ES2237160T3 - Composiciones antimicrobianas dermicas topicas. - Google Patents
Composiciones antimicrobianas dermicas topicas.Info
- Publication number
- ES2237160T3 ES2237160T3 ES99949638T ES99949638T ES2237160T3 ES 2237160 T3 ES2237160 T3 ES 2237160T3 ES 99949638 T ES99949638 T ES 99949638T ES 99949638 T ES99949638 T ES 99949638T ES 2237160 T3 ES2237160 T3 ES 2237160T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antimicrobial
- dermal
- composition
- skin
- antiseptic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
- A01N47/42—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides containing —N=CX2 groups, e.g. isothiourea
- A01N47/44—Guanidine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Uso de una composición antimicrobiana que comprende un aducto insoluble en agua de un polímero orgánico policatiónico con un agente hidrófobo, en el que el aducto insoluble en agua carece de cualquier material biocida adicional que pueda unirse al aducto de forma no infiltrable.
Description
Composiciones antimicrobianas dérmicas
tópicas.
La presente invención se refiere en general a
composiciones antimicrobianas tópicas que tienen una actividad
desinfectante inicial y residual. La invención también se refiere
más específicamente a composiciones antisépticas tópicas dérmicas
que contienen un polímero antimicrobiano de autoconservación que
muestran propiedades desinfectantes cuando se aplica en la piel,
forman películas de barrera para los microbios in situ que
son resistentes a la humedad y al sudor, y proporcionan
"persistencia" o una eficacia antimicrobiana residual de
duración prolongada en medios en contacto con el agua, y acción
desodorante que es resistente a la humedad y al sudor.
La constante amenaza de la contaminación
bacteriana y las repercusiones asociadas con la salud han hecho que
ciertos productos antisépticos tales como cremas, lociones,
pulverizaciones, geles espumas y desodorantes antimicrobianos sean
una parte omnipresente de la higiene personal. Los desinfectantes
antisépticos son especialmente importantes en medios susceptibles
tales como hospitales, instalaciones sanitarias y áreas de servicio
de comida en cocinas residenciales y en restaurantes. Los productos
antisépticos comunes que contienen etanol, isopropanol, triclosan,
etc., proporcionan eficacia de desinfección tras su aplicación. Sin
embargo, esta eficacia tiene corta duración, ya que estos productos
son incapaces de proporcionar una protección de larga duración en
términos de una acción antimicrobiana residual persistente. Esto a
menudo tiene como resultado la recontaminación de superficies,
requiriendo una frecuente reaplicación de los antisépticos. En estas
formulaciones tienen que incorporarse concentraciones relativamente
altas del agente activo para obtener actividad de amplio espectro.
Estas concentraciones altas o aplicaciones repetidas a menudo tienen
efectos secundarios no deseados, especialmente cuando el agente se
aplica a la piel. Estos efectos secundarios pueden incluir, por
ejemplo, irritación de la piel y sensibilización dérmica. Estos
compuestos también pueden contaminar productos alimentarios, pueden
ser responsables de sabores u olores desagradables y pueden ser
potencialmente dañinos para los consumidores si se ingieren. Además,
las formulaciones antisépticas actualmente disponibles hacen que sea
difícil, si no imposible, para los empleados controlar el
seguimiento individual de los procedimientos sanitarios. Los
trabajadores de los servicios de comida y de atención sanitaria que
no siguen los procedimientos higiénicos y sanitarios apropiados
pueden transmitir bacterias patógenas a pacientes o consumidores
confiados.
Las formulaciones antisépticas dérmicas
generalmente se clasifican como lavados quirúrgicos, preparaciones
cutáneas preoperatorias, soluciones de lavado de manos para el
personal sanitario, soluciones de lavado de manos para los
manipuladores de alimentos y soluciones de lavado de manos para la
población general. Esta categorización se basa en la eficacia de
tales productos contra microorganismos patógenos relevantes en el
área de uso. Contienen un único agente antimicrobiano o una mezcla
de más de un agente que se consideran "ingredientes activos".
El tipo de ingredientes activos usados en una formulación
antiséptica depende de la categoría de su uso. Las formulaciones
usadas como lavados quirúrgicos y preparaciones cutáneas
preoperatorias generalmente contienen alcohol (etanol,
n-propanol o isopropanol), gluconato de
clorhexidina, yodo o complejos de povidona-yodo.
Estos agentes tienen numerosas limitaciones, tales como
deshidratación de la piel que produce sequedad (en el caso de
alcoholes), irritación de la piel y sensibilización (en el caso de
la clorhexidina y el yodo) y decoloración de la piel (en el caso
del yodo y sus complejos). Los antisépticos basados en alcohol y en
yodo no muestran actividad antimicrobiana residual o
"persistencia", lo cual es una característica requerida
previamente para productos de esta categoría, debido a su
volatilidad. Por lo tanto, deben formularse con emolientes para
retrasar la evaporación de la piel (en el caso de los alcoholes) o
complejarse para controlar su liberación
(povidona-yodo). Además, la normativa reguladora
restringe el uso como lavados quirúrgicos de ingredientes activos
para formulaciones usadas en otras categorías tales como triclosan,
triclorocarban y para-cloro-meta-xilenol (PCMX).
Los antisépticos basados en alcohol para uno en
aplicaciones dérmicas tales como lavados quirúrgicos, preparaciones
cutáneas preoperatorias y soluciones antisépticas de lavado de
manos son bien conocidos y de uso extendido debido a su alta
eficacia y la rapidez con que destruyen a los microorganismos, así
como su falta de citotoxicidad. Las formulaciones que contiene
alcohol, que contienen un 60-95% en volumen de
etanol o isopropanol, a menudo se usan como lavados quirúrgicos, en
preparaciones cutáneas preoperatorias, como soluciones de lavado de
manos para personal sanitario y como soluciones antisépticas de
lavado de manos para desinfectar las manos, y para una desinfección
localizada de la piel en el sitio de un procedimiento médico
invasivo. La eficacia de estas composiciones es de corta duración
debido a la rápida evaporación del alcohol, que es el ingrediente
activo antimicrobiano. Otras limitaciones debidas al uso de dichas
formulaciones incluyen sequedad de la piel y dificultad de
aplicación debido a su baja viscosidad y naturaleza acuosa. Por lo
tanto, su uso que aplicaciones que requieren una eficacia
antimicrobiana sostenida (persistencia), tales como lavados
quirúrgicos, está limitada por su alta presión de vapor (que
origina una evaporación rápida tras la aplicación). De esta manera,
cuando se aplica sobre la piel, el rápido descenso en la
concentración de alcohol limita el tiempo de contacto del agente con
los microbios, especialmente con bacterias, debido a la pérdida por
evaporación. La Patente de Estados Unidos Nº 5.288.486 describe un
método para reducir la velocidad de evaporación del alcohol por
adición de un agente que aumenta la viscosidad soluble en alcohol
para prolongar su actividad. Sin embargo, estas composiciones no
pueden proporcionar una película en la piel que pueda seguir
presentando actividad antimicrobiana durante periodos prolongados,
especialmente tras el contacto con agua o con soluciones acuosas.
Estas composiciones no proporcionan propiedades de barrera
residuales que impidan la penetración bacteriana de la barrera y la
posterior contaminación y proliferación en la piel subyacente.
La Solicitud Internacional Nº
WO-A-98/18339 describe un material
antimicrobiano que puede usarse para formar en la superficie de un
substrato un recubrimiento o capa antimicrobiana que no se
infiltra. El recubrimiento comprende una matriz orgánica que tiene
materiales metálicos biocidas asociados.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.478.821
describe el uso de clorhidato de polihexametilen biguanida en un
vehículo dermatológicamente aceptable para inhibir el olor
corporal.
El documento
EP-A-0 450 117 describe una solución
de Ringer pura sin lactato que adicionalmente contiene un 0,1% de
un concentrado que comprende clorhidrato de polihexametilen
biguanidina y polietilenglicol. Esta solución puede usarse para la
descontaminación bacteriana local de heridas.
El documento
DE-A-196 46 759 describe
composiciones para desinfectar la piel que contienen
abrillantadores ópticos que muestran una fluorescencia intensa. Las
composiciones permiten un control sencillo de la piel tratada para
asegurar una completa desinfección.
Hay otros ejemplos que implican la utilización de
composiciones que proporcionan una película de barrera
antimicrobiana en la piel. Tales composiciones implican la
dispersión de un agente antimicrobiano de bajo peso molecular,
soluble en agua, en una matriz de polímero formador de película. La
Patente de Estados Unidos Nº 5.417.968 describe una composición de
barrera antimicrobiana en la que un compuesto antimicrobiano se
mezcla con un polímero formador de película que puede formar una
película de barrera en la piel, y permite la elución del compuesto
antimicrobiano para impartir propiedades antimicrobianas a la
película. La Patente de Estados Unidos Nº 4.374.126 describe una
película polimérica adherente a la piel en la que se ha impregnado
un compuesto antimicrobiano para proporcionar acción antimicrobiana
por difusión. La acción antimicrobiana de las películas resultantes
se consigue por la elución del agente antimicrobiano de la matriz
por disolución o difusión. Tales películas de barrera no
proporcionan la rápida desinfección que se requiere en un lavado
quirúrgico ni son capaces de proporcionar una eficacia
antimicrobiana prolongada tras el contacto con agua o con
soluciones acuosas. Por lo tanto, las composiciones antimicrobianas
descritas en la técnica anterior no pueden proporcionar una acción
antiséptica rápida y una eficacia antimicrobiana persistente,
especialmente tras el contacto con agua o con soluciones acuosas,
por ejemplo, después de un lavado de manos. Tales formulaciones
tendrían que volverse a aplicar para prevenir una contaminación
microbiana posterior. Esta limitación requiere el uso frecuente de
las áreas antisépticas, especialmente en hospitales, de asistencia
sanitaria y de manipulación de alimentos, donde la contaminación
bacteriana puede tener como resultado consecuencias serias. Además,
como estas formulaciones eluyen cuando se exponen a soluciones
acuosas (por ejemplo, el sudor), pueden atravesar la barrera de la
piel, haciendo que sean potencialmente irritantes y
sensibilizadores de la piel con el uso prolongado o continuo. Tales
composiciones no proporcionan propiedades de barrera microbiana o
polímeros antimicrobianos que continúen mostrando eficacia
antimicrobiana en la piel tras el contacto con agua, tal como en un
lavado de manos. En ambientes regulados tales como las industrias
sanitaria o alimentaria, también existe la necesidad de crear
medios para controlar el seguimiento por parte de los empleados de
los procedimientos higiénicos y sanitarios que implican el uso de
antisépticos dérmicos y desinfectantes de manos.
