalten mehrere kationische Radikale;
wenn eine Zusammensetzung eine solche primäre antimikrobielle Substanz
beinhaltet, dann würde sie
ein zusätzliches
separates Polykation-Material
beinhalten, um die konservierende Wirksamkeit zu verbessern.
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Generell,
sind die Polyquaternium-Polymere, die geeignet sind für die erfindungsgemäße Verwendung,
eine wohlbekannte Klasse von Polymeren, von denen viele Variationen
kommerziell erhältlich
sind. Das Polyquaternium-Polymer beinhaltet bevorzugterweise ein
ophthalmologisch geeignetes anionisches, organisches oder anorganisches
Gegenion. Ein bevorzugtes Gegenion kann Fluorid, Chlorid, Bromid
und ähnliche beinhalten,
ist aber nicht darauf beschränkt.
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Zum
Beispiel, beinhalten die Polyquaterniums, die als Polyquaternium-2
bis Polyquaternium-44
(CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary) bezeichnet werden,
beinhalten eine Anzahl von Materialien, die, basierend auf der vorliegenden
Lehre, nützlich
sind für
die vorliegende Erfindung. Die Polymerisierungstechniken für die Herstellung
solcher Materialien sind dem Fachmann ähnlich gut bekannt und viele
Variationen solcher Techniken werden gleichermaßen im Handel praktiziert.
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Allgemien,
weisen die Polyquaternium-Polymere, die für die Verwendung in der vorliegenden
Erfindung geeignet sind, ein Gewicht mit einem mittleren Molekulargewicht
von ca. 5.000 bis 5.000.000, bevorzugterweise ca. 10.000 bis 500.000,
noch bevorzugter ca. 20.000 bis 200.000 auf. Eine bevorzugte Klasse
von Polykation-Materialien sind kationische Polysaccharide und speziell
kationische Cellulosederivate. Spezifische Beispiele beinhalten
Cellulosepolymere, die N,N-Dimethylaminoethylgruppen (entweder protoniert
oder quaternisiert) beinhalten und Cellulosepolymere, die N,N-Dimethylamino-2- hydroxypropylgruppen
(entweder protoniert oder quaternisiert) beinhalten. Kationische
Cellulosepolymere sind kommerziell erhältlich oder können durch
bekannte Verfahren hergestellt werden. Als ein Beispiel, können quaternäre Stickstoff-haltige
ethoxylierte Glukoside durch Reaktion von Hydroxyethylcellulose
mit einem Trimethylammonium-substituierten
Epoxid hergestellt werden.
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Verschiedene
bevorzugte kationische Cellulosepolymere sind kommerziell erhältlich,
z. B. wasserlösliche
Polymere die unter der CTFA-(Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association)
Bezeichnung als Polyquaternium-10 erhältlich sind. Solche Polymere
sind kommerziell erhältlich
unter dem Handelsnamen UCARE
® Polymer von Amerchol
Corp., Edison, N. J., USA. Diese Polymere beinhalten quaternisierte
N,N-Dimethylaminogruppen entlang der Cellulosepolymerkette. Geeignete
kationische Cellulosematerialien haben die folgende Formel:
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Worin
R1, R2 und R3 ausgewählt
werden aus Wasserstoff, Derivate von C1-C20-Carbonsäuren, C1-C20-Alkylgruppen, C1-C3 monohydrische und dihydrische Alkanole,
Hydroxyethylgruppen, Hydroxypropylgruppen, Ethylenoxidgruppen, Propylenoxidgruppen,
Phenylgruppen, „Z"-Gruppen und Kombinationen
davon. Mindestens eine von R1, R2 und R3 ist eine
Z-Gruppe.
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Die
Natur der „Z"-Gruppe ist:
worin:
R', R'' und R''' H, CH
3,
C
2H
5, CH
2CH
2OH und CH
2CH(OH)CH
2OH sein
können
x
= 0-5, y = 0-4 und z = 0-5
X = Cl
-,
Br
-, I
-, HSO
4 -, CHSO
4 -, H
2PO
4 -, NO
3 -
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Verschiedene
kommerziell erhältliche
Grade des UCARE
® Polyquaternium-10
sind unten zusammengefasst:
| JR-125 | JR-400 | JR-30
M |
Brookfield-Viskosität bei 25°C, Centipoise,
2,0 Gewichts-% (1,7-2,2)
wässrige
Lösung
Prozent Stickstoff | 110-120
cps | 400-440
cps | 12.000-13.000
cps |
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Im
Falle der Augentropfenlösung
bieten die kationischen Polysaccharide den zusätzlichen Vorteil, dass sie
als Wirkstoff bei der Behandlung des trockenen Auges wirken. Ohne
an eine bestimmte Theorie gebunden zu sein, kann es sein, dass die
Polymere nach dem Binden an das Schleimhautgewebe des Auges, wiederum
das Muzin im Auge fördern,
entweder durch Ersetzen des Muzins und/oder durch das Helfen zum Binden
und Aufrechterhalten des Muzins auf der Oberfläche des Auges. Muzine sind
Proteine, die mit Glycosamin-basierten Einheiten stark glykosyliert
sind. Es wurde gezeigt, dass Muzine durch verschiedene Vesikel abgesondert
werden und auf der Oberfläche
des Bindehautepithels des Auges entladen werden. Siehe z. B. Greiner
et al., „Muscus
Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of
Contact Lenses," Archives
of Ophthalmology, Vol. 98, Seiten 1843-1846 (1980). Muzine sorgen
für die
Benetzung und ziehen und halten zusätzlich die Feuchtigkeit und
Talg-Material für
die Benetzung.
