DE69910828T2

DE69910828T2 - Kontaktlinsenreiniger mit biguanid, poloxamin und tyloxapol

Info

Publication number: DE69910828T2
Application number: DE69910828T
Authority: DE
Inventors: Earning Xia
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 1998-12-15
Filing date: 1999-11-29
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2019-11-30
Also published as: ES2205924T3; DE69910828D1; CA2353538A1; AU1924700A; EP1140224B1; JP2002532742A; EP1140224A1; WO2000035499A1; MY118228A; US6369112B1; HK1042857A1; AR021651A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Behandlung von Kontaktlinsen und Zusammensetzungen für diese gerichtet. Die gegenständliche Erfindung umfasst die Verwendung einer wässrigen, Biguanid enthaltenden Desinfektionslösung, die ein verbessertes Tensidsystem enthält, umfassend Tyloxapol in Kombination mit Poloxamin zur Verbesserung der Stabilität eines polymeren Biguanid-Desinfektionsmittel. Bevorzugte Ausführungen der Erfindung umfassen Verfahren und Zusammensetzungen für die gleichzeitige Reinigung und Desinfektion von Kontaktlinsen.
Hintergrund der Erfindung
Kontaktlinsen in breiter Verwendung fallen allgemein in drei Kategorien: (1) harte Linsen, hergestellt aus durch Polymerisation von Acrylestern, wie Polymethylmethacrylat (PMMA) gebildeten Materialien, (2) starre, gasdurchlässige Linsen (RGP-Linsen), die aus Siliconarylaten und Fluorosiliconmethacrylaten gebildet sind, und (3) Gel-, Hydrogel- oder Weichtyplinsen. Da die Linsen vom harten und starren Typ durch niedrige Dampfdiffusion gekennzeichnet sind und nur geringe Mengen wässriger Flüssigkeiten absorbieren, haben sie eine niedrigere Neigung zur Bindung von Bestandteilen, die in Pflegelösungen für Kontaktlinsen verwendet werden. Andererseits haben weiche Linsen eine größere Neigung, aktive Bestandteile in Lösungen für Kontaktlinsen zu binden, und daher ist es besonders herausfordernd, Lösungen zu entwickeln, die für die Behandlung von Weichtyplinsen – seien sie aus den herkömmlicheren Copolymeren von 2-Hydroxyethylenmethacrylat (HEMA) oder aus den neueren Silicium enthaltenden Hydrogelmaterialien hergestellt – ausgelegt sind.
Nach dem Tragen müssen Kontaktlinsen desinfiziert werden, um schädliche Mikroorganismen abzutöten, die auf den Linsen vorhanden sein oder wachsen können. Einige der populärsten Produkte zum Desinfizieren von Linsen sind Mehrzwecklösungen, die zum Reinigen, Desinfizieren und Benetzen von Kontaktlinsen verwendet werden können, gefolgt vom direkten Einsetzen (Aufbringen auf das Auge) ohne Spülen. Die Möglichkeit, eine einzige Lösung für die Pflege von Kontaktlinsen zu verwenden, ist offensichtlich ein Vorteil. Eine solche Lösung muss jedoch besonders sanft zum Auge sein, da wenigstens etwas von der Lösung sich auf der Linse befindet, wenn sie eingesetzt wird und in Kontakt mit dem Auge kommt.
Die US-Patentschrift 4,758,595 (Ogunbiyi et al.) beschreibt, dass eine Lösung für Kontaktlinsen, die ein Polyaminopropylbiguanid (PAPB), auch bekannt als Polyhexamethylenbiguanid (PHMB), enthält, vorteilhafte Eigenschaften für eine Mehrzwecklösung, insbesondere in Gegenwart eines Boratpuffers hat. Diese Desinfektions- und Konservierungslösungen sind besonders bemerkenswert wegen ihres breiten Spektrums von bakterizider und fungizider Wirkung bei niedrigen Konzentrationen, verbunden mit sehr niedriger Toxizität, wenn sie mit Kontaktlinsen vom weichen Typ verwendet werden. Zusammensetzungen, die PHMB und Borat enthalten, sind in zahlreichen Produkten, einschließlich Mehrzwecklösungen, in relativ niedrigen Konzentrationen von etwa 1 ppm oder weniger zur Verwendung mit Kontaktlinsen vertrieben worden. Die US-Patentschriften 5,817,277, 5,593,637 und 5,422,073 (Mowrey-McKee et al.) beschreiben eine Mehrzwecklösung, die ein Polyhexamethylenbiguanid (PHMB)-Desinfektionsmittel in Kombination mit den Tensiden Tyloxapol, Poloxamin oder Poloxamer zur Reinigung und Desinfektion von Kontaktlinsen enthalten.
Eine signifikante Herausforderung zur Verbesserung der Reinigungswirksamkeit einer Mehrzwecklösung ist, gleichzeitig ihre Desinfektionswirksamkeit zu verbessern oder aufrechtzuerhalten. Die Zugabe von wirksameren Reinigungsmitteln hat manchmal die Wirkung, dass die Wirksamkeit des Desinfektionsmittel herabgesetzt wird, wobei insbesondere die Stabilität des Desinfektionsmittels im Verlauf der Zeit abnimmt. Insbesondere ist es bekannt, dass polymere Biguanide im Verlauf der Zeit nicht vollständig stabil sind, und somit eine verringerte Lagerungszeit erfordern, wenn sie in relativ niedrigen Konzentrationen, die aus Annehmlichkeitszwecken bevorzugt sind, verwendet werden. Eine andere Her ausforderung ist es gewesen, eine Formulierung zu entwickeln, die einerseits maximal wirksam und andererseits ausreichend sanft ist, um nicht nur sicher, sondern auch angenehm für die Verwendung im Auge zu sein.
Ein Produkttyp, welcher eine wirksamere Reinigung und Desinfektion erfordert, ist eine Mehrzwecklösung, die kein Fingerreiben der Kontaktlinse mit der Lösung als Teil ihrer Anwendungsvorschrift erfordert. Bei herkömmlichen Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln für Kontaktlinsen, einschließlich Mehrzwecklösungen, müssen die Linsenträger typischerweise die Kontaktlinsen mit dem Finger oder der Hand während der Behandlung der Kontaktlinsen (typischerweise zwischen einem Finger und dem Daumen oder zwischen Fingern) reiben. Die Notwendigkeit des täglichen "Reibens" von Kontaktlinsen addiert sich zu der Zeit und der Anstrengung, die mit der täglichen Pflege von Kontaktlinsen verbunden ist. Viele Träger von Kontaktlinsen haben eine Abneigung dagegen, eine solche Vorschrift durchzuführen oder betrachten sie als unbequem. Es kann sein, dass einige Träger nachlässig im Hinblick auf die richtige "Reibe"-Vorschrift sind, was zu Unannehmlichkeiten mit den Kontaktlinsen und anderen Problemen führen kann. Manchmal kann das Reiben, wenn es zu heftig durchgeführt wird, was insbesondere wahrscheinlich bei Linsenträger-Anfängern eintritt, die Linsen schädigen. Dies kann insbesondere problematisch sein, wenn eine Ersatzlinse nicht sofort erhältlich ist.
Lösungen für Kontaktlinsen, die als "chemische Desinfektionslösung" bezeichnet werden, erfordern kein Reiben, um biozide Leistungskriterien (zur Zerstörung repräsentativer Bakterien und Pilze) zu erfüllen, die durch die US Food and Drug Administration (FDA) unter der Premarket Notification (510k) Guidance Document For Contact Lens Care Products vom 1. Mai 1997 festgesetzt sind. Im Gegensatz dazu erfordert eine Lösung für Kontaktlinsen, die als "chemisches Desinfektionssystem" bezeichnet ist und nicht als chemische Desinfektionslösung geeignet ist, eine Reibevorschrift, um biozide Leistungskriterien zu erfüllen. Traditionell sind Mehrzwecklösungen (die zum Desinfizieren und Benetzen oder zum Desinfizieren, Reinigen und Benetzen verwendet wurden) als chemisches Desinfektionssystem, aber nicht als chemische Desinfektionslösung geeignet gewesen.