De este modo, existe la necesidad de desarrollar
nuevas formulaciones desinfectantes no irritantes que puedan
proporcionar una actividad antimicrobiana de actuación rápida, de
amplio espectro y persistente en superficies, por ejemplo, la piel,
sin reaplicación, incluso después del contacto con agua. Existe la
necesidad de formulaciones antisépticas que sean de
autoconservación, es decir, de formulaciones que no requieran la
adición de un agente antimicrobiano de bajo peso molecular soluble
para inhibir el crecimiento de bacterias en una película polimérica
formada in situ en una superficie y resistentes al agua.
Existe la necesidad de formulaciones antisépticas
dérmicas que muestren una eficacia persistente y propiedades de
barrera microbiana usando bajos niveles del agente antimicrobiano,
evitando de ese modo la irritación o sensibilización de la piel del
usuario. Adicionalmente, existe la necesidad de formulaciones
antisépticas dérmicas cuya presencia en la piel puede determinarse
fácilmente.
Existe la necesidad de desodorantes eficaces que
sean resistentes a la humedad y al sudor. Las composiciones
desodorantes antimicrobianas presentadas en la técnica anterior son
poco eficaces por su corta duración debido a la volatilidad del
agente activo (por ejemplo, alcohol) o se disuelven en el sudor y se
dispersan, haciendo de ese modo que sean eficaces sólo durante
periodos cortos. Tales desodorantes deben formularse en combinación
con agentes antitranspirantes para aumentar la duración de la
eficacia. Tales agentes pueden producir sequedad de piel,
irritación y sensibilización. Por lo tanto, es deseable disponer de
desodorantes que sean resistentes al sudor y a la humedad que
proporcionen una actividad desodorante de duración prolongada sin
el uso de agente antitranspirante.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar una composición antimicrobiana tópica que no eluya
capaz de (i) proporcionar desinfección antimicrobiana inmediata de
amplio espectro y (ii) proporcionar una acción desinfectante
antimicrobiana sostenida o residual durante periodos prolongados
después de la aplicación, incluso después de entrar en contacto con
agua u otros líquidos. Otro objeto de la invención es proporcionar
una composición que pueda unirse a una superficie sin infiltración.
Otro objeto de la invención es proporcionar un material
antimicrobiano que no libere cantidades biocidas de materiales de
infiltración en una solución en contacto. Otro objeto de la
invención es proporcionar una película de barrera microbiana de
autoconservación substancialmente insoluble en agua, que imparte
"persistencia" (acción antimicrobiana residual) durante
periodos prolongados tras la aplicación. Un objeto adicional de la
invención es proporcionar acción desodorante de duración prolongada
en la piel incluso después de la exposición a la humedad y al
sudor. Otro objeto de la invención es proporcionar una composición
antimicrobiana tópica que comprende un indicador óptico, por
ejemplo, un fluoróforo o un agente abrillantador óptico que permita
la detección de la presencia de la composición antimicrobiana tópica
en superficies cutáneas por medio de dispositivos de detección
adecuados tales como irradiación por una fuente de luz
ultravioleta, fluorescente, infrarroja o visible.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar métodos para detectar la presencia de composiciones
antimicrobianas en superficies cutáneas proporcionando una
composición antimicrobiana tópica que contiene un indicador óptico.
Otro objeto adicional de la presente invención es proporcionar
métodos para controlar el seguimiento por parte del sujeto de los
procedimientos estériles o higiénicos proporcionando una
composición antimicrobiana que contiene un marcador y
posteriormente exponiendo al sujeto a un detector capaz de detectar
la presencia del marcador en el sujeto para determinar si el sujeto
se aplicó la composición.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un material antimicrobiano polimérico que no eluye y
de autoconservación que (i) forme una barrera microbiana in
situ tras la aplicación en la piel y (ii) sea capaz de inhibir
el crecimiento microbiano y prevenir que los microbios pasen a
través de la barrera durante periodos prolongados a la superficie
de la piel subyacente. Es un objeto de la invención hacer que el
material polimérico de autoconservación sea substancialmente
insoluble en agua para hacer que no eluya; es decir, no se disuelva,
eluya o infiltre en las soluciones acuosas con las que está en
contacto a niveles bactericidas. Esto se consigue haciendo que
conduzca a la asociación espontánea con la piel y uniéndolo a la
misma por medio de uniones electrostáticas, iónicas o
covalentes.
También es un objeto de la invención hacer que el
polímero de autoconservación además sea insoluble en agua
haciéndolo reaccionar con un compuesto orgánico hidrófobo. Esta
modificación convierte al material antimicrobiano polimérico en
substancialmente insoluble en agua, permitiendo de ese modo que se
asocie de forma eficaz con la piel tras la aplicación.
Otro objeto de la invención es hacer reaccionar
el material polimérico antimicrobiano con un agente de acoplamiento
covalente de manera que el aducto resultante sea capaz de formar
enlaces químicos covalentes con funcionalidades tales como grupos
amino, sulfhidrilo o ácido carboxílico. Estos enlaces covalentes
permiten la retención del polímero antimicrobiano tras su aplicación
en una superficie apropiada. De esta manera, el polímero
antimicrobiano proporciona una barrera no infiltrable y no eluible
que puede proporcionar una desinfección rápida y una actividad
antimicrobiana persistente que no se reduce substancialmente incluso
tras el contacto con agua.
Otro objeto adicional de la presente invención es
proporcionar una composición antimicrobiana tópica que comprende un
segundo componente antimicrobiano no infiltrable disperso en el
material polimérico antimicrobiano formador de la barrera y de
autoconservación, de tal forma que el componente antimicrobiano sea
capaz de potenciar la eficacia antimicrobiana persistente de este
último destruyendo microorganismos con los que está en contacto sin
infiltración desde la composición al medio circundante a niveles
tóxicos para los microorganismos. Estas composiciones
antimicrobianas son capaces de proporcionar actividad
antimicrobiana residual en superficies dérmicas incluso tras la
exposición repetida a soluciones acuosas y, de esta manera, son
particularmente útiles como antisépticos dérmicos y desinfectantes
para las manos.
De este modo, la presente invención describe
composiciones para un antiséptico dérmico que presentan una rápida
acción antimicrobiana tras la aplicación en la piel, y proporciona
una acción antimicrobiana residual (persistencia) durante periodos
de tiempo prolongados incluso tras el contacto con agua. El alcance
de la presente invención no se limita a antisépticos cutáneos que
contienen alcohol, y puede extenderse a formulaciones que no
contienen alcohol y que contienen materiales activos como
antimicrobianos tales como clorhexidina, yodo, complejos de
povidona-yodo, triclosan, triclorocarban,
para-cloro-meta-xilenol,
etc., en disolventes acuosos y orgánicos que proporcionar efectos
beneficiosos similares.
El biocida preferiblemente se une, se compleja,
se asocia o se dispersa dentro de la película de manera que no se
infiltre en ésta, pero preferiblemente se transfiere directamente
desde la película polimérica a los microorganismos con los que está
en contacto debido a una mayor afinidad del biocida por proteínas
presentes dentro del microorganismo.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
al uso de un aducto insoluble en agua de un polímero orgánico
policatiónico con un agente hidrófobo en una composición
antimicrobiana, sin un metal antimicrobiano. También se proporciona
un método para detectar la presencia de una composición
antimicrobiana en una superficie, comprendiendo el método las
etapas de:
(i) proporcionar en la superficie la composición
antimicrobiana dérmica; y
(ii) exponer la superficie a un detector capaz de
detectar la presencia del marcador en la superficie.
El material polimérico preferiblemente comprende
un polímero, copolímero o aducto que contiene segmentos que, cuando
el polímero forma una película en una superficie, son capaces de
atraer microorganismos que entran en contacto con él.
El material orgánico debe poseer dos propiedades
importantes: debe ser capaz de unirse o formar complejos de forma
reversible con el biocida, y debe ser capaz de introducir el
biocida dentro de la membrana celular de un microorganismo con el
que está en contacto. El material orgánico preferiblemente puede
romper o interaccionar con la membrana celular que rodea al
microorganismo. Son materiales orgánicos preferidos los que pueden
aplicarse en una superficie como películas substancialmente
insolubles en agua y que se unen al biocida de tal manera que
permiten la transferencia del biocida dentro del microorganismo sin
liberar el biocida (a niveles biocidas) en el medio circundante,
por ejemplo, en el aire o en cualquier líquido en contacto con la
superficie recubierta. Son materiales orgánicos preferidos
materiales antimicrobianos poliméricos policatiónicos tales como
polímeros de biguanida. Los polímeros de biguanida especialmente
preferidos incluyen poli(hexametilenbiguanida), clorhidrato
de poli(hexametilenbiguanida) o derivados de los mismos.
Por lo tanto, los materiales antimicrobianos de
la presente invención están diseñados molecularmente para permitir
que un biocida unido a una matriz retenga una alta actividad
antimicrobiana sin la elución de ningún compuesto a las soluciones,
vehículos u otros materiales con los que está en contacto. La
actividad antimicrobiana proviene de la acción biocida cooperativa y
sostenida de sus componentes. La transferencia selectiva de un
componente directamente desde el interior de la matriz al
microorganismo tras el contacto se consigue por medio de un
mecanismo de "transferencia" tras la unión y penetración de la
membrana celular del microorganismo por el material orgánico. El
material antimicrobiano, por lo tanto, mantiene una eficacia a
largo plazo sin liberar materiales tóxicos eluibles en el medio
circundante. Los componentes que pueden usarse en la presente
invención para proporcionar una acción biocida cooperativa son
biocidas no metálicos.
La invención comprende composiciones tópicas para
la desinfección inmediata de una superficie, tal como la piel,
proporcionando una eficacia antimicrobiana residual a largo plazo o
"persistencia" durante un periodo prolongado, incluso después
de entrar en contacto con agua en condiciones que simulan un
aclarado de manos. En una realización, la formulación es una
composición tópica que comprende una solución, dispersión o
suspensión del material antimicrobiano polimérico orgánico y el
material biocida en un vehículo adecuado. La composición no
necesita ser una solución homogénea. Si se desea, pueden incluirse
agentes estabilizantes tales como agentes de suspensión o agentes
tensioactivos. La composición tópica también puede incluir un
indicador óptico, por ejemplo, un fluoróforo o un agente
abrillantador óptico que permita la detección de la presencia de la
composición tópica (por ejemplo, la barrera microbiana formada en
la piel) usando sistemas de detección apropiados, tales como
irradiación con una fuente de luz ultravioleta, fluorescente,
infrarroja o visible.