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Wie
erwähnt,
können
andere Polykation-Materialien neben dem kationischen Polysaccharid
in dieser Erfindung verwendet werden. Beispiele beinhalten: Polyquaternium-28,
ein polyquaternäres
Ammoniumsalz, das auf Vinylpyrrolidon und Dimethylaminopropylmethacrylamid-Monomeren
(erhältlich
unter dem Handelsnamen Gafquat HS-100, GAF Chemicals, Wayne, New
Jersey, USA basieren) basiert; Hexadimethrinbromid, ein Polymer
aus N,N,N',N'-Tetramethylhexamethylendiamin
und Trimethylenbromid; Hydroxypropylguartriammoniumchlorid, ein
quaternäres Ammoniumderivat
des Guarkernmehls (erhältlich
von Carbomer, Inc., Westborough, Massachusetts, USA); Co-Polymere
aus Vinylcaprolactam/PVP/Dimethylaminoethylmethacrylat (wie solche,
die unter dem Handelsnamen Gaffix VC-713, GAF Chemicals, Wayne,
New Jersey, USA erhältlich sind).
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Andere
Beispiele sind Polymere die quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten
enthalten, die als Wiederholungseinheiten, mit jeweils einer quaternären Aminogruppe,
in der ein positiv geladenes Stickstoffatom kovalent an vier Radikale
(kein Wasserstoffatom) gebunden ist und ionisch an ein negativ geladenes Gegenion
wie Chlorid gebunden ist, definiert ist.
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Der
Begriff „moderat
geladenes Polyquaternium-Polymer" wie
in der vorliegenden Erfindung verwendet, kann anzeigen, dass ein
Polymer nicht mehr als ca. 45 Mol-% net quaternäre aminofunktionale-Wiederholungseinheiten
umfasst, worin die Mol-% net quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten
die Mol-Prozente der quaternären
aminofunktionalen (positiv geladenen) Wiederholungseinheiten minus
der Mol-Prozente der anionischen (negativ geladenen) Wiederholungseinheiten
in dem Polymer sind.
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Geeignete
quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten
beinhalten ebenso solche die in polymeren Ionen vorkommen und ähnliche,
die durch eine Polykondensationsreaktion gebildet werden; in solchen
Wiederholungseinheiten sind die Stickstoffe der quaternären Amine
in das polymere Grundgerüst
integriert und zwischen Alkylen, Oxyalkylen oder anderen Segmenten
positioniert.
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Quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten
können
auch als ein Reaktionsprodukt aus zwei oder mehr Verbindungen erhalten
werden, wie z. B. durch die Verwendung eines stark alkylierenden Agens
wie 1,4-Dichlor-2-buten, welches z. B. mit 1,4-bis[Dimethylaminol]-2-buten und Triethanolamin
umgesetzt werden kann, um eine polymere polyquaternäre Ammoniumverbindung
herzustellen. Quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheiten
können
auch von anderen Polymeren hergestellt werden, wie durch die Reaktion
eines Trimethylamin-substituierten Epoxids mit der Hydroxygruppe
einer Hydroxyethylcellulose.
-
Die
Stickstoffe in den quaternären
aminofunktionalen-Wiederholungseinheiten können Bestandteil eines gesättigten
oder ungesättigten
heterozyklischen Rings, insbesondere eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes
sein. Ganz besonders bevorzugt ist das polyquaternäre Polymer
ein Co-Polymer aus einem Vinylimidazoliumsalz oder eines Dimethyldiallylammoniumsalzes.