Traditionelle Mehrzwecklösungen für Kontaktlinsen können von einer Reibevorschrift – nicht nur für eine wirksame Desinfektion, sondern auch für eine wirksame Reinigung – abhängen. Um eine Pflegelösung für Kontaktlinsen zu entwickeln, die kein Reiben erfordert, kann daher sowohl eine verbesserte oder stärkere Reinigung als auch Desinfektion notwendig sein, während gleichzeitig die Lösung ausreichend sanft für die Verwendung im Auge gehalten wird.
Es wäre daher erwünscht, eine Mehrzwecklösung für Kontaktlinsen zu erhalten, die eine erhöhte Desinfektionswirksamkeit, insbesondere im Verlauf der Zeit, ergibt. Ferner wäre es erwünscht, eine verbesserte Reinigungswirksamkeit zu erhalten, während die biozide Wirksamkeit des Produkts ohne nachteilige Beeinflussung der Annehmlichkeit oder Sicherheit, ausgedrückt als Toxizitätswert für das Augengewebe, aufrechterhalten oder erhöht wird. Obwohl die Entwicklung noch herausfordernder ist, wäre es ebenfalls erwünscht, eine Mehrzwecklösung zu entwickeln, die sowohl wirksame Reinigung und Desinfektion einer Kontaktlinse aufweist, ohne dass eine Reibevorschrift erforderlich ist, oder sie wenigstens nicht inhärent oder ausnahmslos für eine solche für eine annehmbare Leistung erfordert, wobei die Mehrzwecklösung das direkte Einbringen der Kontaktlinse auf das Auge nach dem Tränken der Linse in der Lösung und/oder dem Spülen und Wiederbenetzen der Linse mit der Lösung erlaubt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Biguanid enthaltende Desinfektionslösung gerichtet, die Tyloxapol in Kombination mit einem Poloxamin zur Stabilisierung polymerer Biguanide enthält, die insbesondere für Lösungen für Kontaktlinsen verwendbar ist, die eine verbesserte Desinfektionswirksamkeit und in einer verbesserten Ausführungsform sowohl eine verbesserte Desinfektions- als auch eine verbesserte Reinigungswirksamkeit ergeben. Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Behandlung von Kontaktlinsen und Zusammensetzungen, welche für dieselben verwendet werden. Speziell umfasst die vorliegende Erfindung das Inkontaktbringen einer Kontaktlinse mit einer wässrigen Lösung mit einem pH von 5 bis 8, umfassend:

(a) eine wirksame Menge wenigstens eines polymeren Biguanid-Keimtötungsmittels und
(b) eine wirksame Menge eines Poloxamin-Tensids, das wenigstens etwa 90 Gew.-% Poly(oxyethylen)- und Poly(oxypropylen)-Segmente in einer oder mehreren Copolymerketten umfasst, worin das gewichtsgemittelte Molekulargewicht des Tensids etwa 10000 bis etwa 30000 beträgt und worin wenigstens etwa 70 Gew.-% der Poly(oxyethylen)- und Poly(oxypropylen)-Segmente Poly(oxyethylen)-Segmente sind, und
(c) eine wirksame Menge von Tyloxapol.

Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung auch eine wirksame Menge eines oder mehrerer Maskierungsmittel. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst das Reinigen und Desinfizieren einer Kontaktlinse mit der vorstehend beschriebenen Lösung. In der bevorzugten Ausführungsform ergeben Produkte gemäß der Erfindung auch eine erhöhte Reinigung unter Aufrechterhaltung der bioziden Wirksamkeit. In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die gegenständliche Lösung zur Linsenpflege innerhalb einer Vorschrift, die das Fingerreiben oder Ähnliches nicht beinhaltet oder erfordert, eine Kontaktlinse sowohl desinfizieren als auch reinigen. Als solches bietet die vorliegende Erfindung bemerkenswerte Vorteile, einschließlich größerer Bequemlichkeit und/oder Sicherheit im Vergleich zur herkömmlichen Reinigungs- und Desinfektionslösungen und zu Verfahren ihrer Verwendung.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung kann mit sämtlichen Kontaktlinsen, wie herkömmlichen harten, weichen, starren und weichen, gasdurchlässigen Linsen und Siliconlinsen (einschließlich sowohl Hydrogel- als auch Nicht-Hydrogellinsen verwendet werden, ist aber insbesondere für weiche Linsen verwendbar. Der Ausdruck "weiche Linse" bedeutet eine Linse mit einem Anteil von hydrophilen, sich wiederholenden Einheiten derart, dass der Wassergehalt der Linse während der Verwendung wenigstens 20 Gew.-% beträgt. Der Ausdruck "weiche Kontaktlinse", wie hierin verwendet, bezieht sich allgemein auf solche Kontaktlinsen, die sich unter geringen Kräften rasch biegen. Typischerweise werden weiche Kontaktlinsen aus Polymeren mit einem bestimmten Anteil von sich wiederholenden Einheiten formuliert, die von Hydroxyethylmethacrylat und/oder anderen hydrophilen Monomeren, typischerweise vernetzt mit einem Vernetzungsmittel, abgeleitet sind. Neuere weiche Linsen, insbesondere für ausgedehntes Tragen, sind jedoch aus Materialien hergestellt, die hohes Dk-Silicon enthalten.
Die vorliegende Erfindung ist für Pflegelösungen für Kontaktlinsen zum gleichzeitigen Desinfizieren und Reinigen von Kontaktlinsen verwendbar, insbesondere für solche, die auch als Mehrzwecklösung geeignet sind. Um zu desinfizieren, muss die Lösung einen oder mehrere aktive Bestandteile (z. B. antimikrobielle Mittel und/oder Konservierungsmittel) in ausreichenden Konzentrationen enthalten, um schädliche Mikroorganismen auf der Oberfläche einer Kontaktlinse in der empfohlenen minimalen Tränkungszeit zu zerstören. Die empfohlene minimale Tränkungszeit ist in den Packungsanweisungen zur Verwendung der Lösung enthalten. Der Ausdruck "Desinfektionslösung" schließt nicht die Möglichkeit aus, dass die Lösung auch als Konservierungslösung verwendbar sein kann, oder dass die Desinfektionslösung für andere Zwecke, wie die tägliche Reinigung, Spülung und Lagerung von Kontaktlinsen, entsprechend der besonderen Formulierung, verwendbar sein kann.
Eine Mehrzwecklösung ist zur Reinigung, Desinfektion, Lagerung und Spülung einer Kontaktlinse, insbesondere von weichen Kontaktlinsen, verwendbar. Mehrzwecklösungen schließen nicht die Möglichkeit aus, dass einige Benutzer, z. B. Benutzer, die besonders empfindlich auf chemische Desinfektionsmittel oder andere chemische Mittel sind, es vorziehen können, eine Kontaktlinse mit einer anderen Lösung, z. B. einer sterilen Kochsalzlösung, vor dem Einsetzen der Linse zu spülen oder zu benetzen. Der Ausdruck "Mehrzwecklösung" schließt auch nicht die Möglichkeit von periodischen Reinigungsmitteln, die nicht auf einer täglichen Basis verwendet werden, oder von ergänzenden Reinigungsmitteln zur Entfernung von Proteinen, z. B. Enzymreinigungsmitteln, aus, die typischerweise auf einer wöchentlichen Basis verwendet werden. Mit dem Ausdruck "Reinigen" ist gemeint, dass die Lösung ein oder mehrere Reinigungsmittel in ausreichenden Konzentrationen enthält, um lose festgehaltene Linsenabscheidungen und andere Verunreinigungen auf der Oberfläche einer Kontaktlinse zu lösen und zu entfernen, die in Verbindung mit einer Fingerbehandlung (z. B. manuelles Reiben der Linse mit einer Lösung) oder mit einer Zusatzvorrichtung, welche die Lösung in Kontakt mit der Linse bewegt, z. B. einer mechanischen Reinigungshilfe, verwendet werden kann. Die kritische Mizellenkonzentration einer ein Tensid enthaltenden Lösung ist ein Weg, ihre Reinigungswirksamkeit zu bewerten.