Aquí se describe un método para potenciar la
actividad de formulaciones antisépticas dérmicas que superan las
limitaciones de formulaciones conocidas en la técnica anterior y
pueden usarse en todas las categorías mencionadas anteriormente de
antisépticos dérmicos y desinfectantes, ya que confieren a dichas
formulaciones persistencia antimicrobiana que permanece intacta
incluso tras la pérdida de ingredientes activos del antiséptico por
evaporación o disolución por contacto con agua. Los materiales
antimicrobianos de la presente invención pueden usarse para mejorar
la eficacia de composiciones biocidas comerciales que contiene
agentes activos tales como alcohol (etanol y
n-isopropanol), clorhexidina (Hibistat™ y
Hibiclens™) o complejos de povidona-yodo
(Betadine™), y permiten que dichas formulaciones muestren una
eficacia antimicrobiana persistente incluso tras el contacto con
agua. Además, las composiciones de la presente invención
proporcionan dicha actividad antimicrobiana sin producir irritación
de la piel o citotoxicidad.
Las limitaciones en los métodos y composiciones
conocidas de la técnica anterior se superan por la presente
invención que se refiere a la adición de un agente antimicrobiano
polimérico formador de película y de autoconservación que mejora la
eficacia de formulaciones que contienen alcohol y proporciona una
eficacia antimicrobiana residual o persistencia tras la evaporación
del alcohol, permitiendo así un uso más eficaz de alcoholes como
desinfectantes o antisépticos de la piel para aplicaciones tales
como lavado quirúrgico y preparaciones cutáneas preoperatorias
donde la persistencia es un atributo necesario. Adicionalmente, la
presente invención se refiere a la formación in situ de una
barrera microbiana o película en la piel tras su aplicación. Esta
barrera microbiana o película es de autoconservación; destruye a los
microorganismos con los que está en contacto e impide su crecimiento
o su penetración a través de la barrera hasta la piel
subyacente.
De esta manera, se describen métodos par aumentar
la duración de la eficacia de una formulación antiséptica dérmica
proporcionando una formulación antiséptica dérmica y mezclándola
con un material antimicrobiano policatiónico, de tal manera que el
material antimicrobiano sea capaz de formar una barrera
antimicrobiana de autoconservación tras la aplicación de la
formulación a la piel, donde la barrera inhibe el crecimiento de
microorganismos, mejorando de esta manera la eficacia
antimicrobiana de la formulación antiséptica impartiendo una
actividad antimicrobiana residual que es persistente.
En otro aspecto, la presente invención se refiere
a composiciones que comprenden una formulación antiséptica dérmica
y un polímero antimicrobiano policatiónico y orgánico que se une a
la piel tras la aplicación. En otra realización, la formulación se
une espontáneamente a la piel tras la aplicación, formando una
barrera antimicrobiana de autoconservación que proporciona una
actividad antimicrobiana persistente.
Estos y otros objetos, características y ventajas
de la presente invención se entenderán mejor a partir de la
siguiente descripción, cuando se lea junto con los ejemplos y
dibujos adjuntos.
La figura 1A es una ilustración gráfica
esquemática del complejo de polímero/biocida de la presente
invención, que forma una película en la superficie;
la figura 1B es una ilustración gráfica
esquemática de la capacidad de destruir por contacto del complejo
de matriz formadora de película/biocida de la presente invención
tras el contacto de la película con microorganismos, donde las
cadenas poliméricos se unen y rompen la membrana celular del
microorganismo; y
la figura 1C es una ilustración gráfica
esquemática de la penetración de la membrana celular y la
transferencia del biocida desde la red a las proteínas del
microorganismo, causando la muerte celular.
La figura 2 es un gráfico de barras del número de
unidades formadoras de colonias eluibles desde una mano tras el
tratamiento con un protocolo de lavado quirúrgico, con respecto a
una determinación inicial de control. El lavado quirúrgico
comprende un aducto de clorhidrato de polihexametilenbiguanida con
metilen-bis-N,N-diglicidilanilina.
La escala es logarítmica y las barras de error indican el intervalo
de confianza del 95%.
La Figura 3 es un gráfico de barras del número de
unidades formadoras de colonias eluibles desde una mano tras el
tratamiento con un protocolo de lavado quirúrgico, con respecto a
una determinación inicial de control. El lavado quirúrgico
comprende plata complejada con un aducto de clorhidrato de
polihexametilenbiguanida con
metilen-bis-N,N-diglicidilanilina.
La escala es logarítmica y las barras de error indican el intervalo
de confianza del 95%.
Las composiciones antimicrobianas tópicas de la
presente invención pueden aplicarse directamente a la superficie de
la piel para desinfectar el área de aplicación tras el contacto.
Las composiciones antimicrobianas también proporcionan actividad
residual para destruir microorganismos en contacto con el área de
aplicación después del tratamiento inicial.
El término "microorganismo", como se usa en
este documento, incluye organismos patógenos y agentes infecciosos,
incluyendo bacterias, virus, algas verdeazuladas, hongos,
levaduras, micoplásmidos, protozoos, parásitos y algas.
El término "biocida", como se usa en este
documento, significa bactericida o bacteriostático. El término
"bactericida", como se usa en este documento, significa la
destrucción de microorganismos. El término "bacteriostático",
como se usa en este documento, significa inhibir el crecimiento de
microorganismos, que puede ser reversible en ciertas
condiciones.
Como se usan en este documento, las expresiones
"no eluible", "no infiltrable" y "substancialmente no
infiltrable" significan que los componentes bioactivos presentes
en las composiciones desinfectantes no se disuelven, eluyen,
infiltran o proporcionan de otra manera especies en un medio
líquido en contacto con las composiciones a niveles que puedan
producir desinfección en solución, es decir, en cantidades
antimicrobianamente eficaces. Preferiblemente, este umbral está por
debajo de las concentraciones mínimas inhibidoras (MIC) en solución
de tales componentes para hacer que la solución en contacto sea
biocida.
Como se usan en este documento, los términos,
"desinfectante" y "antiséptico" se refieren a las mezclas
que se aplican en la piel con el fin de destruir bacterias y
microorganismos en la piel. Tales mezclas pueden usarse como lavados
quirúrgicos, soluciones para lavarse las manos, preparaciones
cutáneas preoperatorias y como soluciones de lavado de manos para el
personal sanitario, manipuladores de alimentos y la población
general. Otros usos serán evidentes para los especialistas en la
técnica y pretenden incluirse en el alcance de esta invención.
La frase "película o barrera antimicrobiana de
autoconservación", como se usa en este documento, se refiere a
cualquier compuesto polimérico antimicrobiano que es capaz de
formar una barrera o película en la superficie de un substrato tal
como la piel, e inhibe la proliferación de microorganismos en dicha
película, y previene el crecimiento de éstos hasta la piel
subyacente. La frase "actividad antimicrobiana residual", como
se usa en este documento, se refiere a la actividad de cualquier
compuesto químico que es capaz de formar un residuo en la
superficie de un substrato y, tras su aplicación, es capaz de
proporcionar actividad bacteriostática o bactericida. Cuando está
presente en una formulación dérmica antiséptica o desinfectante que
contiene otros agentes antimicrobianos activos, el residuo obtenido
a partir de tal agente es capaz de desinfectar (acción bactericida)
o actuar como un conservante para prevenir el crecimiento del
organismo (acción bacteriostática). El término "persistencia",
como se usa en este documento, se refiere a la capacidad de un
material antimicrobiano para inhibir el crecimiento bacteriano en
la piel durante un periodo prolongado de tiempo después de la
acción antiséptica inicial producida por aplicación de la
formulación antimicrobiana.
Los materiales orgánicos útiles en la presente
invención comprenden materiales antimicrobianos que son capaces de:
(1) adherirse y/o formar una capa o recubrimiento en una superficie
tal como la piel, (2) unirse de forma reversible o complejarse con
un biocida para prevenir su elución o disolución, y (3) introducir
el biocida en la membrana celular de los microorganismos en
contacto. Una clase de materiales preferidos son los que tienen las
propiedades mencionadas anteriormente, que pueden inmovilizarse en
una superficie y que preferentemente se unen a materiales biocidas
de tal manera que permiten la liberación del biocida en el
microorganismo, pero no en el medio de contacto. Es más preferida
la clase de materiales orgánicos que pueden unirse a una superficie
formando enlaces químicos covalentes con restos reactivos tales
como grupos amino o ácido carboxílico. La más preferida es la clase
de materiales orgánicos que tienen propiedades antimicrobianas que,
cuando se aplican como un recubrimiento, pueden disolverse,
adherirse, romper o atravesar la membrana de bicapa lipídica de un
microorganismo en contacto con la película de barrera. En una
realización preferida, el material orgánico es un polímero que
contiene segmentos que, cuando el polímero forma un recubrimiento
sobre una superficie, son capaces de atraer a microorganismos que
entran en contacto con el recubrimiento. Por "atraer" se
entiende que el recubrimiento puede unir e inmovilizar
temporalmente un microorganismo en contacto con el mismo. La
película de barrera puede disolverse, adherirse y atravesar al menos
la porción externa de la membrana de bicapa lipídica de un
microorganismo. Para este objetivo, pueden usarse agentes
tensioactivos tales como compuestos catiónicos, compuestos
policatiónicos, compuestos aniónicos, compuestos polianiónicos,
compuestos no iónicos, compuestos polianiónicos o compuestos
zwiteriónicos. Estos compuestos incluyen, por ejemplo, polímeros de
biguanida o polímeros que tienen cadenas laterales que contienen
restos de biguanida u otros grupos funcionales catiónicos, tales
como grupos benzalconio o grupos cuaternium (por ejemplo,
grupos amina cuaternaria). El esqueleto del polímero puede ser
cualquier polímero capaz de formar un recubrimiento en un substrato.
