CN110121548A - 支化聚合双胍化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

杀生物的支化聚合双胍化合物通过二氰胺钠与三官能伯胺和/或四官能伯胺以及可选地与双官能伯胺的缩聚来制备。与大多数市售直链(一维)聚合双胍化合物相比，支化聚合双胍化合物具有二维构象，其在微生物表面上提供更好的覆盖，并增强了作为杀生物剂的功效。本发明的体积较大的二维构象限制了这些支化聚合物在隐形眼镜上和从隐形眼镜的摄取、积累和释放。因此，这些支化双胍聚合物能够降低细胞毒性、增强相容性并适于眼科用途。高度支化的聚合物可以用最少的双官能伯胺或不用双官能伯胺来制备。轻度支化的聚合物可以用最小比例的三官能加多官能伯胺与双官能伯胺之比来制备。

Description

支化聚合双胍化合物及其用途
相关申请的交叉引用
技术领域
本发明涉及包含聚合双胍的杀生物支化聚合物。支化聚合双胍通过二氰胺钠与三官能和/或四官能伯胺以及可选地与双官能伯胺的缩聚来制备，以控制支化数量。支化聚合双胍也可以通过盐酸胍与三官能和/或四官能伯胺以及可选地与双官能伯胺的缩聚来制备，以控制支化数量。优选的四官能伯胺包括3,3’,3”,3”’-(乙烷-1,2-二基双(氮杂三基))四(N-(2-氨基乙基)丙酰胺)、N1,N1’-(乙烷-1,2-二基)双(N1-(3-氨基丙基)丙(propae)-1,3-二胺)和N2,N2’-(丙烷-1,3-二基)双(N4,N6-双(3-氨基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺)。优选的三官能伯胺包括丙烷-1,2,3-三胺、戊烷-1,3,5-三胺、N1,N1-双(2-氨基乙基)-乙烷-1,2-二胺(daiamine)、N2,N4,N6-三(6-氨基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丁基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基庚基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基戊基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺。优选的双官能伯胺包括己烷-1,6-二胺、戊烷-1,5-二胺、丁烷-1,4-二胺、丙烷-1,3-二胺、乙烷-1,2-二胺、庚烷-1,7-二胺。
支化聚合物表现出更高的杀生物功效，特别是对藻类和真菌，可能是因为微生物的表面覆盖更好。与非支化(直链)聚合物相比，支化聚合物显示出更高的分子量并具有更高的杀生物功效。支化聚合物具有二维网络并能够改善与敏感组织的相容性，且对眼睛和皮肤是高度安全的，并且对隐形眼镜具有可忽略的吸附，适于眼科和化妆品用途。
背景技术
杀生物剂是一种化学物质，其能够阻止任何有害生物，使其无害或对其施加控制作用。杀生物剂通常用于医药、农业、林业和工业。
开发新的且有用的杀生物剂需要考虑许多要素，例如如下：期望控制的生物体的类型；杀生物剂的使用方式；制备和递送杀生物剂的成本；环境或处置问题；等等。根据预期的潜在用途，主要考虑因素可能包括其对所靶向的生物体的潜能以及其生物相容性两者，例如，对可能与其接触的人或动物缺乏毒性。杀生物剂可具有广谱或窄谱活性。
许多目前的有机杀生物剂具有两个官能团组分，即，亲水性/极性部分和疏水性/油部分。广谱杀生物剂可能需要更高的疏水性元素以渗透生物膜并实现其全部潜能。通过将长链烃或芳基基团结合到分子结构中，可以实现杀生物剂中的疏水性。然而，目前在制药领域中使用的有机杀生物剂集中于改善生物相容性以降低对人体组织的毒性。在杀生物剂使用领域中发现出具有亲水性与疏水性之间的期望平衡的杀生物剂是重要且极具挑战性的。
聚六亚甲基双胍(PHMB)是用于眼用溶液和化妆品应用中最常用和有效的杀生物剂之一。尽管更高的MW是更高功效所必需的，但PHMB的平均聚合物长度仅为约5(Journalof Applied Bacteriology 1990，69，第593-598页)或12(British Journal ofEnvironmental Sciences第4卷，第1期，第49-55页，2016年2月)。小分子的PHMB易于渗透和积聚到隐形眼镜或皮肤中，并且当佩戴在眼睛中或施用于皮肤上时引起刺激。
由于聚合双胍化合物具有克服上述较小有机单体双胍化合物的一些缺点的潜力，已经对其进行了多年的研究。
例如，美国专利第9,492,771 B2号公开了“聚亚乙基亚胺(Polyethtyleneimine)和聚亚烷基双胍配体接枝官能化底物”可用于从生物样品中选择性地结合和移除生物材料，如病毒。
WO 99/24542公开了聚六亚甲基双胍，其中在聚合物的两端具有烷基胺封端基团。