Bis zu 90%, bevorzugterweise 40 bis 90 Mol-% des co-polymerisationskompatiblen
Co-Monomers das keine quaternäre
Aminofunktionalität
aufweist, kann mit dem quaternären-aminofunktionalen
Co-Monomer copolymerisiert werden. Geeignete Co-Monomere beinhalten,
sind aber nicht darauf beschränkt,
Vinylpyrrolidon, Acrylsäure,
Alkylmethacrylat, Amide und Amine wie Acrylamid und N,N-Dialkylaminoalkylacrylat
und Methacrylat, Hydroxyethylcellulose und co-polymerisationskompatible Mischungen
daraus. Eine bevorzugte Alkylgruppe weist 1 bis 6 Kohlenstoffatome
auf. Am meisten bevorzugt sind Alkylgruppen wie Methyl, Ethyl und/oder
Butyl.
-
Spezifische
Polyquaternium-Polymere, die als ein erfindungsgemäßes Polykation-Material
nützlich sind,
können
beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Co-Polymere, in denen
die quaternäre-aminofunktionale-Wiederholungseinheit
von einer oder mehr der folgenden Monomerarten abgeleitet wird:
N,N-Dimethyl-N-ethyl-aminoethylacrylat und Methacrylat, 2-Methacryloxyethyltrimethylammonium,
N-(3-Methacrylamidopropyl)-N,N,N-Trimethylammonium,
1-Vinyl und 3-Methyl-1-vinylimidazol, N-(3-Acrylamido-3-methylbutyl)-N,N,N-trimethylammonium,
N-(3-Methacryloyloxy-2-hydroxypropyl)-N,N,N-trimethylammonium, Diallyldimethylammonium,
Diallyldiethylammonium, Vinylbenzyltrimethylammonium, deren Halide
oder andere Salzformen und Derivate davon, z. B. die die Substitution,
Addition oder das Entfernen von Alkylgruppen einbeziehen, bevorzugterweise
die die 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
-
Ein
spezifisches Beispiel eines Polyquaternium-Co-Polymers ist LuviquatTM FC370 Polymer (CTFA International Cosmetic
Ingredients Dictionary Bezeichnung Polyquaternium-16 kommerziell
erhältlich
von BASF, Ludwigshafen, Deutschland), das das Polymerisationsprodukt
einer Mischung von Co-Monomeren ist, von denen 70% Vinylpyrrolidon
und 30% Vinylimidazoliummethylchlorid sind, das als eine Zusammensetzung
mit einem Feststoffgehalt von ca. 40 Gew.-% in Wasser kommerziell
erhältlich
ist.
-
Der
Polykation-Bestandteil kann in den Zusammensetzungen mit ca. 0,001
bis ca. 10 Gew.-% der Zusammensetzung eingesetzt werden, bevorzugt
sind ca. 0,005 bis ca. 5 Gew.-%, ca. 0,01 bis ca. 1 Gew.-% werden
insbesondere bevorzugt.
-
Wie
erwähnt,
beinhalten die Zusammensetzungen allgemein eine primäre antimikrobielle
Substanz. Antimikrobielle Substanzen, die für die erfindungsgemäße Verwendung
geeignet sind, beinhalten Chemikalien, die ihre antimikrobielle
Aktivität
durch eine chemische oder physiochemische Wechselwirkung mit dem
mikrobiellen Organismus erreichen. Diese Substanzen können alleine
oder in Kombination verwendet werden.
-
Eine
besonders bevorzugte antimikrobielle Substanz ist Sorbinsäure (0,15%).
Andere bekannte mikrobielle Substanzen beinhalten bekannte organische
stickstoffhaltige Substanzen wie Biguanide. Die Biguanide beinhalten
die freien Basen oder Salze von Alexidin, Chlorhexidin, Hexamethylenbiguanid
und deren Polymere und/oder Kombinationen der vorstehenden. Die
Biguanidsalze sind typische Glukonate, Nitrate, Acetate, Phosphate,
Sulfate und Halide und ähnliches.
Ein bevorzugtes Biguanid ist das Hexamethylenbiguanid, kommerziell
erhältlich
von Zeneca, Wilmington, DE unter dem Handelsnamen CosmocilTM CQ. Allgemein weisen die Hexamethylenbiguanid-Polymere,
die auch als Polyhexamethylenbiguanid (PHMB) und Polyaminopropylbiguanid
(PAPB) bezeichnet werden, Molekulargewichte von bis zu ca. 100.000
auf. Ein anderes Beispiel für eine
bekannte primäre
antimikrobielle Substanz sind verschiedene Materialien, die als
Polyquaternium-1 erhältlich
sind.
-
Die
Menge der primären
antimikrobiellen Substanz kann, abhängig von der spezifischen Substanz
die eingesetzt wird, variieren. Für solche zuvor erwähnten organischen
stickstoffhaltigen Substanzen, liegen die Konzentrationen dieser
Substanzen typischerweise in einem Bereich von ca. 0,00001 bis ca.
0,5 Gew.-% vor und noch mehr bevorzugt von ca. 0,00003% bis ca.