Se entiende que el término "polímero", como se usa en este
documento, incluye cualquier material orgánico que comprende tres o
más unidades repetidas, e incluye oligómeros, polímeros,
copolímeros, terpolímeros, etc. El esqueleto del polímero puede ser
un polímero de polisilano o polietileno, por ejemplo. Los
materiales orgánicos que actualmente son los más preferidos para
uso en la invención son compuestos poliméricos de biguanida. Cuando
se aplican a un substrato, estos polímeros forman una película de
barrera que puede atraer y romper un microorganismo como se muestra
en la
\hbox{figura 1.}
Los materiales poliméricos útiles en la presente
invención incluyen polímeros que contienen cloruro de benzalconio o
sus derivados, cloruro de
\alpha-4-[1-tris(2-hidroxietil)amonio-2-butenil]poli[1-dimetilamonio-2-butenil]-\omega-tris(2-hidroxietil)amonio.
Los compuestos poliméricos preferidos incluyen biguanidas
poliméricas y sus sales de la fórmula general:
o sus sales solubles en agua, donde
X es cualquier compuesto alifático, cicloalifático, aromático,
alifático substituido, aromático substituido, heteroalifático,
heterocíclico o heteroaromático, o una mezcla de cualquiera de
éstos, y Y_{1} e Y_{2} son cualquier compuesto alifático,
cicloalifático, aromático, alifático substituido, aromático
substituido, heteroalifático, heterocíclico o heteroaromático, o
una mezcla de cualquiera de éstos, donde n es un número entero igual
o mayor que 1, y donde Z es un anión tal como Cl^{-} u OH^{-}.
En una realización preferida, el material polimérico es capaz de
adsorberse en una superficie por medio de interacciones
electrostáticas, interacciones iónicas o "fuerzas hidrófobas".
En otra realización preferida, el material polimérico puede unirse
covalentemente a una superficie. Actualmente, el compuesto
polimérico más preferido es el clorhidrato de
polihexametilenbiguanida (disponible en Avecia, Inc. of Wilmington,
DE como una solución acuosa al 20% con el nombre comercial
COSMOCIL-CQ™). De manera similar, los compuestos
poliméricos preferidos incluyen clorhidrato de
poli(hexametilenbiguanida), gluconato de
poli(hexametilenbiguanida), estearato de
poli(hexametilenbiguanida) o derivados de
poli(hexametilenbiguanida).
En otra realización preferida, el material
polimérico orgánico además puede hacerse reaccionar con un
compuesto orgánico substancialmente insoluble en agua o "agente
hidrófobo" para formar un aducto substancialmente insoluble en
agua que es capaz de formar una película o barrera in situ
tras la aplicación a la piel, que sea impermeable en contacto con
agua o soluciones acuosas. Como se usa en este documento
"substancialmente insoluble en agua" significa que los
componentes bioactivos presentes en las composiciones desinfectantes
no se disuelven, eluyen, infiltran o proporcionan de otra manera
especies en un medio líquido en contacto con las composiciones a
niveles que produzcan desinfección en solución, es decir, en
cantidades antimicrobianamente eficaces. Preferiblemente, este
umbral está por debajo de las concentraciones mínimas inhibidoras
(MIC) en solución de tales componentes para hacer que la solución
en contacto sea biocida. Este aducto, cuando se añade a
formulaciones antisépticas dérmicas o a otro vehículo, confiere una
actividad antimicrobiana residual o persistencia durante periodos
de tiempo prolongados en medios que contienen agua (acuosos). En una
realización preferida, el material orgánico es un polímero
policatiónico polimérico, que reacciona químicamente con un agente
hidrófobo para formar un aducto. El aducto que incluye el agente
hidrófobo presenta mayor insolubilidad en agua, adhiriéndose de ese
modo más fuertemente a una superficie tal como la piel que al
polímero policatiónico solo. Los agentes hidrófobos que pueden
usarse en la presente invención son compuestos orgánicos que
substancialmente son insolubles en agua y que pueden reaccionar con
el material policatiónico para forman un aducto. Los agentes
hidrófobos adecuados incluyen, por ejemplo, compuestos orgánicos que
contienen grupos multifuncionales tales como carbodiimida,
isocianato, isotiocianato, succimidil éster, epóxido, ácido
carboxílico, cloruro de ácido, haluro de ácido, anhídrido de ácido,
succimidil éter, aldehído, cetona, alquil metano sulfonato, alquil
trifluorometano sulfonato, alquil paratolueno metanosulfonato,
haluro de alquilo y epóxido multifuncional orgánico. En una
aplicación actualmente preferida, un polímero de polihexametilen
biguanida se hace reaccionar con un epóxido, tal como
metilen-bis-N,N-diglicidilanilina,
bisfenol-A-epiclorhidrina, o
N,N-diglicidil-4-glicidiloxianilina.
El grado de hidrofobia del aducto resultante puede ajustarse
eligiendo el agente hidrófobo. El material orgánico pude ser
polimérico o no polimérico, y el aducto resultante puede ser capaz
de formar una película
coherente.
coherente.
En otra realización preferida, el material
polimérico orgánico comprende un grupo químico que es capaz de
formar un enlace covalente con un grupo funcional en un substrato.
Los grupos funcionales apropiados en el substrato pueden incluir,
por ejemplo, un grupo amino, un grupo de ácido carboxílico, un grupo
hidroxilo o un grupo sulfhidrilo. Tal grupo funcional pude
encontrarse, por ejemplo, en un substrato proteico o un substrato
que contiene un péptido. Por lo tanto, los substratos apropiados
incluyen, por ejemplo, proteínas tales como colágeno, o tejidos
vivos, tales como la piel. En una realización, el substrato
comprende un grupo químico reactivo tal como carbodiimida,
isocianato, isotiocianato, succimidil éster, epóxido, ácido
carboxílico, cloruro de ácido, haluro de ácido, anhídrido de ácido,
succimidil éter, aldehído, cetona, alquil metano sulfonato, alquil
trifluorometano sulfonato, alquil paratolueno sulfonato, haluro de
alquilo o un epóxido multifuncional orgánico. En otra realización,
el material polimérico comprende un grupo químico reactivo tal como
una carbodiimida, isocianato, isotiocianato, succimidil éster,
epóxido, ácido carboxílico, cloruro de ácido, haluro de ácido,
anhídrido de ácido, succimidil éter, aldehído, cetona, alquil
metano sulfonato, alquil trifluorometano sulfonato, alquil
paratolueno metanosulfonato, haluro de alquilo, amino, sulfhidrilo o
un epóxido multifuncional orgánico. Preferiblemente, el enlace
covalente entre el polímero y el substrato se produce a temperatura
ambiente, es decir, a aproximadamente veinte a veinticinco grados
Celsius, y se produce de forma espontánea. Así, cuando la
composición se aplica a un substrato apropiado, tal como la piel,
forma espontáneamente uno o más enlaces covalentes con el
substrato, dejando un residuo adherente que confiere actividad
antimicrobiana que es persistente, incluso tras la exposición
repetida a soluciones acuosas.
En otra realización preferida, el material
polimérico orgánico reacciona químicamente con un agente de
acoplamiento para formar un aducto con compuestos que contienen
funcionalidades capaces de reaccionar adicionalmente y formar
enlaces químicos covalentes con grupos funcionales (por ejemplo,
alquilo), cetona, aldehído, amida, amino, ácido carboxílico,
hidroxilo, sulfhidrilo, etc.) tras la aplicación a una superficie
que comprende uno o más de estos grupos. Dicho acoplamiento
covalente al colágeno de la piel, por ejemplo, tiene como resultado
una inmovilización permanente del material antimicrobiano
polimérico como una película o barrera que puede impartir una
acción desinfectante antiséptica inmediata seguida de actividad
residual que es bactericida (desinfectante) y/o bacteriostática
(persistencia). Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen
compuestos con carbodiimida, isocianato, isotiocianato,
succinimidil éster, epóxido, ácido carboxílico, cloruro de ácido,
haluro de ácido, anhídrido de ácido, succimidil éter, aldehído,
cetona, cloruro de sulfonilo, alquil metano sulfonato, alquil
trifluorometano sulfonato, alquil paratolueno metano sulfonatos y
haluro de alquilo. En una realización más preferida, el agente de
acoplamiento es clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
(EDCl).
De esta manera, en una realización preferida, la
composición antimicrobiana se une de manera no infiltrable a una
superficie en virtud de interacciones
hidrófoba-hidrófoba. En otra realización, la
composición antimicrobiana se une de manera no infiltrable a una
superficie en virtud de interacciones electrostáticas. En otra
realización, la composición antimicrobiana se une de manera no
infiltrable en virtud de uno o más enlaces covalentes formados entre
la superficie y la composición. Estas realizaciones no son
exclusivas: la unión de la composición antimicrobiana a la
superficie puede estabilizarse por cualquier combinación de los
elementos anteriores. En una realización preferida, uno o más de
estas interacciones se dan rápidamente tras la aplicación de la
realización a una superficie. En una realización particularmente
preferida, estas interacciones pueden formarse a aproximadamente la
temperatura ambiente, es decir, a aproximadamente veinte a
veinticinco grados Celsius. En otra realización preferida, estas
interacciones pueden formarse cuando la composición se aplica al
colágeno de la piel o a pieles vivas. Preferiblemente, estas
interacciones pueden formarse in presencia de un antiséptico
seleccionado entre el grupo compuesto por etanol, alcohol
isopropílico, gluconato de clorhexidina, yodo, complejos de
yodo-polivinilpirrolidona, triclosan,
triclorocarban, cloruro de benzalconio y
para-cloro-meta-xilenol.
Más preferiblemente, estas interacciones también pueden formarse en
presencia de un espesante, emoliente, humectante, agente hidratante
de la piel o tensioactivo.
El material antimicrobiano polimérico
preferiblemente se formula en una composición tópica que incluye un
segundo agente biocida. Este segundo agente biocida comprende
cualquier material antimicrobiano capaz de unirse de manera no
infiltrable, interaccionar o complejarse con el material polimérico,
pero que, cuando se pone en contacto con el microorganismo,
preferiblemente se transfiere al microorganismo.