WO 2017/163091 A1、WO 2015/044669 A1、WO 2013/054123 A1公开了用于治疗真菌感染的组合物，其包含具有直链或支化骨架的聚合物/纳米颗粒，其具有末端单胍、胍和双胍基团。
WO 2017/141,204 A2公开了一种进入促进剂，其包含衬里和/或具有接枝/交联的双胍部分的支化的树枝状聚合物。
美国专利第9,278,079号公开了一种由聚六亚甲基双胍组成的眼用组合物。可以将所述组合物施加到织物垫上以用作眼睑清洁剂，其中将织物垫用组合物预先润湿并包装使用。还可以将所述组合物用于眼睑治疗试剂盒中，以便于组合治疗以改善整体眼睑卫生和辅助眼睑治疗。
WO 2012/047630 A2公开了具有胍、双胍或苯基胍作为封端基团的直链或支化聚合物用于抗菌/HIV感染的用途。
WO 00/35862、WO99/24542、美国专利第8,440,212号、美国专利第7,951,387号、美国专利第6,503,952号、美国专利第6,303,557号、美国专利第6,010,687号、美国专利第5,922,693号、美国专利第5,885,562号、美国专利第5,668,084号、美国专利第5,529,713号、美国专利第5,470,875号、美国专利第5,356,555号和美国专利第5,141,803号公开了用于抗微生物、伤口敷料、清洁和除臭用途的由聚六亚甲基双胍组成的组合物。
美国专利第5,453,435号公开了一种用于隐形眼镜溶液的由聚六亚甲基双胍组成的防腐系统。
然而，已知聚六亚甲基双胍对眼组织有刺激性。所有现有技术都涉及直链聚合双胍化合物和组合物，但都没有公开支化聚合双胍化合物。仍然需要具有有用的抗微生物活性、无刺激性、低毒性、具有与其所接触的材料和组织的相容性的杀生物剂。
发明内容
本发明涉及支化聚合双胍化合物。特别地，本发明涉及新的聚合双胍化合物，其含有具有二维网络的支化双胍基团，以用于微生物的最大表面覆盖，从而增强抗微生物功效并尽量减小在隐形眼镜上的摄取、积聚和释放以增强眼部安全。本发明还涉及这些化合物作为杀生物剂在工业中，尤其是在药物、化妆品和镜片护理产品中的用途。特别地，本发明涉及这些新化合物作为眼、耳、化妆品或鼻用组合物的防腐剂和作为隐形眼镜护理产品的消毒剂的用途。
本发明的化合物与现有化合物的区别在于支化双胍基团的引入。不希望受理论限制，认为支化双胍基团可通过具有二维构象的最大表面覆盖来增加抗微生物功效，并通过尽量减小在隐形眼镜上的摄取和释放来增强眼部舒适度。根据以下详细描述和权利要求，本发明的其它特征和优点将变得明显。
具体实施方式
本发明的新型杀生物剂包含具有支化双胍单元中的至少一种的聚合物，所述支化双胍单元为下式：
式1
其中接头3+(Linker3 +)表示具有双胍基团的3个或4个连接点的连接基团(linkagegroup)，并且至少1％的接头具有3个或4个连接；
接头2+(Linker2 +)独立地表示具有双胍基团的2个、3个或4个连接点的相同或不同的连接基团；
接头表示接头3+(Linker3 +)和接头2+(Linker2 +)的总和；
接头表示合成的/非天然的连接基团，分子量小于1000；
l、m、n表示从1到100、优选地从1到20的整数。
本发明的优选的杀生物剂包含具有以下单元的支化双胍聚合物：
式2
式3
式4
其中接头4(Linker4)表示具有双胍基团的4个连接点的连接基团，并且在式2中至少1％的接头具有4个连接点；
接头3(Linker3)表示具有双胍基团的3个连接点的连接基团，并且在式3中至少1％的接头具有3个或更多个连接；
接头2(Linker2)独立地表示具有双胍基团的2个连接点的相同或不同的连接基团；
接头表示接头4(Linker4)、接头3(Linker3)和接头2(Linker2)的总和；
接头4(Linker4)独立地表示
接头4
接头3独立地表示
接头3
接头2独立地表示
接头2
l、m、n、o表示从1到100、优选地从1到20的整数。
本发明优选的支化单元例如是但不限于是以下实例；
实例1
实例2
本发明的杀生物剂具有广谱的抗微生物活性，可用于许多应用，包括眼用溶液。可将本发明的眼用溶液配制成多种组合物，特别是作为隐形眼镜护理产品中的消毒剂和作为化妆品、眼、鼻或耳用组合物中的防腐剂，并且尤其适用于眼用组合物，如人工泪液或局部眼用药物配制品。可以由式(I)的化合物保存的组合物的类型包括：眼用药物组合物，如以下描述的那些；耳用药物组合物，如用于治疗细菌感染或耳炎的局部组合物；皮肤病学组合物，如抗炎组合物，以及洗发剂和其它化妆品组合物；以及多种其它类型的药物组合物。通常，本发明的聚合物将以约0.00001％至1.0％重量/体积百分比(w/v％)的浓度存在于组合物中。如果用作消毒剂，则聚合物优选地以约0.0005w/v％至0.5w/v％之间的浓度存在；如果用作防腐剂；则聚合物以约0.00005w/v％至0.05w/v％之间的浓度存在。如果用作消毒剂，则优选的是聚合物以0.001w/v％至0.05w/v％之间的浓度存在，如果用作防腐剂，则为0.0001w/v％至0.01w/v％之间的浓度。