Traditionell haben Mehrzwecklösungen auf dem Markt eine Vorschrift, einschließlich des mechanischen Reibens der Kontaktlinse mit der Mehrzwecklösung, erfordert, um die erforderliche Desinfektion und Reinigung zu ergeben. Eine solche Vorschrift ist unter den regulatorischen Regierungsbehörden (z. B. der FDA oder Food & Drug Administration in den Vereinigten Staaten von Amerika) für ein chemisches Desinfektionssystem erforderlich, das nicht als chemische Desinfektionslösung geeignet ist. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist es möglich, ein Reinigungs- und Desinfektionsprodukt zu formulieren, das einerseits sanft genug ist, um als Netzmittel verwendet zu werden, und andererseits befähigt ist, eine verbesserte Reinigung und Desinfektion in Abwesenheit einer Reibevorschrift zu ergeben. So muss z. B. ein Produkt, das als chemische Desinfektionslösung bezeichnet wird, biozide Leistungskriterien erfüllen, die durch die US FDA für Pflegeprodukte für Kontaktlinsen (vom 1. Mai 1997) festgelegt wurden, wobei diese Kriterien nicht das Reiben der Linse beinhalten. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Zusammensetzung formuliert, welche die Erfordernisse des FDA- oder des ISO Stand-Alone Procedure für Desinfektionsprodukte für Kontaktlinsen erfüllt. In ähnlicher Weise können Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung formuliert werden, die eine erhöhte Reinigung ohne die Verwendung einer Reibevorschrift ergeben. Solche Formulierungen können höhere Patientenzustimmung und größere allgemeine Anziehung als traditionelle Mehrzweckprodukte für die Desinfektion und Reinigung sicherstellen.
Die Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind physiologisch verträglich. Speziell muss die Lösung "ophthalmisch sicher" zur Verwendung mit einer Kon taktlinse sein, was bedeutet, dass eine mit der Lösung behandelte Kontaktlinse gewöhnlich geeignet und sicher für die direkte Verbringung auf das Auge ohne Spülen ist, d. h. dass die Lösung sicher und für den täglichen Kontakt mit dem Auge über eine Kontaktlinse, die mit der Lösung benetzt worden ist, annehmbar ist. Eine ophthalmisch sichere Lösung hat eine Tonizität und einen pH, die bzw. der mit dem Auge verträglich ist und Materialien und Mengen davon enthält, die gemäß den ISO (International Standards Organization)-Standards und den U.S. FDA (Fond & Drug Administration)-Vorschriften nicht zytotoxisch sind. Die Lösung sollte dahingehend steril sein, dass das Fehlen von mikrobiellen Verunreinigungen in dem Produkt vor der Abgabe statistisch bis zu dem für solche Produkte erforderlichen Grad nachgewiesen sein muss.
Die gegenständliche Lösung umfasst wenigstens ein polymeres Biguanid als antimikrobielles Mittel. Ein polymeres Biguanid kann optional mit einem nicht polymeren Biguanid kombiniert sein. Repräsentative nicht polymere Biguanide sind die Bis(biguanide), wie Alexidin oder Chlorhexidin, oder Salze davon. Repräsentative polymere Biguanide umfassen Hexamethylenbiguanid (PHMB). Bevorzugte polymere Biguanide und wasserlösliche Salze davon haben die folgende Formel:
worin Z eine organische, zweiwertige Brückengruppe ist, die in dem ganzen Polymer gleich oder verschieden sein kann, n im Durchschnitt wenigstens 3, vorzugsweise im Durchschnitt 5 bis 20, beträgt und X¹ und X² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus den Gruppen -NH₂ und
Eine bevorzugte Gruppe von wasserlöslichen, polymeren Biguaniden haben zahlengemittelte Molekulargewichte von wenigstens 1000 und weiter vorzugsweise zahlengemittelte Molekulargewichte von 1000 bis 50000. Geeignete was serlösliche Salze der freien Basen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Hydrochlorid-, Borat-, Acetat-, Gluconat-, Sulfonat-, Tartrat- und Citratsalze.
Die vorstehend beschriebenen Biguanide und Verfahren zur Herstellung sind in der Literatur beschrieben. So beschreibt z. B. die US-Patentschrift 3,428,576 die Herstellung von polymeren Biguaniden aus einem Diamin und Salzen davon und einem Diaminsalz von Dicyanimid.
Am bevorzugtesten sind die polymeren Hexamethylenbiguanide, im Handel erhältlich z. B. als das Hydrochloridsalz von Zeneca (Wilmington, DE) unter der Marke Cosmocil^TM CQ. Solche Polymere und wasserlösliche Salze werden als Polyhexamethylenbiguanid (PHMB) oder Polyaminopropylbiguanid (PAPB) bezeichnet. Der Ausdruck "Polyhexamethylenbiguanid, wie hierin verwendet, soll eines oder mehrere Biguanide mit der folgenden Formel umfassen:
worin X¹ und X² wie vorstehend definiert sind, und n 1 bis 500 ist.
In Abhängigkeit von der Art und Weise, in welcher die Biguanide hergestellt sind, kann die in die vorstehende Formel fallende vorherrschende Verbindung verschiedene X¹- und X²-Gruppen oder die gleichen Gruppen haben, wobei geringere Mengen von anderen Verbindungen in der Formel vorliegen. Solche Ver-bindungen sind bekannt und in der US-Patentschrift Nr. 4,758,595 und in der britischen Patentschrift Nr. 1,432,345 beschrieben, die hierin durch Bezug eingeschlossen sind. Vorzugsweise sind die wasserlöslichen Salze Verbindungen, worin n einen Mittelwert von 2 bis 15, am bevorzugesten von 3 bis 12, hat.
Eine desinfizierende Menge von antimikrobiellem Mittel ist eine Menge, die wenigstens teilweise die Mikroorganismenpopulation in den verwendeten Formulierungen verringert. Vorzugsweise ist eine desinfizierende Menge eine solche, welche die mikrobielle Belastung mit repräsentativen Bakterien um zwei loga rithmische Größenordnungen in vier Stunden und weiter vorzugsweise um eine logarithmische Größenordnung in einer Stunde verringert. Am bevorzugtesten ist eine desinfizierende Menge eine Menge, welche die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse eliminiert, wenn ein Gebrauch entsprechend ihrer Vorschrift für die empfohlene Tränkungszeit erfolgt (FDA-Wirksamkeitsprüfung der chemischen Desinfektion – Juli 1985, Richtlinienentwurf für Lösungen für Kontaktlinsen). Typischerweise sind solche Mittel in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,00001 bis etwa 0,5% (Gew./Vol.), und weiter vorzugsweise von etwa 0,00003 bis etwa 0,5% (Gew./Vol.) vorhanden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein polymeres Biguanid in Kombination mit einer Bis(biguanid)verbindung verwendet. Polymere Biguanide in Kombination mit Bis(biguanid)verbindungen, wie Alexidin, sind in Konzentrationen so niedrig wie 0,00001 Gew.-% (0,1 ppm) wirksam. Es ist auch festgestellt worden, dass durch die Verwendung einer Kombination solcher polymerer Biguanide mit Alexidin oder einem ähnlichen Biguanid, wie z. B. in der ebenfalls anhängigen, dem gleichen Anmelden gehörenden US-Patentanmeldung S. N. 60/065501, eingereicht am 12. November 1997 (Aktenzeichen Nr. P01360) beschrieben, die bakterizide Aktivität der Lösungen verstärkt oder das Aktivitätsspektrum verbreitert werden können.