Cuando la composición antiséptica dérmica se
aplica a la piel, el material antimicrobiano polimérico forma una
película o barrera no infiltrable e insoluble en agua en la que las
funcionalidades bioactivas vuelven capaces de interaccionar, pero
sin difundirse en las membranas de células bacterianas de los
microorganismos en contacto con él. Este fenómeno puede entenderse
haciendo referencia a la figura 1, que es una ilustración gráfica
esquemática de una realización preferida de la presente invención
en la que el material orgánico es una biguanida polimérica que se
vuelve substancialmente insoluble en agua formando un complejo con
un material metálico insoluble en agua tal como haluro de plata,
preferiblemente yoduro de plata. La figura 1A muestra la película
barrera de polímero con funcionalidades capaces de interaccionar
con la pared celular bacteriana que se proyectan al medio ambiente,
estando presente la sal de plata en forma complejada y como
partículas submicrométricas retenidas (como depósitos). Sin querer
limitarse por ninguna teoría, se ha propuesto que cuando un
microorganismo entra en contacto con la película de barrera, las
funcionalidades bisguanidina bioactivas rompen la bicapa lipídica
que constituye la membrana celular del organismo, facilitando de ese
modo la transferencia de plata al interior del microorganismo o a
proteínas dentro de la membrana celular. La plata tiene una mayor
afinidad de unión por las funcionalidades de las proteínas de la
membrana celular que por la película de barrera polimérica y, por
lo tanto, se transfiere al microorganismo. Después, la plata se
transporta intracelularmente produciendo desnaturalización de
proteínas e inhibición de la síntesis de ADN, ocasionando la muerte
celular. Específicamente, se sabe que la plata forma complejos con
los grupos sulfhidrilo y amino de las proteínas celulares.
En este caso, la sal de plata se compleja con el
material polimérico antimicrobiano de autoconservación de tal forma
que la plata sea substancialmente no infiltrable en el medio
circundante; ni el compuesto de plata ni los iones de plata se
infiltran desde la barrera microbiana formada in situ por el
polímero de autoconservación incluso en medios que contienen agua.
El ensayo de zona de inhibición estándar de
Kirby-Bauer usando substratos de ensayo que
contienen composiciones desinfectantes confirma esto. La ausencia
de una zona en dichos ensayos indica que los componentes bioactivos
de la composición no se disuelven, eluyen, infiltran o proporcionan
especies en el medio en contacto a niveles necesarios para causar
la muerte. De nuevo, sin el deseo de limitarse por ninguna teoría,
se cree que las sales de plata forman complejos con grupos
funcionales en el polímero antimicrobiano de autoconservación y que
la barrera microbiana resultante formada en la piel que contiene
plata complejada resiste la infiltración en líquidos ambientales o
en otros materiales que lo contengan (por ejemplo, agua y
soluciones acuosas incluyendo líquidos de limpieza comunes).
En una realización actualmente preferida, el
material polimérico es clorhidrato de
poli(hexametilen-biguanida) (PHMB.HCl). En
otra realización, el material polimérico antimicrobiano de
autoconservación se convierte en insoluble en agua por acoplamiento
químico con un agente hidrófobo tal como
metilen-bis-N,N-diglicidilanilina
(MBDGA) (comercialmente denominado Araldite MY-720
de Ciba Geigy). El aducto se obtiene combinando una solución de
poli(hexametilenbiguanida) con una solución del agente
hidrófobo, y haciendo reaccionar la mezcla en condiciones
suficientes para formar un aducto de PHMB-MBDGA. La
proporción de PHMB con respecto a MBDGA preferiblemente está en el
intervalo de aproximadamente 1:1 a 3:1 en peso. La concentración de
la resina del aducto resultante preferiblemente está en el
intervalo de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 20% en
peso.
Los vehículos útiles en la presente invención
incluyen cualquiera de las cremas, lociones, polvos, desodorantes,
pulverizadores, geles, ceras, aceites o pomadas conocidas
generalmente, y pueden incluir emolientes, espesantes, humectantes,
agentes hidratantes de la piel y tensioactivos adecuados para el
contacto con la superficie de la piel. En una realización preferida,
el vehículo de una loción de crema es la loción en crema protectora
de manos SoftGuard (Stahmer Weston Scientific, Portsmouth, NH).
En una realización, el vehículo de la presente
invención es una formulación antiséptica dérmica. Los especialistas
en la técnica conocen bien formulaciones antisépticas dérmicas
adecuadas para uso en la presente invención. Estas formulaciones
incluyen, pero no de forma limitante, formulaciones que comprenden
alcoholes, gluconato de clorhexidina, yodo, complejos de
yodo-polivinilpirrolidona, triclosan, triclorocarban
y para-cloro-meta-xilenol. Las formulaciones
antisépticas actualmente preferidas comprenden alcoholes solubles
en agua seleccionados entre el grupo compuesto por alcohol etílico,
alcohol n-propílico y alcohol isopropílico. En una
realización preferida, el desinfectante o antiséptico de la piel
basado en alcohol comprende de aproximadamente un 30 a
aproximadamente un 95%, con respecto al peso total de la
formulación, de un alcohol soluble en agua. Las formulaciones
antisépticas dérmicas adecuadas podrían comprender, por ejemplo,
lavados quirúrgicos, preparaciones cutáneas preoperatorias,
soluciones para lavarse las manos para el personal sanitario,
soluciones antisépticas para lavarse las manos, jabones
antimicrobianos, cremas antimicrobianas, desinfectantes de manos
antimicrobianos, desodorantes antimicrobianos, lociones
antimicrobianas, geles antimicrobianos u otras realizaciones.
Las composiciones tópicas de la presente
invención se preparan mezclando, dispersando o combinando los
complejos antimicrobianos con el vehículo. Es preferible, pero no
necesario, mezclar minuciosamente el complejo antimicrobiano con el
vehículo para formar una mezcla homogénea. La concentración final
del complejo antimicrobiano en la composición tópica puede variar
dependiendo del uso deseado y la formulación particular de la
composición tópica final, como apreciarán los especialistas
habituales en la técnica. La concentración final del material
policatiónico orgánico puede variar del 0,5% al 50% en peso.
Las composiciones antimicrobianas tópicas de la
presente invención también pueden incluir un marcador óptico, por
ejemplo, un fluoróforo o un agente abrillantador óptico que permite
la detección de la presencia de la composición antimicrobiana
tópica usando dispositivos de detección adecuados, tales como
irradiación con una fuente de luz ultravioleta, fluorescente,
infrarroja o visible. Un indicador óptico preferido es el
abrillantador fluorescente 28 (UVTex-OB, Ciba
Specialty Chemicals Corp., Tarrytown, NY). Otro indicador óptico
preferido es Tinopal SFP. Cuando la piel tratada se examina con luz
(radiación UV a 365 nm), estos indicadores ópticos emiten
fluorescencia, confirmando de esta manera la presencia de la
composición antimicrobiana. El indicador óptico puede mezclarse en
la composición antimicrobiana tópica a una concentración final en
el intervalo del 0,05% al 5% en peso, y más preferiblemente a una
concentración de aproximadamente un 0,15% en peso.
Los métodos de la presente invención se refieren
a la detección de la presencia de la composición antimicrobiana
proporcionando en primer lugar la composición antimicrobiana tópica
más el indicador óptico como se ha descrito anteriormente, y
exponiendo después la superficie de interés a un detector capaz de
detectar la presencia del indicador óptico. Estos métodos pueden
utilizarse como parte de un programa sanitario coherente para
controlar el seguimiento por parte de un sujeto de los
procedimientos estériles usando métodos que comprenden proporcionar
a un sujeto las composiciones antimicrobianas tópicas que incluyen
el indicador óptico de la presente invención, y posteriormente
exponer el sujeto a un detector capaz de detectar la presencia del
indicador óptico en el sujeto.
Otros métodos de la presente invención se
refieren a la potenciación y extensión de la duración de la
eficacia de una formulación antiséptica dérmica añadiendo a las
formulaciones antisépticas dérmicas descritas anteriormente un
material antimicrobiano policatiónico como se ha descrito
anteriormente capaz de formar una película antimicrobiana de
autoconservación tras la aplicación en la piel. De esta manera, la
eficacia antimicrobiana de la formulación se potencia por la
actividad antimicrobiana residual del material antimicrobiano
policatiónico.
La invención adicionalmente se ilustra por los
siguientes ejemplos, que no pretenden ser limitantes de manera
alguna. Los ejemplos que emplean biocidas metálicos no están dentro
del alcance de la invención, pero son ilustrativos de composiciones
análogas a las de la invención.
La composición antimicrobiana Surfacine® se
preparó de acuerdo con los métodos descritos en el documento
WO-A-9818330.
Las concentraciones finales de los componentes en
la composición antimicrobiana son las siguientes:
Aducto de PHMB-Araldite MY-720 (2:1 p/p, pH 5,0\pm0,1) | 6,7% |
Yoduro de plata | 0,8% |
Yoduro potásico | 1,2% |
Dodecil sulfato sódico | 3,7% |
N-metil-2-pirrolidinona (NMP) | 3,7% |
Reactivo de etanol | 55,1% |
Agua | 14,9% |
Acetonitrilo | 13,8% |
Como base de formulación de la crema
antimicrobiana se usó la loción de crema de manos protectora
SoftGuard (Stahmer Weston Scientific, Portsmouth, NH). La crema
protectora SoftGuard está diseñada para eliminar la irritación de
los guantes de látex. La crema contiene los siguientes
ingredientes: agua, sorbitol, 1-hexadecanol,
dimeticona, monoestearato de glicerilo, lanolina, óxido de cinc,
lauril sulfato sódico, metilparabeno, propilparabeno y
cuaternium-15.
La composición antimicrobiana Surfacine®
preparada como se describe en el ejemplo 1 y que contiene yoduro de
plata, aducto de PHMB-Araldite
MY-720 y etanol como ingredientes activos se
introdujo en la base de crema para proporcionarse propiedades
antimicrobianas. Específicamente, se mezclaron 600 g de base
SoftGuard con 134,5 g de formulación antimicrobiana Surfacine en
una mezcla homogénea. La crema antimicrobiana resultante
("AMC-1") tenía el siguiente contenido de
ingrediente activo:
Aducto de PHMB-Araldite MY-720 | 1,23% |
Yoduro de plata | 0,15% |
Reactivo de etanol | 10,10% |
Se usó la crema antimicrobiana como se preparó en
el ejemplo 2 y se añadió abrillantador fluorescente 28
(FB-28) como indicador óptico en la formulación de
crema antimicrobiana. Específicamente, se mezclaron 0,20 g de
FB-28 con 2 g de glicerol y 2 g de NMP para obtener
una pasta viscosa. La pasta se mezcló con 40 g de la formulación
AMC-I, después se combinó con 100 g más de
AMC-1 y se homogeneizó en una mezcladora.