0,05 Gew.-%. Für
Sorbinsäure
können
höhere
Mengen benötigt
werden, typischerweise 0,01 bis 1 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 0,1
bis 0,5 Gew.-%. Es wird bevorzugt, dass die antimikrobielle Substanz
in einer Menge verwendet wird, die zumindest teilweise die vorhandene Mikroorganismenpopulation
in der Formulierung reduziert. Falls erwünscht, kann die antimikrobielle
Substanz in einer desinfizierenden Menge eingesetzt werden, die
die mikrobielle Belastung durch mindestens zwei Log-Ordnungen in
vier Stunden und noch mehr bevorzugt durch eine Log-Ordnung in einer
Stunde reduziert. Ganz besonders bevorzugt ist eine desinfizierende
Menge einer Menge, die die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse
unterbindet, wenn sie in der Anordnung für die empfohlene Einwirkzeit
(FDA Chemical Disinfection Efficacy Test-July, 1985 Contact Lens
Solution Draft Guidelines) verwendet wird.
-
Die
wässrigen
Lösungen,
die in der vorliegenden Erfindung eingeführt werden, können zusätzlich zu dem
aktiven Inhaltsstoff, der oben beschrieben wurde, ein oder mehr
Bestandteile beinhalten, die gewöhnlich in
ophthalmischen Lösungen
vorhanden sind, z. B. tonizitätsregulierende
Substanzen; Puffersubstanzen; chelatierende Substanzen; pH-einstellende Substanzen,
viskositätsmodifizierende
Substanzen und reizmindernde Arzneimittel und ähnliches, die dazu beitragen,
dass ophthalmische Zusammensetzungen für den Verwender angenehmer
und/oder für
den beabsichtigten Zweck wirksamer sind.
-
Die
wässrigen
Lösungen
der vorliegenden Erfindung werden typischerweise mit einer tonischen
Substanz eingestellt, um sich der Tonizität von normalen Tränenflüssigkeiten
(ungefähr äquivalent
zu einer 0,9%-Lösung
von Natriumchlorid oder 2,8% Glyzerinlösung) anzunähern. Die Lösungen sind im Wesentlichen isotonisch
mit physiologischer Kochsalzlösung
hergestellt, die alleine oder in Kombination mit anderen regulierenden
Substanzen verwendet werden. Die ophthalmischen Zusammensetzungen
weisen bevorzugterweise eine Osmolalität von ca. 225 mOsm/kg bis 400
mOsm/kg, noch bevorzugter 280 mOsm/kg bis 320 mOsm/kg auf.
-
Die
Zusammensetzungen können
chelatierende oder sequestrierende Substanzen beinhalten, um Metallionen
zu chelatieren oder zu binden, die ansonsten mit der Linse und/oder
Proteinablagerungen reagieren und sich auf der Linse ansammeln.
Beispiele für
solche bevorzugten Materialien können
beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Ethylendiamintetraessigäure (EDTA)
und seine Salze (Dinatrium), die üblicherweise in einem Mengenbereich
von 0,1 Gew.-% bis ca. 0,2 Gew.-% hinzugegeben werden.
-
Zusammensetzungen,
wie wässrige
Lösungen,
für die
erfindungsgemäße Verwendung
können
als Linsen-Spüllösungen oder
Augentropfen formuliert werden und in einer weiten Bandbreite von
kleinvolumigen Behältern
von 1 ml bis 30 ml Größen verkauft
werden. Solche Behälter
können
aus HDPE (Polyethylen mit hoher Dichte), LDPE (Polyethylen mit niedriger
Dichte), Polypropylen, Poly(ethylenterephthalate) und ähnlichen
hergestellt werden. Für
Augentropfen sind flexible Flaschen mit konventionellen Abgabeaufsätzen besonders
geeignet für
die erfindungsgemäße Verwendung.
Die Augentropfenformulierung gemäß der Erfindung wird
durch Eintropfen verwendet, z. B. von einem (1) oder drei (3) Tropfen
in das Auge (die Augen) je nach Bedarf.
-
Der
pH-Wert der erfindungsgemäßen Lösungen und/oder
Zusammensetzungen kann innerhalb des Bereiches von pH = 5,0 bis
8,0 aufrechterhalten werden, bevorzugterweise zwischen pH = 6,0
bis 8,0, noch mehr bevorzugt ca. pH 6,5 bis 7,5, ganz besonders
bevorzugt sind pH-Werte größer als
oder gleich 7; geeignete Puffer wie Borat, Citrat, Bicarbonat, Tris(hydroxymethyl)aminomethan
(TRIS-Base) und verschiedene gemischte Phosphatpuffer (die Kombinationen
von Na2HPO4, NaH2PO4, und KH2PO4 beinhalten können) und
Mischungen davon können
hinzugefügt
werden. Boratpuffer werden bevorzugt, wenn die primäre antimikrobielle Substanz
PAPB ist. Im Allgemeinen werden Puffer in einem Mengenbereich von
ca. 0,05 Gew.-% bis 2,5 Gew.-% und bevorzugt von 0,1 Gew.-% bis
1,5 Gew.-% verwendet.