Ein optionales Desinfektionsmittel/Keimtötungsmittel auf Basis von Nicht-Biguanid kann als ein Konservierungsmittel für eine Lösung verwendet werden, kann aber auch zur Verstärkung, Ergänzung oder Verbreiterung des Spektrums der mikrobiziden Aktivität eines anderen Keimtötungsmittels wirken. Dies umfasst mikrobizidwirksame Mengen von Keimtötungsmitteln, die mit der Lösung verträglich sind und in ihr nicht ausfallen, in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,00001 bis 0,5 Gew.-% und bevorzugter von etwa 0,0001 bis 0,1 Gew.-%. Geeignete ergänzende keimtötende Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf quaternäre Ammoniumpolymere, Sorbinsäure, Alkyltriethanolamine und Mischungen davon. Repräsentative Beispiele der polymeren quaternären Ammoniumsalze, die in ophthalmischen Anwendungen verwendet werden, sind Poly[(dimethyliminio)-2-buten-1,4-diyl-chlorid], [4-Tris(2-hydroxyethyl)ammonio]-2-butenyl-w-[tris(2-hydroxyethyl)ammonio]dichlorid (chemische Registrierungs nummer 75345-27-6), allgemein erhältlich als Polyquaternium 1^® von ONYX Corporation. Neue Polyquaterniumverbindungen sind in der ebenfalls anhängigen US-Patentanmeldung S. N. 60/065510 (Aktenzeichen Nr. P01587), eingereicht am 12. November 1997, beschrieben.
Die Säureadditionssalze der in der vorliegenden Zusammensetzung verwendeten Keimtötungsmittel können von einer anorganischen oder organischen Säure abgeleitet sein. In den meisten Fällen ist es bevorzugt, dass die Salze von einer Säure abgeleitet sind, die in Wasser leicht löslich ist und ein Anion ergibt, das für die Verwendung bei Menschen geeignet ist, z. B. ein pharmazeutisch annehmbares Anion. Beispiele solcher Säuren sind Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Essig-, D-Glucon-, 2-Pyrrolidino-5-carbon-, Methansulfon-, Kohlen-, Milch- und Glutaminsäure. Das Hydrochloridsalz ist bevorzugt.
Wie vorstehend angegeben, umfasst die vorliegende Lösung wenigstens ein Poloxamin-Tensid, das bekannte Vorteile im Hinblick auf die Reinigungswirksamkeit und die Annehmlichkeit hat, vgl. z. B. die US-Patentschrift Nr. 4,820,352 (Riedhammer) und die ebenfalls anhängige Patentanmeldung Nr. (Aktenzeichen Nr. P01839), eingereicht am gleichen Tage. Allgemein umfassen Polyoxamin-Tenside ein Poly(oxypropylen)-Poly(oxyethlen)-Addukt von Ethylendiamin. Das Tensid sollte in der Linsenpflegelösung löslich sein, nicht trübe werden und sollte das Augengewebe nicht reizen. Bevorzugte Poloxamine enthalten wenigstens 90 Gew.-% Poly(oxyethylen)- und Poly(oxypropylen)-Segmente, vorzugsweise wenigstens 95 bis 100% Poly(oxyethylen)- und Poly(oxypropylen)-Segmente in einer oder mehreren Blockcopolymerketten, worin das gewichtsgemittelte Molekulargewicht des Tensids etwa 4000 bis etwa 30000 beträgt, und worin etwa wenigstens 70 Prozent der Segmente Poly(oxyethylen)-Segmente sind. Solche Tenside sind von BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Michigan, unter der registrierten Marke "Tetronic" erhältlich. Poloxamin ist der vom CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary angenommene Name für diese Gruppe von Tensiden. Solche Tenside sind im Handel erhältlich von BASF Wyandotte Corp., Wyandotte, Michigan, unter der registrierten Marke "Tetronic". Beispiele von bevorzugten Poloxaminen umfassen Tetronic^® 707, Tetronic^® 908, Tetronic^® 909, Tetronic^® 1508, Tetronic^® 1107 und Kombinationen davon.
Es ist festgestellt worden, dass die Zugabe von anderen herkömmlichen Tensiden zu dem Poloxamin, nämlich Tyloxapol, die Stabilität und somit die Desinfektionswirksamkeit von Biguaniden in der Lösung, insbesondere Lösungen mit verstärkter Reinigung und Desinfektion, im Verlauf der Zeit verbessert. Tyloxapol ist ein oxyethyliertes tertiäres Octylphenol-Formaldehyd-Polymer. Seine Herstellung ist in der US-Patentschrift Nr. 2,454,541 (Bock und Rainey) beschrieben. Es ist im Handel erhältlich von Rohm & Haas Co. (Philadelphia, Pennsylvania). Wie durch seine chemische Struktur angezeigt, ist Tyloxapol ein nichtionisches Tensid mit die Oberflächenspannung verringernden Eigenschaften, das in Wasser gut löslich ist.
Das Poloxamin und das Tyloxapol werden jeweils in geeigneter Weise in Mengen verwendet, die im Bereich von 0,01 bis 10,0 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5,0 Gew.-% und am bevorzugtesten von 0,5 bis 1,5 Gew.-% der Zusammensetzung oder der Lösung liegen.
Zusätzliche optionale Tenside können entweder amphoter, kationisch, anionisch oder nichtionisch sein, und sie können (einzeln oder in Kombination) in Mengen bis zu 10 Prozent, vorzugsweise bis zu 5 Prozent (Gew./Vol.) der Gesamtzusammensetzung (Lösung) vorhanden sein. Vorzugsweise sind zusätzliche Tenside amphotere oder nichtionische Tenside, die, wenn sie verwendet werden, Reinigungs- und Konditionierungseigenschaften verleihen. Das Tensid sollte in der Linsenpflegelösung löslich und für das Augengewebe nicht reizend sein. Optionale zusätzliche nichtionische Tenside umfassen Polyethylenglycolester von Fettsäuren, z. B. Kokosnuss, Polysorbat, Polyoxyethlen- oder Polyoxypropylenether von höheren Alkanen (C₁₂ bis C₁₈). Beispiele umfassen Polysorbat 20 (erhältlich unter der Marke Tween^® 20), Polyoxyethylen(23)laurylether (Brij^® 35), Polyoxyethylen(40)stearat (Myrj^® 52), Polyoxyethylen(25)propylenglycolstearat (Atlas^® G 2612).
Amphotere Tenside, die zur Verwendung in einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Materialien des Typs, die im Handel unter der Handelsbezeichnung "Miranol" angeboten werden. Eine ande re verwendbare Klasse von amphoteren Tensiden wird beispielhaft genannt durch Cocosamidopropylbetain, das im Handel aus verschiedenen Quellen erhältlich ist.
Verschiedene andere Tenside, die zur Verwendung in der Zusammensetzung geeignet sind, können im Hinblick auf die vorstehende Beschreibung rasch aus McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, Ausgabe von Nordamerika, McCutcheon Division, MC Publishing Co., Glen Rock, NJ 07452 und dem CTFA International Cosmetic Ingredient Handbook, herausgegeben von The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Washington, D. C, festgestellt werden.