La crema antimicrobiana resultante con indicador
óptico ("AMC-2") constaba de:
AMC-1 (base de crema) | 97,08% |
Glicerol | 1,39% |
NMP | 1,39% |
UVTex-OB | 0,14% |
Se ensayaron muestras de crema de manos
antimicrobiana para determinar su eficacia en diversos puntos de
tiempo. Se ensayó la actividad de las cremas por incubación de la
muestra con varios organismos resistentes (es decir,
Sthaphylococcus epidermis-ATCC Nº 12228, Escherichia
coli 0157:H7-ATCC Nº 43895 y Pseudomonas
aeruginosa-ATCC Nº 9027). Cuando se detectó una disminución de
tres log o mayor en el número de bacterias en comparación con el
control, se consideró que la crema era antimicrobiana.
Se usó una colonia bien aislada de un monocultivo
desarrollado en agar de tripticasa de soja (TSA) para inocular un
tubo de 10 ml de caldo de tripticasa de soja (TSB). Después, el
tubo se incubó durante 18 horas +/- 2 horas, a 37ºC. (El cultivo de
18 horas contenía \sim10^{9} cfu/ml).
Se realizó una serie de siete diluciones 1:10 en
PBS del inóculo de 1x10^{9} cfu/ml y se desecharon las 3 menos
diluidas. Empezando con la más diluida (1x10^{3} cfu/ml) y
continuando hasta la menos diluida (1x10^{6} cfu/ml), se añadieron
100 \mul de la solución a una placa (cada dilución a su propia
placa). Las soluciones se distribuyeron uniformemente por las
placas de acuerdo con el método de distribución en placas. Las
placas se invirtieron e incubaron durante toda la noche a 37ºC. Se
contaron las placas que contenían entre 30 y 300 colonias
distintas. Se calcularon y registraron las cfu/ml aproximadas en la
muestra original (1x10^{9}).
Se diluyeron muestras de cremas
AMC-1 y AMC-2 a 1:1 con solución
salina tamponada con fosfato (PBS) estéril. El volumen de crema se
calculó en peso (1 gramo de crema = 1 ml de crema) Se pesó 1 gramo
de crema en tubos de centrífuga estériles de 50 ml. No se permitió
que la crema medida se adhiriese a las paredes de los tubos. Se
añadió 1 ml de PBS estéril a cada tubo y los tubos se agitaron
vorticialmente hasta homogeneizar sus contenidos.
El primer tubo de muestra se inoculó con 10
\mul de la suspensión de organismos de \sim1x10^{9} cfu/ml y
se agitó vorticialmente. El tubo inoculado se incubó a 22 \pm
2ºC. A intervalos de 1 minuto, se inoculó el resto de las muestras
de la misma forma. A los 10 minutos de incubación, se añadieron 20
ml de caldo neutralizador SCP al primer tubo y se agitó
vorticialmente. El neutralizador se añadió al resto de las muestras
en el orden en el que se inocularon. El ensayo se repitió con un
periodo de incubación de 30 minutos.
Se retiraron 100 \mul de cada tubo de
centrífuga original de 50 ml que se había neutralizado a un nuevo
tubo de centrífuga de 50 ml con 20 ml de caldo neutralizador y se
agitaron vorticialmente de manera minuciosa. Los tubos de
centrífuga se incubaron a 37ºC durante 48 horas y se observó la
turbidez. Los tubos se leyeron como + (crecimiento) o - (sin
crecimiento) y se registraron. Para eliminar la bacteriostasis como
causa de la falta de crecimiento, todos los subcultivos se
inocularon con <100 cfu de organismo y se volvieron a incubar. El
crecimiento de estos inóculos proporcionó suficiente soporte para
eliminar la bacteriostasis como causa de la falta de
crecimiento.
Se realizaron tres (3) diluciones en serie a 1:10
en caldo neutralizador SCP. Empezando con la más diluida y
continuando hasta la menos diluida, se añadieron 100 \mul de la
solución a una placa (cada dilución a su propia placa). Las
soluciones se distribuyeron uniformemente por las placas de acuerdo
con el método de distribución en placa. Se cultivaron directamente
en placas con TSA 100 \mul del tubo de muestra neutralizado
original. Las placas se invirtieron y se pusieron en un incubador a
37ºC. Se incubaron durante 24 horas o hasta que se vieron colonias
bien definidas. Se contaron las placas que contenían entre 30 y 300
colonias diferentes. Se calcularon y registraron las cfu/ml
aproximadas en la muestra.
Una muestra pasaba si los recuentos de colonias
para la muestra de crema antimicrobiana Surfacine mostraban un
descenso mayor de o igual a 3 log con respecto al valor de la crema
de control.
Los resultados se muestran a continuación en la
tabla I.
Se ensayaron muestras de membrana tratadas con la
crema de manos antimicrobiana Surfacine® para determinar la
eficacia residual después de la aplicación. Las membranas se
ensayaron con respecto a la actividad por incubación de la muestra
con varios organismos resistentes (es decir, Staphylococcus
epidermis-ATCC Nº 12228 y Escherichia coli
0157:H7-ATCC Nº 43895). Cuando se detectó una
disminución de tres log o mayor en el número de bacterias en
comparación con el control, se consideró que la superficie
recubierta era activa.
Se cogió una colonia bien aislada de un
monocultivo desarrollado en agar de tripticasa de soja (TSA) y se
usó para inocular un tubo de 10 ml de caldo de tripticasa de soja
(TSB). El tubo se incubó durante 18 horas +/-2 horas, a 37ºC (el
cultivo de 18 horas debe contener \sim10^{9} cfu/ml).
El cultivo se centrifugó durante 15 minutos a
3400 rpm, y el sobrenadante se retiró y desechó. El sedimento se
resuspendió en 10 ml de PBS, y se centrifugó durante 15 minutos a
3400 rpm. El sobrenadante se retiró y se desechó y el sedimento se
resuspendió en 10 ml de PBS. Después, la suspensión se centrifugó
durante 15 minutos a 3400 rpm. El sobrenadante se retiró y desechó,
y el sedimento se resuspendió en 10 ml de PBS.
Se realizó una dilución 1:1000 de la solución de
10^{9} cfu/ml para obtener una concentración de 10^{6} cfu/ml
para la inoculación
Se realizaron tres (3) diluciones 1:10 en TSB
para obtener una concentración de 10^{6} cfu/ml.
Se realizó una serie de cuatro diluciones 1:10 en
PBS de la suspensión del inóculo de 1x10^{6} cfu/ml como se
indica a continuación:
- i)
- 1:10 \rightarrow 1 ml de 1x10^{6} cfu/ml + 9 ml de PBS = suspensión de 1x10^{5} cfu/ml
- ii)
- 1:10 \rightarrow 1 ml de 1x10^{5} cfu/ml + 9 ml de PBS = suspensión de 1x10^{4} cfu/ml
- iii)
- 1:10 \rightarrow 1 ml de 1x10^{4} cfu/ml + 9 ml de PBS = suspensión de 1x10^{3} cfu/ml
- iv)
- 1:10 \rightarrow 1 ml de 1x10^{3} cfu/ml + 9 ml de PBS = suspensión de 1x10^{3} cfu/ml
Empezando con la más diluida (1x10 1x10^{5}
cfu/ml) y continuando hasta la menos diluida (1x10^{2} cfu/ml) se
inoculó una placa con 100 \mul de cada dilución. La solución se
distribuyó uniformemente por las placas de acuerdo con el método de
distribución en placas, y las placas se incubaron durante una noche
a 37ºC. Se contaron las placas que contenían entre 30 y 300 colonias
diferentes. Se calcularon y registraron las cfu/ml aproximadas en
la muestra original (1x10^{6} cfu/ml).
Se sumergió una membrana PS de 0,2 micrómetros en
crema de control o crema de manos antimicrobiana
(AMC-1) y se retiró el exceso de crema. Las
membranas se secaron en un estufa a 37ºC durante 1 hora y después
se cortaron en círculos de 5/8 pulgadas (12,7/20,32 centímetros) de
diámetro y se pusieron individualmente en los pocillos de placas de
cultivo tisular de 6 pocillos.
La suspensión de organismos de 1x10^{6} cfu/ml
se usó para inocular cada una de las membranas con 100 \mul del
organismo suspendido. Después, la placa de pocillos que contenía
las muestras se puso en una cámara de humedad y se incubó a
temperatura ambiente durante 30 y 60 minutos.
Para cada membrana, se pusieron 2 ml de
neutralizador en un tubo de centrífuga etiquetado de 50 ml. Se
usaron unas pinzas esterilizadas a la llama para transferir la
membrana al tubo etiquetado de 50 ml, asegurándose de que la
membrana se sumergía en el neutralizador. Después, los tubos se
agitaron vorticialmente de manera minuciosa. Se realizó una serie de
diluciones 1:10 en neutralizador como se indica a continuación:
a) Extraer una alícuota de 1 ml de líquido del
tubo de 50 ml después de la agitación vorticial y añadirla a 9 ml
de neutralizador.
b) Agitar vorticialmente para mezclar.
c) Coger 1 ml de líquido de la dilución 1:10 y
añadirlo a 9 ml de neutralizador.
d) Agitar vorticialmente para mezclar.
e) Coger 1 ml de líquido de la segunda dilución
1:10 y añadirlo a 9 ml de neutralizador.
f) Agitar vorticialmente para mezclar.
Se marcó una plata TSA para cada dilución de la
muestra. Se pusieron 100 \mul con una pipeta en una placa
separada para cada tubo de la dilución en una serie. Empezando con
la más diluida, la muestra se distribuyó con cuidado sobre el agar
dejando una película uniforme. Se usó un distribuidor de placas
estéril nuevo para cada serie de dilución. Las placas se
invirtieron y se pusieron en un incubador a 37ºC durante 24 horas o
hasta que se observaron colonias bien definidas.
Las placas se retiraron del incubador después del
tiempo asignado. Se contó el número de colonias en las placas que
contenían entre 30 y 300 colonias. Se calcularon y registraron las
cfu/ml aproximadas en la muestra original.
Una muestra pasaba el ensayo cuando el recuento
de las muestras mostraba una reducción mayor de o igual a 3 log
desde el valor del control. Los resultados se muestran a
continuación en la tabla II:
La formulación se preparó con Cosmocil CQ™ (PHMB
= 20% en peso) en alcohol etílico.
Formulación:
- Cosmocil CQ™= 0,5 - 10,0%
- Alcohol (desnaturalizado, etanol al 94-96%, isopropanol = 4-6%) = 70-80%
- Agua = 10-29,5%
Una formulación típica es:
- Cosmocil CQ™ = 2,5%
- Alcohol (desnaturalizado, etanol al 94-96%, isopropanol = 4-6%) = 70%
- Agua = 27,5%
La cantidad requerida de agua se introdujo en
alcohol seguido del Cosmocil CQ™ y se agitó durante 10 minutos. La
solución era clara e incolora.