本发明的组合物可另外含有其它组分，例如，缓冲剂、张力调节剂、螯合剂、表面活性剂、增溶剂、活性药物剂、防腐剂、pH调节剂和载体。
例如在隐形眼镜和眼用溶液的情况下，添加多种剂以增强与眼睛的相容性。为了避免刺痛或刺激，使溶液的张力和pH在生理范围内(例如，张力为200mOsmole(渗透压摩尔)至350mOsmole，pH为6.5至8.5)是非常重要的。为此，通常添加多种缓冲剂和渗透剂。最简单的渗透剂是氯化钠，因为其是人眼泪中的主要溶质。此外，还可添加丙二醇、乳果糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇或其它渗透剂以代替部分或全部氯化钠。此外，可将多种缓冲体系，如柠檬酸盐、磷酸盐(Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的适当混合物)、硼酸盐(硼酸、硼酸钠、四硼酸钾、偏硼酸钾和混合物)、碳酸氢盐和氨丁三醇以及其它适当的含氮缓冲液(如ACES、BES、BICINE、BIS-Tris、BIS-Tris丙烷、HEPES、HEPPS、咪唑、MES、MOPS、PIPES、TAPS、TES、Tricine)用于确保生理pH在约pH6.5至8.5之间。硼酸盐和多元醇体系还可用于提供缓冲以增强抗微生物活性，或为本发明的组合物提供缓冲和增强抗微生物活性或其它有用性质。可以使用的硼酸盐和多元醇体系包括在以下专利中描述的那些：美国专利第6,849,253号；第6,503,497号；第6,365,636号；第6,143,799号；第5,811,466号；第5,505,953号；以及第5,342,620号；各专利的全部内容通过引用并入本说明书中。
可用于本发明的组合物的硼酸盐包括硼酸和其它可药用的盐，如硼酸钠(硼砂)和硼酸钾。如本文所用的，术语“硼酸盐”是指硼酸盐的所有药学上合适的形式，以及代谢物。由于在生理pH下具有良好的缓冲能力和公知的安全性以及与广泛的药物和防腐剂的相容性，硼酸盐是眼用制剂中的常用赋形剂。
除了上述式(1、2、3和4)的化合物外，本发明的组合物还可以含有一种或多种另外的抗微生物剂。本发明不限于可以使用的另外抗微生物剂的类型。优选的杀生物剂包括：美国专利第6,664,294号中描述的聚六亚甲基双胍聚合物(“PHMB”)、聚季铵盐-1和氨基双胍，其全部内容通过引并入本说明书中。
酰胺基胺、氨基醇和硼酸盐/多元醇络合物也可用于增强本文描述的组合物的抗微生物活性。优选的酰胺基胺是美国专利第5,631,005号(Dassanayake等人)中描述的肉豆蔻酰胺丙基二甲基胺(“MAPDA”)及相关化合物。优选的氨基醇是美国专利第6,319,464号(Asgharian)中描述的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(“AMP”)和其它氨基醇。5,631,005和6,319,464专利的全部内容通过引用并入本说明书中。
以下反应路线图进一步说明了本发明的某些实施方案。提供这些实例是为了帮助理解本发明，而不应解释为对本发明的限制。
反应路线图1
反应路线图2
通过以下所述的合成方法获得具有式2的聚合物。
化合物1.将在2-乙氧基乙醇(3mL)中的三(2-氨基乙基)胺-3HCl(0.256g，1.0mmol，0.217当量)、1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷(1.15g，4.60mmol，1.0当量)、己烷-1,6-二胺-2HCl(0.567g至0.1g，3.00mmol，0.65当量)的混合物在165℃下加热10分钟并在175℃下加热2小时。向乳状混悬液中添加己烷-1,6-二胺-2HCl(0.1g)并在155℃下加热过夜。将混合物冷却，变成双层液体。将混合物在175℃下加热并通过NMR监测直至原料消失。将溶剂蒸馏出来，将残余物置于真空中，得到泡沫状胶状固体。将固体与MeOH(4mL)混合并用丙酮沉淀，得到胶状物，将胶状物在真空中干燥，得到所需化合物，为泡沫状固体。NMR谱证实了产物的结构。
化合物2.将三(2-氨基乙基)胺-3HCl(0.23g，0.90mmol，0.82当量)、1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷(0.60g，2.4mmol，2.18当量)、聚己缩胍(2.00g，1.10mmol，1.0当量)的混合物在氮气下在150℃下加热3小时，变成固体。将固体粉碎成粉末，与2-甲氧基乙醇(3mL)混合并在175℃下加热，通过NMR监测直至原料消失。通过在185℃下加热来蒸发溶剂，并将残余物在真空中干燥，得到玻璃状固体。NMR谱证实了产物的结构。