Wie vorstehend angegeben, beträgt die Konzentration der Tenside, einschließlich des erforderlichen Poloxamins in Kombination mit dem erforderlichen Tyloxapol und jedem zusätzlichen herkömmlichen Tensid geeigneterweise insgesamt 0,01 bis 10 Prozent (Gew./Vol.), vorzugsweise 0,1 bis 5,0 Prozent und am bevorzugtesten 0,5 bis 1,5 Prozent.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist festgestellt worden, dass die Reinigungswirksamkeit der Lösung durch Einbringen eines Carbonat- oder Bicarbonatsalzes in einer Menge von 0,010 bis 1,0 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung (Lösung), vorzugsweise von 0,05 bis 0,2 Gew.-%, am bevorzugtesten von 0,08 bis 0,12 Gew.-%, verstärkt werden kann. Das Carbonat- oder Bicarbonatsalz ist geeigneterweise ein Alkalimetallsalz, einschließlich z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat und Mischungen davon. Die bevorzugtesten Carbonate sind Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat.
Es kann auch erwünscht sein, wasserlösliche Viskositätsaufbaustoffe in die Lösungen der vorliegenden Erfindung einzubringen. Aufgrund ihrer lindernden Wirkung neigen Viskositätsaufbaustoffe dazu, die Annehmlichkeit des Linsenträgers mittels eines Films auf der Linsenoberfläche mit einer Kissenwirkung gegen das Auge zu verstärken. Von den wasserlöslichen Viskositätsaufbaustoffen umfasst sind die Cellulosepolymere, wie Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Povidon, Polyvinylalkohol und Ähnliche. Solche Visko sitätsaufbaustoffe können in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 4,0 Gew.-% oder weniger verwendet werden.
In der vorliegenden Patentanmeldung bezieht sich die Menge des Keimtötungsmittels oder anderer Komponenten oder Bestandteilen in einer Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung auf die in der Lösung formulierte und in die Lösung eingeführte Menge zur Zeit der Herstellung der Lösung.
Zusätzlich zu einem Biguanid-Keimtötungsmittel und der stabilisierenden Menge eines Poloxamins können die Lösungen der vorliegenden Erfindung ein Puffersystem enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Puffersystem wenigstens einen Phosphatpuffer und wenigstens einen Boratpuffer, wobei das Puffersystem eine Pufferkapazität von 0,01 bis 0,5 mM, vorzugsweise von 0,03 bis 0,45, von 0,01 N HCl und 0,01 bis 0,3, vorzugsweise von 0,025 bis 0,25, von 0,01 N NaOH hat, um den pH um eine Einheit zu ändern. Die Pufferkapazität wird ausschließlich an einer Lösung der Puffer gemessen.
Der pH der vorliegenden Lösungen sollte in dem Bereich von 5,0 bis 8,0, bevorzugter von etwa 6,0 bis 8,0 und am bevorzugtesten von etwa 6,5 bis 7,8 gehalten werden. Mit den Ausdrücken "Puffer" oder "Puffersubstanz" ist eine Verbindung gemeint, die gewöhnlich in Kombination mit wenigstens einer anderen Verbindung ein Puffersystem in Lösung ergibt, die eine Pufferfähigkeit aufweist, d. h. die Fähigkeit, entweder Säuren oder Basen (Alkali) innerhalb von Grenzen mit relativ kleiner oder keiner Änderung des ursprünglichen pH zu neutralisieren. Der Ausdruck "Pufferfähigkeit" ist definiert als die Millimole (mM) von starker Säure oder Base (oder Wasserstoff- oder Hydroxidionen), die zur Änderung des pH um eine Einheit erforderlich sind, wenn sie zu 1 Liter (einer Standardeinheit) der Pufferlösung zugesetzt werden. Aus dieser Definition ist ersichtlich, dass, je geringer die durch die Zugabe einer spezifizierten Menge von Säure oder Alkali verursachte pH-Änderung in einer Lösung ist, desto größer die Pufferfähigkeit der Lösung ist, vgl. z. B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 19. Auflage, 1995), Kapitel 17, Seiten 225 – 227. Die Pufferfähigkeit hängt von der Art und der Konzentration der Pufferkomponenten ab. Die Pufferfähigkeit wird bei einem Ausgangs-pH von 6 bis 8, vorzugsweise von 7,4 bis 8,4, gemessen.
Boratpuffer umfassen z. B. Borsäure und ihre Salze, z. B. Natriumborat oder Kaliumborat. Boratpuffer umfassen auch Verbindungen, wie Kaliumtetraborat oder Kaliummetaborat, die Borsäure oder ihre Salze in Lösungen ergeben. Phosphatpufferumfassen z. B. Phosphorsäure und ihre Salze, z. B. Phosphatpuffer (einschließlich Kombinationen von M₂HPO₄, MH₂PO₄ und MH₂PO₄, worin M unabhängig ein Alkalimetallsalz, wie K und Na, ist). Der Ausdruck Phosphat umfasst Verbindungen, die Phosphorsäure oder ihr Salz in Lösung ergeben. Wie für den Fachmann leicht ersichtlich ist, umfassen Puffersysteme die Kombination einer schwachen Säure und das Salz der schwachen Säure (die sog. Konjugatbase), sind aber nicht darauf beschränkt.
Ein besonders bevorzugtes Puffersystem ist die Kombination von Borsäure und mono- oder dibasischem Phosphatsalz, wie Natrium- und/oder Dinatriumphosphat. Ein anderes Puffersystem sind z. B. die Kombination von Natriumborat und Phosphorsäure oder die Kombination von Natriumborat und monobasischem Phosphat.
Die Lösung enthält in geeigneter Weise ungefähr 0,05 bis 2,5 Gew.-% einer Phosphorsäure oder ihr Salz und 0,1 bis 5,0 Gew.-% Borsäure oder ihr Salz. Der Phosphatpuffer wird (insgesamt) in einer Konzentration von 0,004 bis 0,2 M (molar), vorzugsweise von 0,04 bis 0,1 M, verwendet. Der Boratpuffer wird (insgesamt) in einer Konzentration von 0,02 bis 0,8 M, vorzugsweise von 0,07 bis 0,2 M, verwendet.
Andere Puffersubstanzen können optional in der Zusammensetzung verwendet werden. So umfassen z. B. herkömmlicherweise bekannte Puffer Citrate, Citronensäure, Natriumbicarbonat, TRIS und Ähnliches. Gewöhnlich werden Puffer in den Mengen im Bereich von etwa 0,05 bis 2,5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 1,5 Gew.-% verwendet.
Boratpuffer sind für die Verstärkung der Wirksamkeit von bestimmten polymeren Biguaniden bekannt. So beschreibt z. B. die US-Patentschrift Nr. 4,758;595 (Ogunbiyi et al.), dass eine Lösung für Kontaktlinsen, die ein Polyaminopropylbiguanid (PAPB), ebenfalls bekannt als Polyhexamethylenbiguanid (PHMB), enthält, eine erhöhte Wirksamkeit hat, wenn es mit einem Boratpuffer kombiniert wird. Die Anmelden haben festgestellt, dass Boratpuffer auch die Wirksamkeit von Biguaniden im Allgemeinen, einschließlich Bis(biguaniden), wie Alexidin, erhöhen.