-
Die
Zusammensetzungen dieser Erfindung können durch eine Vielzahl von
Techniken hergestellt werden, die konventionell verwendet werden.
Ein Verfahren beinhaltet ein Zwei-Phasenverbundverfahren. In der ersten
Phase wird ca. 30% des destillierten Wassers verwendet, um die polymeren
Bestandteile (wie die kationischen Cellulosepolymere) durch Mischen
für ca.
30 Minuten bei ca. 50°C
zu lösen.
Die Lösung
der ersten Phase wird dann bei ca. 120°C für 30 Minuten autoklaviert.
In einer zweiten Phase werden andere Bestandteile wie Alkalimetallchloride,
sequestrierende Substanzen, Konservierungsstoffe und Puffersubstanzen
in ca. 60% des destillierten Wassers durch Rühren gelöst, gefolgt durch die Hinzugabe
des destillierten Wasserrestes. Die Lösung der zweiten Phase kann
dann steril in die erste Phasenlösung
durch Treiben dieser Lösung
durch einen 0,22 Mikronfilter mit Druck hinzugefügt werden, gefolgt vom Verpacken
in sterilen Plastikcontainern.
-
Die
Materialien, die für
die erfindungsgemäße Verwendung
geeignet sind, können
außerdem
als ein Bestandteil einer Reinigungs-, Desinfektions- oder Spüllösung und/oder Zusammensetzung
nützlich
sein. Solche Lösungen
und/oder Zusammensetzungen können
ebenfalls antimikrobielle Substanzen, Tenside, toxizitätsregulierende
Substanzen, Puffer und ähnliches
beinhalten, die als verwendbare Bestandteile von Spülung- und/oder
Reinigungslösungen
für Kontaktlinsen
bekannt sind. Beispiele von geeigneten Formulierungen für Reinigungs-
und/oder Desinfektionslösungen
werden in
US-Patent 5,858,937 von
Richard et al., gelehrt. Vorzugsweise können erfindungsgemäße Zusammensetzungen
und/oder Lösungen
als eine „Vielzwecklösung" formuliert werden,
was bedeutet, dass solche Zusammensetzungen und/oder Lösungen für die Reinigung, chemische
Desinfektion, Lagerung und Spülen
einer Kontaktlinse verwendet werden können. Eine Vielzwecklösung hat
vorzugsweise eine Viskosität
von weniger als 75 cps, vorzugsweise 1 bis 50 cps und ganz besonders
bevorzugt 1 bis 25 cps und ist vorzugsweise mindestens 95 Gew.-%
des Wasservolumens der Gesamtzusammensetzung.
-
Tenside,
die für
die erfindungsgemäße Verwendung
geeignet sind, sind in kationische Tenside, anionische Tenside,
nicht-ionische Tenside und ampholytische Tenside klassifiziert,
was abhängig
ist von deren Dissoziationszustand in der wässrigen Lösung. Unter diesen werden verschiedene
Tenside, die als kationische Tenside klassifiziert sind, insbesondere
Tenside, die aus einem Aminosäurederivat
bestehen, d. h. aminosäureartige
kationische Tenside, konventionell als desinfizierende Reinigungssubstanzen
oder Zusammensetzung zur Desinfektion vorgeschlagen. Glyzerin kann
ebenso als ein erfindungsgemäßer Bestandteil
beinhaltet sein. Amphotere Tenside, die für die Verwendung in einer Zusammensetzung
gemäß der vorliegenden
Erfindung passend sind, beinhalten Materialien des Typs der kommerziell
unter dem Handelsnamen „Miranol" angeboten wird.
Eine andere nützliche
Klasse von amphoteren Tensiden wird beispielhaft dargestellt durch
Cocoamidopropylbetain, das kommerziell von verschiedenen Quellen
erhältlich
ist.
-
Verschiedene
andere Tenside, die für
die Verwendung in der Zusammensetzung geeignet sind, können schnell
ermittelt werden angesichts der vorstehenden Beschreibung, aus McCutcheon's Detergents and Emulisfiers,
North American Edition, McCutcheon Division, MC Publishing Co.,
Glen Rock, N. J. 07452 und dem CTFA International Cosmetic Ingredient
Handbook, veröffentlicht
durch The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Washington,
D. C.
-
Eine
spezifische Klasse von Tensiden sind Pluronics und reverse Pluronics,
die eine Serie von ABA bzw. BAB Typ Blockcopolymeren darstellen.