化合物3.将三(2-氨基乙基)胺-3HCl(0.35g，1.37mmol，1.25当量)、1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷(0.60g，2.4mmol，2.18当量)、聚己缩胍(2.00g，1.10mmol，1.0当量)的混合物在氮气下在150℃下加热3h，变成固体。将固体粉碎成粉末，与2-甲氧基乙醇(3mL)混合并在175℃下加热，通过NMR监测直至原料消失。通过在185℃下加热来蒸发溶剂，并将残余物在真空中干燥，得到玻璃状固体。NMR谱证实了产物的结构。
如下所示，针对白念珠菌(C.alibicans)(ATCC 10231)进行这些样品和2个标准品的抗菌效力测试。

Claims (16)

1.一种杀生物剂溶液，包含具有支化双胍单元中的至少一种的聚合物，所述支化双胍单元为下式：
式1
其中接头3+(Linker3 +)表示具有双胍基团的3个或4个连接点的连接基团，并且至少1％的接头具有3个或4个连接；
接头2+(Linker2 +)独立地表示具有双胍基团的2个、3个或4个连接点的相同或不同的连接基团；
接头表示接头3+(Linker3 +)和接头2+(Linker2 +)的总和；
接头表示合成的/非天然的连接基团，且分子量小于1000；
l、m、n表示从1到100的整数。
2.一种杀生物剂溶液，包含根据权利要求1所述的具有支化双胍单元中的至少一种的聚合物，所述支化双胍单元为下式：
式2
式3
式4
其中接头4(Linker4)表示具有双胍基团的4个连接点的连接基团，并且在式2中至少1％的接头具有4个连接点；
其中接头3(Linker3)表示具有双胍基团的3个连接点的连接基团，并且在式3中至少1％的接头具有3个或更多个连接；
接头2(Linker2)独立地表示具有双胍基团的2个连接点的相同或不同的连接基团；
接头表示接头4(Linker4)、接头3(Linker3)和接头2(Linker2)的总和；
接头4(Linker4)独立地表示
接头4(Linker4)
接头3独立地表示
接头3(Linker3)
接头2独立地表示
接头2(Linker2)
l、m、n、o表示从1到100的整数。
3.一种药物组合物，包含防腐有效量的根据权利要求1所述的聚合物。
4.一种药物组合物，包含防腐有效量的根据权利要求2所述的聚合物。
5.一种镜片护理组合物，包含消毒有效量的根据权利要求1所述的聚合物。
6.一种镜片护理组合物，包含消毒有效量的根据权利要求2所述的聚合物。
7.一种权利要求1的眼用溶液，其中所述聚合物的分子量足以确保其基本上不吸附到亲水性隐形眼镜上和/或吸收到亲水性隐形眼镜中。
8.一种权利要求2的眼用溶液，其中所述聚合物的分子量范围为500至100,000。
9.一种权利要求2的杀生物剂溶液，其中所述组合物能够含有一种或多种另外的抗微生物剂，例如但不限于：聚六亚甲基双胍聚合物(“PHMB”)、聚季铵盐-1、肉豆蔻酰胺丙基二甲胺(Aldox)和氨基双胍。
10.一种权利要求2的杀生物剂溶液，其中所述眼用溶液中的所述聚合物的浓度范围为0.0001w/v％至3.0w/v％。
11.一种化妆品组合物，包含防腐有效量的根据权利要求1所述的聚合物。
12.一种化妆品组合物，包含防腐有效量的根据权利要求2所述的聚合物。
13.一种用于制备根据权利要求2所述的支化聚合物的方法，其通过以下过程进行：
a)将金属二氰胺(dicyanoamide)、三官能胺和酸，可选地与双官能胺混合，
b)通过超滤或沉淀分离支化聚双胍，
其中双官能胺选自己烷-1,6-二胺、戊烷-1,5-二胺、丁烷-1,4-二胺、丙烷-1,3-二胺、乙烷-1,2-二胺和庚烷-1,7-二胺；
三官能胺选自丙烷-1,2,3-三胺、戊烷-1,3,5-三胺、N1,N1-双(2-氨基乙基)-乙烷-1,2-二胺(daiamine)、N2,N4,N6-三(6-氨基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丁基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基庚基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺以及N2,N4,N6-三(6-氨基戊基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺；
金属二氰胺选自二氰胺锂、二氰胺钠、二氰胺钾和二氰胺钙；
酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸。