Zusätzlich zu Puffern kann es in einigen Fällen erwünscht sein, Maskierungsmittel in die vorliegenden Lösungen einzubringen, um Metallionen zu binden, die sonst mit der Linse und/oder Proteinabscheidungen reagieren und sich auf der Linse sammeln könnten. Sie werden gewöhnlich in Mengen im Bereich von 0,01 bis 0,2 Gew.-% verwendet. Beispiele umfassen Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Salze (Dinatrium), Gluconsäure, Citronensäure, Weinsäure und ihre Salze, z. B. Natriumsalze. Bevorzugte Maskierungsmittel, die auch zur Entfernung von Proteinabscheidungen wirksam sind, sind die durch die folgende Formel (I) wiedergegebenen Phosphonatverbindungen:
worin Z ein Verbindungsrest mit gleicher Wertigkeit zu n ist, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3, ist. Solche Phosphonatverbindungen sind in WO 97/31659 beschrieben. Die gegenständliche wässrige Lösung enthält in geeigneter Weise wenigstens 0,003% (Gew./Vol.) der gegenständlichen Phosphonverbindung in der Gesamtlösung, vorzugsweise 0,005 bis 2,5% (Gew./Vol.) und bevorzugter etwa 0,01 bis 0,5% (Gew./Vol.) in der Gesamtlösung.
Typischerweise werden die wässrigen Lösungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Kontaktlinsen auch mit Tonizitätsmitteln eingestellt, um den osmotischen Druck demjenigen von normaler Tränenflüssigkeit anzunähern, welcher äquivalent ist zu einer 0,9igen Lösung von Natriumchlorid oder einer 2,5%igen Glycerinlösung. Die Lösungen werden im Wesentlichen isotonisch gemacht mit physiologischer Kochsalzlösung, die allein oder in Kombination verwendet wird; wenn sie andererseits nur mit sterilem Wasser vermischt und hypotonisch oder hypertonisch gemacht werden, verlieren die Linsen ihre erwünschten optischen Parameter. Entsprechend kann überschüssige physiologische Kochsalzlösung zur Bildung einer hypertonischen Lösung führen, die Kratzen und Augenreizungen hervorrufen kann. Beispiele von geeigneten Mitteln zur Tonizitätseinstellung umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Natrium- und Kaliumchlorid, Dextrose, Glycerin und Calcium- und Magnesiumchlorid. Diese Mittel werden typischerweise einzeln in Mengen im Bereich von etwa 0,01 bis 2,5 (Gew./Vol.) und vorzugsweise von etwa 0,2 bis etwa 1,5% (Gew./Vol.) verwendet. Vorzugsweise wird das Tonizitätsmittel in einer Menge verwendet, um einen osmotischen Endwert von 200 bis 450 mOsm/kg und bevorzugter zwischen etwa 250 bis etwa 350 mOsm/kg und am bevorzugtesten zwischen etwa 280 bis ungefähr 320 mOsm/kg zu ergeben.
Vorzugsweise wird die Erfindung als eine "Mehrzwecklösung" formuliert, was bedeutet, dass die Lösung zur Reinigung, zur chemischen Desinfektion, zur Lagerung und zur Spülung einer Kontaktlinse verwendet werden kann. Eine Mehrzwecklösung hat vorzugsweise eine Viskosität von weniger als 75 Centipoise, vorzugsweise 1 bis 50 Centipoise und am bevorzugtesten 1 bis 25 Centipoise und enthält vorzugsweise wenigstens 95 Gew.-% Wasser in der Gesamtzusammensetzung.
Wie vorstehend ausgeführt, werden Kontaktlinsen durch Inkontaktbringen der Linse mit der gegenständlichen wässrigen Lösung gereinigt und desinfiziert. Obwohl dies durch einfaches Tränken einer Linse in der gegenständlichen Lösung erreicht werden kann, kann eine bessere Reinigung erzielt werden, wenn einige Tropfen der Lösung anfänglich auf jede Seite der Linse aufgebracht werden und die Linse für eine bestimmte Zeit, z. B. etwa 20 Sekunden, gerieben wird. Die Linse kann dann anschließend in einige Milliliter der gegenständlichen Lösung eingetaucht werden. Vorzugsweise wird die Linse in der Lösung für wenigstens vier Stunden tränken gelassen. Weiterhin wird die Linse vorzugsweise mit frischer Lösung nach jedem Reibeschritt und wiederum, nachdem sie in die Lösung eingetaucht worden ist, gespült. Die Linsen werden dann aus der Lösung entnommen, mit der gleichen oder einer verschiedenen Lösung, z. B. einer konservierten, isotonischen physiologischen Kochsalzlösung, gespült und dann wieder auf das Auge verbracht.
Die wässrigen Lösungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere für weiche Kontaktlinsen mit oder ohne weitere Zusätze verwendbar. Nichtsdestoweniger können die Lösungen der vorliegenden Erfindung zu speziellen Pflegeprodukten für Kontaktlinsen formuliert werden, wie sowohl Netzlösungen, Tränklösungen, Reinigungs- und Konditionierungslösungen als auch Linsenpflegelösungen vom Mehrzwecktyp usw. und Mischungen davon. Schließlich können solche Lösungen auf Linsen außerhalb des Auges oder während sie sich auf dem Auge befinden, z. B. in Form von Tröpfchen, aufgebracht werden.
Wie vorstehend angegeben, wird von Trägern von Kontaktlinsen gewöhnlich verlangt, die Kontaktlinsen (typischerweise zwischen einem Finger und dem Daumen oder zwischen Fingern) mit den Fingern oder manuell während der täglichen Reinigung und/oder Desinfektion von Kontaktlinsen zu reiben. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, bei welchem ein Reiben während der Behandlung mit der beanspruchten speziellen Lösung zwischen der Entfernung aus dem Auge und dem Wiedereinsetzen der Linse nach der Linsenpflege nicht erforderlich ist. In einer bevorzugten Ausführungsform eines solchen Verfahrens wird eine weiche Linse mit einer Mehrzwecklösung oder einer wirksamen Mehrzwecklösung, welche die einzige für die Behandlung der Linse außerhalb des Auges benötigte tägliche Lösung ist, desinfiziert oder sowohl desinfiziert als auch gereinigt. Somit wird in einer Ausführungsform eines Verfahrens gemäß der Erfindung die beschriebene Lösung verwendet, um eine Kontaktlinse ohne Reiben durch ein Verfahren zu behandeln, umfassend:

(a) das Tränken der Kontaktlinse, die nicht mit der Lösung für eine spezifizierte Zeitdauer gerieben worden ist, und
(b) das direkte Aufbringen der behandelten Kontaktlinse auf das Auge des Trägers.

Typischerweise kann der Schritt (a) das Eintauchen der Kontaktlinse in die Lösung umfassen. Das Tränken kann optional das Schütteln oder in ähnlicher Weise durchgeführte Bewegen eines Behälters der Lösung durch manuelle Mittelumfassen. Vorzugsweise umfasst der Schritt (a) eine Tränkungszeit der Kontaktlinse in einem Behälter, worin die Kontaktlinse vollständig in die Lösung eingetaucht ist. Mit dem Ausdruck "direktes Aufbringen" ist hierin gemeint, dass die Lösung vor dem "Einbringen" oder dem Aufbringen auf das Auge nicht mit einer verschiedenen Lösung für Kontaktlinsen verdünnt oder abgespült wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet das Verfahren ein Produkt, das als Mehrzweckprodukt formuliert ist, worin keine andere Lösung oder kein anderes Produkt für die tägliche Reinigung der Linse erforderlich ist, mit der möglichen Ausnahme eines Enzymreinigungsmittels.