Die ABA-Blockcopolymere sind zusammengesetzt aus Poly(ethylenoxid)-poly(propylenoxid)-poly(ethylenoxid)-Einheiten
und die BAB-Blockcopolymere sind zusammengesetzt aus Poly(propylenoxid)-poly(ehtylenoxid)-poly(propylenoxid)-Blöcken. Die
Poly(ethylenoxid-), PEO, Blöcke
sind hydrophil, während
Poly(propylenoxid-), PPO-Blöcke
von Natur aus hydrophob sind. Solche Materialien sind kommerziell
unter dem Handelsnamen Pluoronic erhältlich. Die Poloxamere werden
aus verschiedenen Verhältnissen
von PEO und PPO erhalten. Eine andere spezifische Klasse von Tensiden
sind die Poloxamine, die unter dem Handelsnamen Tetronic erhältlich sind,
die Blöcke
aus PEO und PPO enthalten, die durch eine Ethylendiamineinheit verbunden
sind.
-
Optional
können
ein oder mehrere zusätzliche
polymere oder nicht-polymer reizlindernde Arzneimittel mit den zuvor
genannten Inhaltsstoffen kombiniert werden. Reizlindernde Arzneimittel
sind dafür
bekannt, dass sie feuchtigkeitspflegende und/oder schmierende Effekte
liefern die in einem erhöhten
Komfort resultieren. Polymere reizlindernde Arzneimittel können außerdem als
ein wasserlöslicher
Viskositätsbilder
agieren. Eingeschlossen sind unter den wasserlöslichen Viskositätsbildern
die nicht-ionischen Cellulosepolymere wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, Poly(N-vinylpyrrolidon),
Poly(vinylalkohol) und ähnliches.
Solche Viskositätsbilder
oder reizlindernden Arzneimittel können in einem Gesamtmengenbereich
von ca. 0,01 bis ca. 5,0 Gew.-% oder weniger eingesetzt werden.
Geeigneterweise ist die Viskosität
der Endrezeptur 10 cps bis 50 cps. Komfortsubstanzen wie Glyzerin
oder Propylenglykol können
ebenfalls hinzugegeben werden.
-
BEISPIELE
-
Die
Aktivität
von verschiedenen Vielzweck-Kontaktlinsenlösungen (zum Reinigen, Spülen, Lager
und Desinfizieren einer Kontaktlinse während die Linse nicht getragen
wird) und Kontaktlinsen-Feuchtigkeits-Tropflösungen (zum Wiederbefeuchten
einer Kontaktlinse, während
sie in dem Auge getragen wird) wurden gegen Trophozoiten und Zysten
von Acanthamoebae polyphaga (Ros) getestet, die von einem Fall von
Acanthamoebae- Hornhautentzündung isoliert
wurden. Trophozoiten wurden gezüchtet
und in einem keimfreien Kulturmedium bei 30°C aufbewahrt. Diese wurden zum
Herstellen von Zysten durch Transferieren der Trophozoiten zu dem
keimfreien Medium verwendet, das mit 50 mM MgCl2 versetzt
und bei 30°C
unter Schütteln
für 7 Tage inkubiert
wurde. Ein Standardprobentestassay wurde verwendet. Polypropylentubes
(50 ml) wurden über Nacht
mit den Testlösungen
modifiziert; diese wurden dann entfernt und 10 ml frische Lösung hinzugefügt. 0,1 ml
von 1 × 106/ml
Trophozoiten oder Zysten, wie zu den Lösungen hinzugefügt, und
die Aliquots nach Zeitintervallen von 0, 4 oder 6 Stunden entfernt,
mit 0,1% Tween 80 neutralisiert und die Anzahl von lebensfähigen Organismen
bestimmt.
-
Kontrollexperimente
verwendeten ¼ starke
Ringer's-Lösung anstelle
der Testdesinfektionsmittel (¼ starke Ringer's-Lösung: NaCl
2,25 g/l; KCl 0,105 g/l; CaCl2 6H2O 0,12 g/l; NaHCO3).
-
Referenz:
1. Hughes, R. und Kilvington, S. (2001). A comparison of hydrogen
Peroxide contact lens disinfection systems and solutions against
Acanthamoebae polyphaga. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 45:
20382043; 2. Khunkitti, W., Lloyd, D., Furr, J. R., und Russell,
A. D. (1998) Acanthamoebae castellanii: growth, encystment, excystment
and biocide susceptibility. Journal of Infection 36: 43-48. Die
Prozent an abgetöteten
Acanthamoebae nach 4 Stunden sind in den folgenden Tabellen dargestellt.
-
Die
Zusammensetzungen in Tabellen 1 bis 4 repräsentieren Vielzweck-Kontaktlinsenlösungen.