La formulación se preparó con Cosmocil CQ™ en
alcohol con el espesante Celquat™ SC-230M.
Formulación:
- Cosmocil CQ™ = 0,5-10%
- Alcohol = 70-80%
- Celquat™ - Espesante = 0,2-5%
- Agua = 5-29,3%
Una formulación típica es:
- Cosmocil CQ™ = 0,5%
- Alcohol = 70%
- Celquat™ - Espesante = 1%
- Agua = 28,5%
La cantidad requerida del Celquat™
SC-230 se roció en agua lentamente y se dejó en
agitación durante una noche a 50ºC. La cantidad requerida de alcohol
se introdujo en el agua con el espesante con agitación, seguido del
Cosmocil CQ™ en gotas. La mezcla entera se agitó durante 1 hora
más. El desinfectante de manos espesado es claro e
incolo-
ro.
ro.
La formulación se preparó con Cosmocil CQ™ y Ag
en alcohol con el espesante Celquat™ SC-230M.
Formulación:
- Cosmocil CQ™ = 0,5-10%
- AgI = 0,005-0,5%
- Alcohol = 70-80%
- Celquat™ - Espesante = 0,5-5%
- Agua = 4-23,0%
- Otros aditivos = 0,5-6%
Una formulación típica consta de:
- Cosmocil CQ™ = 2,5%
- AgI = 0,05%
- Alcohol = 72,6%
- Celquat™ - Espesante = 1%
- Agua = 23,0%
- KI = 0,20%
- Dodecil sulfato sódico (SDS) = 0,30%
- N-metil pirrolidinona (NMP) = 0,35%
La cantidad requerida del Celquat™
SC-230 M se roció en agua lentamente y se dejó en
agitación durante una noche a 50ºC. La cantidad de alcohol requerida
se introdujo en el agua con el espesante con agitación. A la
solución que contenía Cosmocil™, SDS y NMP, se le introdujo la
cantidad requerida de AgI y KI y se agitó bien hasta conseguir una
mezcla homogénea. La mezcla que contenía AgI se introdujo en gotas
en la mezcla acuosa de alcohol que contenía Celquat™. La mezcla
entera se agitó durante 1 hora más. El desinfectante de manos
espesado parece claro y ligeramente de color amarillo.
La formulación se preparó incluyendo Betadine™,
Cosmocil CQ™ (PHMB = 20% en peso) y Ag. El ingrediente principal de
Betadine™ es povidona-yodo, cuyo 10% equivale al 1%
de yodo disponible. La povidona es un homopolímero de
1-etenil-2-pirrolidinona
compuesto por yodo; complejo de
polivinilpirrolidona-yodo. Otros ingredientes
inactivos son ácido cítrico, fosfato sódico dibásico, glicerina y
otros.
Formulación:
- Cosmocil CQ™ = 0,5-10,0%
- AgI = 0,005-0,5%
- 1. Alcohol (desnaturalizado, etanol al 94-96%, isopropanol = 4-6%) = 10-20%
- Betadine™ = 70-90%
- Otros aditivos = 0,5-6%
Se introdujo la cantidad de alcohol requerida en
la solución de Betadine™ y se mezcló bien. En la solución que
contenía Cosmocil™, SDS y NMP se introdujo la cantidad requerida de
AgI y KI y se agitó bien hasta obtener una mezcla homogénea. La
mezcla que contenía AgI se introdujo en gotas en la solución
alcohólica de Betadine™ y se mezcló bien durante un periodo de 30
minutos.
\newpage
Las formulaciones se prepararon usando (i)
Hibiclens™ y (ii) aducto de PHMB-MBDGA complejado
con plata. El ingrediente activo de Hibiclens™ es Hibitane™
(gluconato de clorhexidina) al 4% p/v. Los ingredientes activos en
Hibistat son gluconato de clorhexidina al 0,5% e isopropanol al
70%.
Formulación:
- Aducto de PHMB-MBDGA = 0,5-10,0%
- Compuesto de plata = 0,005-0,5%
- Hibiclens™ = 80-95%
Se introdujo la cantidad requerida de alcohol en
la resina de biguanida-epóxido y en la solución
alcohólica que contiene biguanida modificada, dodecil sulfonato
sódico (SDS) y
N-metil-2-pirrolidona
(NMP). Posteriormente, se introdujo nitrato de plata y KI y se
mezclaron bien hasta conseguir una mezcla homogénea. La solución de
complejo de plata polimérica antimicrobiana resultante se introdujo
gota a gota en Hibiclens™ y se agitó durante un periodo de 30
minutos para formar una solución completamente miscible.
Materiales:
- Láminas de colágeno
- Tampón
fosfato pH 6,8
\hskip0.5cm
2 litros
Procedimiento:
Se pusieron láminas de colágeno en placas con
esquinas de vidrio de 11x13'' (27,94 x 33,02 cm) y se sujetaron en
cada una de las esquinas para evitar que se enrollasen los
extremos. Se añadió cuidadosamente sobre cada lámina de colágeno
tampón fosfato precalentado que contenía NaBH_{4} y se agitó
suavemente para saturar la lámina entera. Las placas se pusieron en
una estufa a 50ºC durante 10-15 minutos. Después de
la reducción, las muestras se aclararon con H_{2}O DI a
40-50ºC durante \sim3-5 minutos
(estático). El procedimiento anterior se repitió tres veces,
después de lo cual se colgaron para secarse y se envasaron de manera
apropiada.
El siguiente estudio se realizó para caracterizar
la eficacia antimicrobiana residual de una formulación
desinfectante de manos Surfacine después de la aplicación del
producto y posterior contacto con el agua.
Se neutralizaron láminas de colágeno de acuerdo
con el ejemplo 11. Las láminas se cortaron en cuadrados con una
longitud mayor que el diámetro interno de una cubeta de rayos x
abierta en los extremos con anillos de compresión. Los cuadrados de
colágeno se unieron a las cubetas de rayos x abiertas en los
extremos con anillos de compresión. Las formulaciones se aplicaron
en el lado con topografía consistente con la piel humana.
La formulación ensayada se aplicó a los anillos
de colágeno con una pipeta y se extendió sobre la superficie para
obtener una relación entre (volumen de producto) y (área de
superficie de colágeno) de \sim10 \mul/cm^{2}
(aproximadamente 70 \mul por cubeta de muestra de colágeno
preparada). La muestra de dejó secar.
Para caracterizar la eficacia de la formulación
después un aclarado con agua simulado, los anillos de colágeno se
pusieron en contacto con agua desionizada a 40ºC mantenida a un
caudal de \sim1l/minuto durante 30 segundos, tras lo cual se
secaron al aire.
Un cultivo de una noche de Pseudomonas
aeruginosa ATTC Nº 9027 se desarrolló en caldo con tripticasa
de soja (TSB). El cultivo se ajustó para contener \sim10^{8}
cfu/ml en TSB y se inocularon 10 \mul en el centro de un anillo
de muestreo de colágeno y se extendió con la punta de una pipeta.
Las muestras se incubaron a 22 \pm 2ºC durante 1 hora en una
cámara de humedad mantenida con una humedad relativa de >90%.
Las muestras de colágeno se escindieron de los anillos con un
escalpelo estéril y se transfirieron con unas pinzas estériles a 10
ml de caldo neutralizador Dey-Engley estéril (caldo
D/E) y se agitaron vorticialmente. Se realizaron ensayos
cuantitativos preparando diluciones en serie 1:10 en solución
salina tamponada con fosfato hasta la extinción y se transfirieron
alícuotas de 100 \mul de la serie de dilución y se cultivaron en
placas por el método de distribución convencional. Las placas se
invirtieron y se incubaron durante 24-48 horas a
37ºC o hasta que las colonias fueron visibles. Se realizaron
ensayos cualitativos incubando el colágeno recuperado en 10 ml de
caldo D/E durante 24-48 horas a 37ºC y observando
la turbidez.
La actividad antimicrobiana persistente se
caracteriza en este experimento por la reducción en dos log en la
viabilidad del organismo en comparación con el control. Como se
muestra en tabla 3, la adición de un aducto de
PHMB-MBDGA, formulado con un compuesto de plata, a
formulaciones basadas en alcohol aumenta significativamente la
actividad antimicrobiana residual impartida de la formulación. Esta
actividad persiste incluso después de aclarar la superficie con
agua. Como se muestra en tabla 4, un aducto de
PHMB-MBDGA formulado con un compuesto de plata
también mejora la actividad antimicrobiana residual de lavados
quirúrgicos, incluso después del posterior aclarado de la
superficie. En cada caso, el aducto de PHMB-MBDGA
mejoraba la actividad residual del aclarado en al menos dos órdenes
de magnitud.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio se realizó para establecer que los
estudios antimicrobianos in vitro con láminas de colágeno
reproducen fielmente un fenómeno in vivo. Los experimentos
se realizaron como se describe para el ejemplo 12, con la excepción
de que se usó piel de cerdo o una región del antebrazo en lugar de
los anillos de colágeno cuando se indica. Como se muestra en la
tabla 5, la eficacia residual de un antiséptico dérmico medida en
una región del antebrazo presenta buena correlación con los
experimentos hechos en anillos de colágeno, y no se correlaciona
tan bien con los experimentos hechos en piel de cerdo.
En tabla 5, la recuperación de los organismos de
control dentro de ½ log se presenta como "+++", mientras que
en un experimento en el que sólo se recuperó el
1-10% de los organismos de control se presenta como
una recuperación de organismos de control de "+".
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
La capacidad de Cosmocil CQ™ y Surfacine® para
proporcionar actividad antimicrobiana persistente se determinó
usando el "procedimiento de ensayo convencional para la
evaluación de formulaciones de lavado de manos quirúrgico"
(Standard Test Method for Evaluation of Surgical Hand Scrub
Formulations) descrito en el protocolo E 1115-91 del
Annual Book of ASTM Standards, Vol 11.05, publicado en septiembre
de 1991 por la American Public Health Association, Inc de
Washington, DC. Los participantes en el estudio lavaron sus manos y
antebrazos con la formulación de lavado quirúrgico una vez los días
1 y 5 y tres veces al día los días 2, 3 y 4. El número de bacterias
eluibles se determinó tras el un único lavado de los días 1 y 5 y
tras el primer lavado del día 2. El número de bacterias eluibles se
determinó tanto inmediatamente después del lavado como seis horas
después de éste. Se ensayaron al menos cuatro sujetos para cada
punto de tiempo.