In einer noch anderen Ausführungsform eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung wird die beanspruchte Lösung verwendet, um eine Linse für häufigen Ersatz (FRL) oder eine Linse für geplanten Ersatz (PRL) zu reinigen, die für einen Ersatz für nach nicht mehr als drei Monaten der Verwendung im Auge geplant ist, oder die für einen Ersatz nach nicht mehr als etwa 30 Tage der Verwendung im Auge geplant ist, oder die für einen Ersatz nach nicht mehr als etwa zwei Wochen im Auge geplant ist. Vorzugsweise ist die Linse aus einem Polymer hergestellt, umfassend etwa 0,0 bis 5 mol-% sich wiederholende Einheiten, abgeleitet von Methacrylsäure (MAA), 10 bis 99 mol-% sich wiederholende Einheiten, abgeleitet von Hydroxyethylmethacrylat, und etwa 0,5 bis 5 mol-% von sich wiederholenden Vernetzungseinheiten. Die sich wiederholenden Vernetzungseinheiten können z. B. von solchen Monomeren, wie Ethylenglycoldimethacrylat, Divinylbenzol und Trimethylolpropantrimethacrylat, abgeleitet sein.
Als Erläuterung der vorliegenden Erfindung werden nachstehend einige Beispiele angegeben.
Beispiel 1
Ein Beispiel einer bevorzugten Formulierung der gegenständlichen Erfindung ist nachstehend in der Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Die Lösung wurde hergestellt, indem die erforderliche Menge der Bestandteile, einschließlich Natriumcarbonat, dem Tetranatriumsalz von 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure (auch als Tetranatriumetidronat bezeichnet), im Handel erhältlich als DeQuest^® 2016 von Monsanto (St. Louis, MO.), in einem Becherglas ausgewogen wurden. Die Lösung wird hergestellt, indem 80 Prozent des Wassers nach und nach auf 80°C erwärmt werden, wobei sich das Phosphonat und die Puffersubstanzen auflösen. Das Natriumchlorid wird dann zu der Lö sung zugesetzt und aufgelöst, gefolgt von der Zugabe der Tenside. Nachdem die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist, werden Alexidin, PHMB und Carbonat in Lösung durch ein steriles Filter zugesetzt. Der pH der erhaltenen Lösung lag zwischen etwa 7,3 bis 7,5. (Falls notwendig, kann der pH der Lösung durch Verwendung einer geeigneten Menge von Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhydroxid, wie in der Tabelle 1 angegeben, eingestellt werden).
Beispiel 2
Dieses Beispiel erläutert die mikrobizide Wirksamkeit einer Lösung gemäß der vorliegenden Erfindung, welche ein Poloxamin- und ein Tyloxapol-Tensid verwendet. Die antimikrobielle Wirksamkeit von jeder von verschiedenen Zusammensetzungen für die chemische Desinfektion von Kontaktlinsen wurde bewertet. Mikrobielle Expositionsinokula wurden unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027), Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Serratia marcescens (ATCC 13880), Candida albicans (ATCC 10231) und Fusarium solani (ATCC 36031) hergestellt. Die Prüforganismen wurden auf geeignetem Agar kultiviert, und die Kulturen wurden unter Verwendung von sterilem DPBST (mit Phosphat gepufferte physiologische Kochsalzlösung nach Dulbecco plus 0,05% Gew./Vol. Polysorbat 80) oder einem geeigneten Verdünnungsmittel geerntet und in einen geeigneten Behälter überführt. Porensuspensionen wurden durch sterile Glaswolle filtriert, um Hyphenfragmente zu entfernen. Serratia marcescens wurde in geeigneter Weise filtriert (z. B. durch ein 1,2 μm-Filter), um die Suspension zu klären. Nach der Ernte wurde die Suspension bei nicht mehr als 5000 × g für maximal 30 Minuten bei 20 bis 25°C zentrifugiert. Der Überstand wurde abgegossen und wieder in DPBST oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel suspendiert. Die Suspension wurde ein zweites Mal zentrifugiert und wieder in DPBST oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel suspendiert. Sämtliche bakteriellen und fungischen Expositionszellsuspensionen wurden mit DPBST oder einem anderen geeigneten Verdünnungsmittel auf 1 × 10⁷ bis 10⁸ cfu/ml eingestellt. Die geeignete Zellkonzentration kann durch Messung der Trübung der Suspension z. B. unter Verwendung eines Spektrofotometers bei einer ausgewählten Wellenlänge, z. B. 490 nm, abgeschätzt werden. Pro Expositionsorganismus wurde ein Röhrchen hergestellt, das mindestens 10 ml der Prüflösung enthielt. Jedes Röhrchen der zu prüfenden Lösung wurde mit einer Suspension des Prüforganismus inokuliert, die ausreichend war, um eine Endzählung von 1,0 × 10⁵ bis 10⁶ cfu/ml zu ergeben, wobei das Volumen des Inokulums nicht 1% des Probenvolumens überstieg. Die Dispersion des Inokulums wurde durch Verwirbeln der Probe für wenigstens 15 Sekunden sichergestellt. Das inokulierte Produkt wurde bei 10 bis 25°C gelagert. Aliquote Teile von 0,1 ml wurden aus dem inokulierten Produkt zur Bestimmung lebensfähiger Zählungen nach bestimmten Zeitdauern der Desinfektion entnommen. Die Zeitpunkte für die Bakterien waren z. B. 1, 2, 3 und 4 Stunden, wenn die vorgeschlagene Vorschrift für die Tränkungszeit 4 Stunden betrug. Hefe und Pilze wurden zu einem zusätzlichen Zeitpunkt von ≥16 Stunden (das Vierfache der vorgeschriebenen Zeit) geprüft. Die Suspension wurde durch heftiges Verwirbeln für wenigstens 5 Sekunden gut vermischt. Die aliquoten Teile von 1,0 ml, die zu den genannten Zeitintervallen entnommen wurden, wurden einer geeigneten Reihe von Dezimalverdünnungen in geprüften Neutralisierungsmedien unterworfen. Die Suspensionen wurden heftig vermischt und für eine geeignete Zeitdauer inkubiert, um eine Neutralisation des mikrobiellen Mittels zu erlauben. Die Zählungen von lebensfähigen Organismen wurden in geeigneten Verdünnungen durch Herstellung von dreifachen Platten von Tryptikase-Soja-Agar (TSA) für Bakterien und von Sabouraud-Dextrose-Agar (SDA) für Pilze und Hefen bestimmt. Die bakteriellen Platten wurden 2 bis 4 Tage bei 30 bis 35°C inkubiert. Die Hefe wurde 2 bis 4 Tage bei 20 bis 30°C inkubiert, und die Pilzplatten wurden 3 bis 7 Tage bei 20 bis 25°C inkubiert. Die mittlere Zahl von Kolonien bildenden Einheiten wurden auf auszählbaren Platten bestimmt. Auszählbare Platten beziehen sich auf 30 bis 300 cfu/Platte für Bakterien und Hefe auf 8 bis 80 cfu/Platte für Pilze mit der Ausnahme, wenn Kolonien nur bei den 10°- oder 10^–1-Verdünnungsplatten beobachtet werden. Die mikrobielle Verringerung wurde dann für die speziellen Zeitpunkte berechnet. Um die Geeignetheit des für das Wachstum der Prüforganismen verwendeten Mediums nachzuweisen und um eine Abschätzung der anfänglichen Konzentration des Inokulums zu erhalten, wurden Kontrollen des Inokulums durch Dispergieren eines identischen aliquoten Teils des Inokulums in einem geeigneten Verdünnungsmittel, z. B. DPBST, unter Verwendung des gleichen Verdünnungsvolumens hergestellt, das zum Suspendieren des vorstehend genannten Organismus verwendet wurde. Nach der Inokula tion in einem geprüften Neutralisierungsmedium und der Inkubation für eine geeignete Zeitdauer muss die Kontrolle des Inokulums zwischen 1,0 × 10⁵ bis 1,0 × 10⁶ cfu/ml liegen.