Die Zusammensetzungen in Tabelle 4 repräsentieren Vielzwecklösungen,
die keinen Abreibschritt zum Entfernen von Ablagerungen von der
Kontaktlinse benötigen.
Die Zusammensetzungen in Tabellen 5 und 6 repräsentieren Kontaktlinsen-Wiederbefeuchtungs-Tropflösungen zum
Wiederbefeuchten einer Kontaktlinse, während sie im Auge getragen
wird. Die Zusammensetzungen in den Tabellen 7 und 8 repräsentieren
Vielzweck-Kontaktlinsenlösungen. Tabelle 1
Inhaltsstoffe | Vergleichszusammensetzung | Zusammensetzung
1 | Zusammensetzung
2 | Zusammensetzung
3 |
| %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W |
Borsäure | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 |
Natriumphosphat (monobasisch) | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 |
Natriumphosphat (dibasisch) | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 |
HAP
(Tetranatriumetidronat @ 30%) | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
Natriumchlorid | 0,1910 | 0,1910 | 0,1910 | 0,1910 |
Kationisches
Cellulosepolymer (Polyquaternium-10-UCARE
Polymer JR) | - | 0,0200 | 0,2000 | 1,0000 |
PHMB
HCl (Cosmocil CQ @ 20%) | 1,0
ppm | 1,0
ppm | 1,0
pm | 1,0
ppm |
PH | 6,96 | 6,96 | 6,95 | 7,02 |
Osmolalität | 264 | 266 | 269 | 269 |
%
abgetöteter Acanthamoeben @
4 Stunden | 35% | 88% | 85% | 35% |
Tabelle 2
Inhaltsstoffe | Vergleichszusammensetzung | Zusammensetzung
4 | Zusammensetzung
5 | Zusammensetzung
6 |
| %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W |
Borsäure | 1.1000 | 1,1000 | 1,1000 | 1,1000 |
Natriumborat | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 |
HAP
(30%) | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
Natriumchlorid | 0,3500 | 0,3500 | 0,3500 | 0,3500 |
Polymer
JR | - | 0,0200 | 0,2000 | 1,0000 |
PHMB
HCl (20%) | 1,0
ppm | 1,0
ppm | 1,0
ppm | 1,0
ppm |
PH | 7,17 | 7,15 | 7,15 | 7,15 |
Osmolalität | 287 | 294 | 300 | 269 |
%
abgetöteter Acanthamoeben @
4 Stunden | 15% | 75% | 75% | 32% |
Tabelle 3
Inhaltsstoffe | Vergleichszusammensetzung | Zusammensetzung
7 | Zusammensetzung
8 | Zusammensetzung
9 |
| %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W |
Natriumphosphat (monobasisch) | 0,09625 | 0,09625 | 0,09625 | 0,09625 |
Natriumphosphat (dibasisch) | 0,1140 | 0,1140 | 0,1140 | 0,1140 |
HAP
(30%) | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
Natriumchlorid | 0,8010 | 0,8010 | 0,8010 | 0,8010 |
Polymer
JR | - | 0,0200 | 0,2000 | 1,0000 |
PHMB
HCl (20%) | 1,0
ppm | 1,0
ppm | 1,0
ppm | 1,0
ppm |
PH | 6,94 | 6,93 | 6,92 | 6,94 |
Osmolalität | 286 | 290 | 294 | > 294 |
%
abgetöteter Acanthamoeben @
4 Stunden | 10% | 11% | 20% | 7% |
Tabelle 4
Inhaltsstoffe | Zusammens. 10 | Zusammens. 11 | Zusammens. 12 | Zusammens. 13 | Zusammens. 14 |
| %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W | |
Borsäure | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 |
Natriumphosphat
(monobasisch) | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 |
Natriumphosphat
(dibasisch) | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 |
HAP
(30%) | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
Natriumchlorid | 0,2600 | 0,1917 | 0,0880 | 0,2600 | 0,1917 |
Polymer
JR | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 | 0,0200 |
PHMB
HCl (20%) | 1,29
ppm | 1,29
ppm | 1,29
ppm | 1,29
ppm | 1,29
ppm |
Poloxamer
F12 (Pluronic F 127) | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 3,0000 | - |
Poloxamin 1107
(Tetronic 1107) | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | - | 1,0000 |
EDTA | - | - | - | - | - |
Natriumborat | - | - | - | - | - |
PH | 7,00 | 7,00 | 7,02 | 6,93 | 6,92 |
Osmolalität | 300 | 282 | 258 | 290 | 294 |
ISO
biozidisch @ 4 Stunden | 2,9 | 3,8 | 4,0 | 2,4 | |
%
abgetöteter Acanthamoeben
@ 4 Stunden | 60% | 92% | 100% | 100% | 93% |
Tabelle 5
Inhaltsstoffe | Zusammensetzung
15 | Vergleichszusammensetzung |
| %
W/W | %
W/W |
Tris-Base | 0,1210 | 0,1210 |
Natriumborat | 0,2198 | 0,2198 |