14.一种用于制备根据权利要求2所述的支化聚合物的方法，其通过以下过程进行：
a)将二(氰基胍基)烷烃(di(cyanguanido)alkane)、三官能胺和酸，可选地与双官能胺混合，
b)通过超滤或沉淀分离支化聚双胍，
其中二(氰基胍基)烷烃选自1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷、1,5-二(N3-氰基-N1-胍基)戊烷、1,4-二(N3-氰基-N1-胍基)丁烷和1,3-二(N3-氰基-N1-胍基)丙烷；
双官能胺选自己烷-1,6-二胺、戊烷-1,5-二胺、丁烷-1,4-二胺、丙烷-1,3-二胺、乙烷-1,2-二胺和庚烷-1,7-二胺；
三官能胺选自丙烷-1,2,3-三胺、戊烷-1,3,5-三胺、N1,N1-双(2-氨基乙基)-乙烷-1,2-二胺、N2,N4,N6-三(6-氨基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丁基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基庚基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺以及N2,N4,N6-三(6-氨基戊基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺；
酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸。
15.一种用于制备根据权利要求2所述的支化聚合物的方法，其通过以下过程进行：
a)将聚己缩胍、三官能胺和酸，可选地与双官能胺和/或二(氰基胍基)烷烃混合，
b)通过超滤或沉淀分离支化聚双胍，
其中二(氰基胍基)烷烃选自1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷、1,5-二(N3-氰基-N1-胍基)戊烷、1,4-二(N3-氰基-N1-胍基)丁烷和1,3-二(N3-氰基-N1-胍基)丙烷；
双官能胺选自己烷-1,6-二胺、戊烷-1,5-二胺、丁烷-1,4-二胺、丙烷-1,3-二胺、乙烷-1,2-二胺和庚烷-1,7-二胺；
三官能胺选自丙烷-1,2,3-三胺、戊烷-1,3,5-三胺、N1,N1-双(2-氨基乙基)-乙烷-1,2-二胺、N2,N4,N6-三(6-氨基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丁基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基庚基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺以及N2,N4,N6-三(6-氨基戊基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺；
酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸。
16.一种用于制备根据权利要求2所述的支化聚合物的方法，其通过以下过程进行：
a)将金属二氰胺、三官能胺、酸混合并分离中间体，
b)与双官能胺，可选地与二(氰基胍基)烷烃反应，
c)通过超滤或沉淀分离支化的聚双胍；
其中二(氰基胍基)烷烃选自1,6-二(N3-氰基-N1-胍基)己烷、1,5-二(N3-氰基-N1-胍基)戊烷、1,4-二(N3-氰基-N1-胍基)丁烷和1,3-二(N3-氰基-N1-胍基)丙烷；
双官能胺选自己烷-1,6-二胺、戊烷-1,5-二胺、丁烷-1,4-二胺、丙烷-1,3-二胺、乙烷-1,2-二胺和庚烷-1,7-二胺；
三官能胺选自丙烷-1,2,3-三胺、戊烷-1,3,5-三胺、N1,N1-双(2-氨基乙基)-乙烷-1,2-二胺、N2,N4,N6-三(6-氨基己基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丙基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基丁基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺、N2,N4,N6-三(6-氨基庚基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺以及N2,N4,N6-三(6-氨基戊基)-1,3,5-三嗪-2,4,6-三胺；
金属二氰胺选自二氰胺锂、二氰胺钠、二氰胺钾和二氰胺钙；
酸选自盐酸、氢溴酸和硫酸。
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