Die Lösungen wurden auf der Grundlage des Leistungserfordernisses bewertet, das als "Verfahren des Stehenlassens für Desinfektionsprodukte" (hierin nachstehend die "Prüfung des Stehenlassens" bezeichnet) bewertet und basiert auf der Desinfektions-Wirksamkeitsprüfung für Pflegeprodukte für Kontaktlinsen unter dem Premarket Notification (510(k)) Guidance Document For Contact Lens Care Products vom 1. Mai 1997, hergestellt von der U.S. Food and Drug Administration, Abteilung für ophthalmische Vorrichtungen. Dieses Leistungserfordernis enthält keinen Reibungsvorgang. Dieses Leistungserfordernis ist vergleichbar mit derzeitigen ISO-Standards für die Desinfektion von Kontaktlinsen (überarbeitet 1995). Die Prüfung des Stehenlassens exponiert ein Desinfektionsprodukt mit einem Standardinokulum eines repräsentativen Bereiches von Mikroorganismen und etabliert das Ausmaß des Lebensfähigkeitsverlustes bei vorbestimmten Zeitintervallen, die vergleichbar sind mit jenen, während welchen das Produkt verwendet werden kann. Das primäre Kriterium für eine gegebene Desinfektionszeit (entsprechend einer potenziellen minimalen empfohlenen Desinfektionszeit) ist, dass die Zahl von aufgefundenen Bakterien pro ml auf einen Mittelwert von nicht weniger als 3,0 logarithmische Einheiten innerhalb der gegebenen Desinfektionszeit verringert werden muss. Die Zahl von aufgefundenen Pilzen und Hefen pro ml muss um einen Mittelwert von nicht weniger als 1,0 logarithmische Einheiten innerhalb der minimalen empfohlenen Desinfektionszeit verringert werden, wobei kein Anstieg beim Vierfachen der minimalen empfohlenen Desinfektionszeit eintritt.
Eine Formulierung gemäß Beispiel 1 (Formulierung A in der nachstehenden Tabelle 2) und eine ähnliche Formulierung (Formulierung C in der nachstehenden Tabelle 2), jedoch unter Zugabe von Luviquat FC370 Polymer (Polyquaternium-16, ein polymeres quaternäres Ammoniumsalz, gebildet aus Methylvinylimidazoliumchlorid und Vinylpyrrolidon, im Handel erhältlich von BASF) in einer Menge von 0,025% (Gew./Gew.) wurden geprüft und mit den analogen Lösungen ohne Tyloxapol (Vergleichsformulierung B und Vergleichsformulierung D in der nach stehenden Tabelle 2) verglichen. Das Polyquaternium-16 ist geeigneterweise in einer Menge von 0,0050 bis 0,100% (Gew./Gew.) in der Lösung vorhanden. Die Bestandteile in den vier Formulierungen können in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst werden. Eine Zusammenfassung der Stabilitätsergebnisse (biozide Wirksamkeit) der vier Formulierungen sind in der nachstehenden Tabelle 3 gegeben, jeweils bei 25°C nach 1 Monat und bei 40°C nach zwei Monaten.
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Diese Ergebnisse zeigen, dass die mikrobizide Wirksamkeit des Biguanid-Desinfektionssystems, wenn die Kombination von Tyloxapol mit einem Poloxamin verwendet wird, stabiler ist im Vergleich zu der mikrobiziden Wirksamkeit der Lösungen mit dem Poloxamin allein. Da sämtliche Lösungen die Prüfung bei 25°C im Vergleich zu 40°C bestanden hatten, kann geschlossen werden, dass die vergleichsweise niedrigere mikrobizide Wirksamkeit der Vergleichsformulierungen auf der Instabilität der Formulierung beruht. Zusätzliche analytische Prüfungen, die in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefasst sind, wurden durchgeführt, welche ebenfalls zeigten, dass im Verlauf der Zeit die Menge von PHMB in der Formulierung A und der Formulierung C weniger abnahmen als die Menge von PHMB in der Vergleichsformulierung B und der Vergleichsformulierung D. In ähnlicher Weise zeigten analytische Prüfungen, die nachstehend in der Tabelle 5 zusammengefasst sind, ebenfalls, dass im Verlauf der Zeit die Menge von Bis(biguanid) in der Formulierung A und in der Formulierung C weniger abnahmen als die Menge von Bis(biguanid) in der Vergleichsformulierung B und der Vergleichsformulierung D. Diese analytischen Prüfungen verwendeten UV-Messungen, um die Konzentration der aktiven Bestandteile in jeder Formulierung am Ende der angegebenen Zeitdauer nach der anfänglichen Formulierung zu bestimmen.
Tabelle 4 Zusammenfassung von Ergebnissen der Stabilitätsprüfung von Alexidin-Bis(biguanid) bei einer Zielkonzentration von 2,0 ppm
Tabelle 5 Zusammenfassung von Ergebnissen der Stabilitätsprüfung von PHMB bei einer Zielkonzentration von 0,8 ppm
Aus den vorstehenden Tabellen 4 und 5 ist ersichtlich, dass die Formulierungen, welche Tyloxapol zusätzlich zu einem Poloxamin enthielten, eine verbesserte Stabilität sowohl für das PHMB-Biguanid als auch das Alexidin-Bis(biguanid) aufwiesen.

Claims

Wässrige Lösung mit einem pH von 5 bis 8 zum Behandeln von Kontaktlinsen, umfassend: (a) eine wirksame Menge von wenigstens einem Biguanid-Keimtötungsmittel, (b) eine wirksame Menge von einem Poloxamin-Tensid, das wenigstens ungefähr 90 Gewichtsprozent Poly(oxyethylen)- und Poly(oxypropylen)-Segmente in einer oder mehreren Copolymerketten umfasst, wobei das gewichtsgemittelte Molekulargewicht des Tensids 10000 bis 30000 beträgt und wobei wenigstens 70 Gewichtsprozent der Poly(oxyethylen)- und Poly(oxypropylen)-Segmente Poly(oxyethylen)-Segmente sind, und (c) eine wirksame Menge von Tyloxapol.
Lösung nach Anspruch 1, außerdem umfassend sowohl ein polymeres Biguanid als auch ein Bis(biguanid) oder Salze davon.
Lösung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Lösung einen pH von 6 bis 8 und eine Osmolalität von 250 bis 350 mOsm/kg aufweist.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, welche zusätzlich ein Puffersystem umfasst, das einen Phosphatpuffer und/oder einen Boratpuffer umfasst.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, außerdem umfassend 0,01 bis 1,0 Gewichtsprozent eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, außerdem umfassend Polyquaternium-16, ein polymeres quatemäres Ammoniumsalz, das aus Methylvinylimidazoliumchlorid und Vinylpyrrolidon gebildet ist, in einer Menge von 0,0050 bis 0,100 Gewichtsprozent in der Lösung.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend 0,01 bis 2,0 ppm von wenigstens einem Biguanid-Keimtötungsmittel.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Bis(biguanid) Alexidin oder ein Salz davon ist.
Lösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welcher das Poloxamin-Tensid und Tyloxapol jeweils in einer Menge im Bereich von 0,01 bis 10 Gewichtsprozent der Lösung vorhanden sind.
Verfahren zum Desinfizieren und Reinigen einer weichen Kontaktlinse mit einer Mehrzwecklösung, wobei das Verfahren umfasst: (a) Einweichen der Linse in einer ophthalmisch sicheren Lösung, so dass eine annehmbare Desinfektion der Kontaktlinse innerhalb eines empfohlenen Mindesteinweichzeitraums erhalten wird, wobei die Lösung wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 10, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte des Reibens der Linse mit der Lösung, gefolgt vom Eintauchen der Linse in die Lösung.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Verfahren eine vollständige Reinigung der Linse ergibt, so dass ein Reiben der Linse mit den Fingern zum Reinigen der Linse nicht erforderlich ist.