Glyzerin | 1,0000 | 1,0000 |
Natriumchlorid | 0,2660 | 0,2660 |
Tetronic
1107 | 1,0000 | 1,0000 |
Pluronic
F127 | 2,0000 | 2,0000 |
Polymer
JR | 0,0200 | - |
Sorbinsäure | 0,2000 | 0,2000 |
EDTA | 0,2000 | 0,2000 |
PH | 6,79 | 7,09 |
Osmolalität | 297 | 311 |
%
abgetöteter
Acanthamoeben @ 4 Stunden | 75% | 7% |
PE
Ergebnis | Bestanden | Bestanden |
Tabelle 6
Inhaltsstoffe | Vergl. Zus. | Zus. 16 | Zus. 17 | Zus. 18 | Zus. 19 | Zus. 20 | Zus. 21 | Zus. 22 | Zus. 23 |
| % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W |
Tris-Base | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 | 0,1210 |
Natriumborat | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 | 0,2198 |
Glyzerin | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
Natriumchlorid | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 | 0,2660 |
Tetronic
1107 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
Pluronic
F127 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 |
Polymer
JR | - | 0,0010 | 0,0050 | 0,0100 | 0,0200 | 0,0400 | 0,1000 | 0,4000 | 0,8000 |
Sorbinsäure | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 |
EDTA | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 | 0,2000 |
PH | 6,79 | 6,79 | 6,79 | 6,79 | 6,79 | 6,79 | 6,79 | 6,79 | 6,79 |
Osmolalität | 297 | 297 | 297 | 297 | 297 | 297 | 297 | 297 | 297 |
%
abgetöteter Acanthamoebe
n @ 4 Stunden | 5,65 | 47,28 | 64,33 | 72,59 | 75,73 | 79,29 | 86,51 | 88,28 | 91,09 |
Tabelle 7
Inhaltsstoffe | Vergl. Zus. | Zus. 24 | Zus. 25 | Zus. 26 | Zus. 27 | Zus. 28 | Zus. 29 | Zus. 30 | Zus. 31 |
| % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W | % W/W |
Borsäure | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 |
Natriumphosphat
(monobasisch) | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 | 0,1500 |
Natriumphosphat
(dibasisch) | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 | 0,3100 |
HAP
(30%) | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
Natriumchlorid | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 | 0,1917 |
Polymer
JR | - | 0,0010 | 0,0050 | 0,0100 | 0,0200 | 0,0400 | 0,1000 | 0,4000 | 0,8000 |
PHMB
HCl (20%) | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 | 0,0077 9 |
Pluronic
F127 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 | 2,0000 |
Tetronic
1107 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 | 1,0000 |
PH | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 | 7,00 |
Osmolalität | 282 | 282 | 282 | 282 | 282 | 282 | 282 | 282 | 282 |
%
abgetöteter Acanthamoeben @
4 Stunden | 9,43 | 51,24 | 82,00 | 81,14 | 87,20 | 81,33 | 94,31 | 90,90 | 65,62 |
Tabelle 8
Inhaltsstoffe | Vergl. Zus. | Zus.
32 | Zus.
33 | Zus.
34 | Vergl. Zus. | Zus.
35 | Zus.
36 |
| %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W | %
W/W |
Borsäure | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 | 0,8500 |
Natriumborat | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 | 0,0900 |
Natriumchlorid | 0,4500 | 0,4500 | 0,4500 | 0,4500 | 0,4500 | 0,4500 | 0,4500 |
HAP
(30%) | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 | 0,1000 |
Polykation/anderer Bestandteil
(0,02 % wenn vorhanden) | - | Gafquat HS-100 | Hexadimethri n-bromid | Hydroxypropyl GuarTriammoniu m-chlorid | Gluquat 125 | GAFFIX VC-713 | Polymer JR |
PHMB
HCl (20 %) | 0,00779 | 0,00779 | 0,00779 | 0,00779 | 0,00779 | 0,00779 | 0,00779 |
%
abgetöteter Acanthamoeben | 11,43 | 94,17 | 99,50 | 69,05 | 4,95 | 64,48 | 74,67 |
-
Obwohl
bevorzugte Ausführungsformen
hier im Detail dargestellt und beschrieben wurden, wird es dem Fachmann
des relevanten Fachgebiets offensichtlich sein, dass verschiedene
Modifikationen, Additionen oder Substitutionen und ähnliches
vorgenommen werden können,
ohne vom Geist der Erfindung abzuweichen und diese werden somit
als innerhalb des Erfindungsumfangs betrachtet, wie es in den Ansprüchen, welche folgen,
definiert ist.