Como se muestra en figura 2, los sujetos que
usaron un lavado quirúrgico que contenía Cosmocil CQ™ mostraban una
actividad antimicrobiana significativa que persistía incluso seis
horas después de usar el lavado. La actividad antimicrobiana era la
más pronunciada después de usar cinco días la solución de lavado,
coherente con la naturaleza persistente de la actividad
antimicrobiana. Como se muestra en figura 3, los sujetos que usaron
un lavado quirúrgico que contenía Surfacine®, formulada como se
describe en ejemplo 1, también mostraban actividad antimicrobiana
persistente. Esta actividad pudo detectarse para una composición
que comprendía Surfacine® al 0,2%, pero era más claro para una
composición que comprendía Surfacine® al 0,35% e incluso más claro
para una composición que comprendía Surfacine® al 0,5%.
Claims (18)
1. Uso de una composición antimicrobiana que
comprende un aducto insoluble en agua de un polímero orgánico
policatiónico con un agente hidrófobo, en el que el aducto insoluble
en agua carece de cualquier material biocida adicional que pueda
unirse al aducto de forma no infiltrable.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que el aducto insoluble en agua carece de otros compuestos
antimicrobianos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 en el que el polímero orgánico policatiónico es un
polímero de biguanida policatiónico y el agente hidrófobo es un
agente de reticulación hidrófobo.
4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición antimicrobiana es
una composición antimicrobiana dérmica.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición antimicrobiana es
una solución de lavado quirúrgico.
6. Una composición antimicrobiana dérmica sin un
metal antimicrobiano, comprendiendo la composición antimicrobiana
dérmica:
un aducto insoluble en agua de un polímero
orgánico policatiónico hidrófobo con un agente hidrófobo; y un
marcador.
7. Una composición antimicrobiana dérmica de
acuerdo con la reivindicación 6, en la que el marcador es un
indicador óptico.
8. Una composición antimicrobiana dérmica de
acuerdo con la reivindicación 6, en la que el marcador comprende un
compuesto detectable bajo irradiación ultravioleta, visible o
infrarroja.
9. Una composición antimicrobiana dérmica de
acuerdo con la reivindicación 8, en la que el marcador comprende un
compuesto que es fluorescente bajo la luz ultravioleta o
infrarroja.
10. Una composición antimicrobiana dérmica de
acuerdo con la reivindicación 9, en la que el marcador se selecciona
entre el grupo compuesto por abrillantador fluorescente 28 y Tinopal
SFP.
11. Un uso o composición antimicrobiana dérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, donde
la composición antimicrobiana dérmica comprende un lavado
quirúrgico, una preparación cutánea preoperatoria, una solución para
lavar las manos para el personal de atención sanitaria, una solución
antiséptica para lavar las manos, jabón antimicrobiano, crema
antimicrobiana, desinfectante de manos antimicrobiano, desodorante
antimicrobiano, gel antimicrobiano, loción antimicrobiana,
pulverizador antimicrobiano, espuma antimicrobiana, polvo
antimicrobiano, cera antimicrobiana, aceite antimicrobiano o pomada
antimicrobiana.
12. Un uso o composición antimicrobiana dérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, donde
la composición antiséptica dérmica además comprende de un 30% a un
98% en peso de al menos un alcohol seleccionado entre el grupo
compuesto por alcohol etílico, n-propanol e
isopropanol.
13. Un uso o composición antimicrobiana dérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, donde
la composición antiséptica dérmica además comprende un antiséptico
seleccionado entre el grupo compuesto por etanol, alcohol
isopropílico, gluconato de clorhexidina, yodo, complejo de
yodo-polivinilpirrolidona, triclosan,
triclorocarban, cloruro de benzalconio y
para-cloro-meta-xilenol.
14. Un uso o composición antimicrobiana dérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, donde
la composición antiséptica dérmica además comprende un espesante,
emoliente, humectante, agente hidratante de la piel o
tensioactivo.
15. Un uso o composición antimicrobiana dérmica
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, donde
el polímero orgánico policatiónico hidrófobo comprende restos
biguanida.
16. Un método para detectar la presencia de una
composición antimicrobiana en una superficie, comprendiendo el
método las etapas de:
(i) proporcionar en la superficie la composición
antimicrobiana dérmica de la reivindicación 6, y
(ii) exponer la superficie a un detector capaz de
detectar la presencia del marcador de la reivindicación 6 en la
superficie.
17. Un método para controlar la conformidad de un
sujeto con los procedimientos asépticos, comprendiendo el método las
etapas de:
(i) proporcionar al sujeto la composición
antimicrobiana dérmica de la reivindicación 6; y
(ii) posteriormente exponer al sujeto a un
detector capaz de detectar la presencia del marcador de la
reivindicación 6 en el sujeto.
18. Uso de un polímero orgánico policatiónico en
una composición antimicrobiana dérmica, comprendiendo el polímero un
grupo reactivo que forma un enlace covalente con la piel tras la
aplicación a temperatura ambiente.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9992598P | 1998-09-11 | 1998-09-11 | |
US99925P | 1998-09-11 | ||
US11601399P | 1999-01-15 | 1999-01-15 | |
US116013P | 1999-01-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2237160T3 true ES2237160T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=26796635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES99949638T Expired - Lifetime ES2237160T3 (es) | 1998-09-11 | 1999-09-10 | Composiciones antimicrobianas dermicas topicas. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1111995B1 (es) |
JP (1) | JP2002524475A (es) |
AT (1) | ATE288682T1 (es) |
AU (1) | AU6247299A (es) |
CA (1) | CA2343325C (es) |
DE (1) | DE69923695T2 (es) |
ES (1) | ES2237160T3 (es) |
WO (1) | WO2000015036A1 (es) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030147925A1 (en) * | 1998-09-11 | 2003-08-07 | Samuel P. Sawan | Topical dermal antimicrobial compositions, methods for generating same, and monitoring methods utilizing same |
KR100411178B1 (ko) * | 2000-10-09 | 2003-12-18 | 한국화학연구원 | 신규 항균제와 이러한 항균제를 함유하는 항균탈취성 용액 |
JP2004520431A (ja) | 2001-03-07 | 2004-07-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | アルデヒド又はケトンをベースとした化粧品結合剤を含む局所用組成物 |
MXPA03008107A (es) | 2001-03-07 | 2003-12-12 | Procter & Gamble | Composicion topica que comprende un agente enlazante cosmetico con grupo funcional alquilico. |
JP2004520429A (ja) | 2001-03-07 | 2004-07-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 機能的アシル化化粧品結合剤を含む局所用組成物 |
JP2004525120A (ja) | 2001-03-07 | 2004-08-19 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 1,2−へテロ原子構成ジエン化粧品結合剤を含む局所用組成物 |
CN1535136A (zh) | 2001-03-07 | 2004-10-06 | 宝洁公司 | 包括官能化的基于酸酐的化妆品键合剂的局部组合物 |
CA2448233A1 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | The Procter & Gamble Company | Topical composition comprising a three membered cyclic compound-based cosmetic bonding agent |
EP1379218A2 (en) | 2001-03-07 | 2004-01-14 | The Procter & Gamble Company | Topical composition comprising a functional aromatic derivative cosmetic bonding agent |
WO2002072055A2 (en) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | The Procter & Gamble Company | Topical composition comprising a cyclic imidocarbonate-based cosmetic bonding agent |
JP2004520428A (ja) | 2001-03-07 | 2004-07-08 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | ジアゾニウム塩に基づく化粧品結合剤を含む局所用組成物 |
US6613341B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-09-02 | The Procter & Gamble Company | Topical composition comprising a substituted cosmetic bonding agent |
MXPA03010861A (es) | 2001-05-30 | 2004-02-17 | Procter & Gamble | COMPOSICION TOPICA QUE COMPRENDE UN AGENTE DE UNION COSMeTICO TRANSESTRUCTURADO Y ACTIVADO. |
US7338927B2 (en) | 2002-08-20 | 2008-03-04 | Alda Pharmaceuticals Corp. | Wide spectrum disinfectant comprising an alcohol and disinfectant mixture |
AU2003301284A1 (en) * | 2002-10-18 | 2004-05-04 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | The use of biomimic polymers in personal care compositions |
PL1755576T3 (pl) * | 2004-04-08 | 2011-12-30 | Dermcare Vet Pty Ltd | Kompozycje przeciwdrobnoustrojowe i sposoby ich zastosowania |
WO2005115417A2 (en) * | 2004-05-03 | 2005-12-08 | Neosil, Inc. | Polycationic antimicrobial therapeutic |
US9028852B2 (en) * | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
KR101413138B1 (ko) | 2005-05-16 | 2014-07-01 | 노바팜 리서치(오스트레일리아)피티와이리미티드 | 환자의 수술 준비에 사용하기 위한 방법 및 조성물 |
CA2613005C (en) * | 2005-06-27 | 2017-01-17 | Smith & Nephew Plc | Antimicrobial biguanide metal complexes |
DE102007002073A1 (de) | 2007-01-09 | 2008-07-10 | Matthias Habenicht | Mittel zur Pflege und antimikrobiellen Behandlung der Haut |
US8065773B2 (en) | 2007-04-02 | 2011-11-29 | Bard Access Systems, Inc. | Microbial scrub brush |
US8336152B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-12-25 | C. R. Bard, Inc. | Insert for a microbial scrubbing device |
US9192449B2 (en) | 2007-04-02 | 2015-11-24 | C. R. Bard, Inc. | Medical component scrubbing device with detachable cap |
US8696820B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-04-15 | Bard Access Systems, Inc. | Method of removing a biofilm from a surface |
US8069523B2 (en) | 2008-10-02 | 2011-12-06 | Bard Access Systems, Inc. | Site scrub brush |
CA2757080C (en) | 2009-04-01 | 2017-03-14 | C. R. Bard, Inc. | Microbial scrubbing device |
FI20115816L (fi) | 2011-08-22 | 2013-02-23 | Silverphase Oy | Antimikrobinen ionomeerikoostumus sekä sen käyttösovellukset |
JP6407537B2 (ja) * | 2013-03-29 | 2018-10-17 | 株式会社Nbcメッシュテック | 殺菌・抗ウイルス性組成物 |
WO2015088126A1 (ko) * | 2013-12-09 | 2015-06-18 | 주식회사 엘지생활건강 | 카르보디이미드계 화합물을 포함하는 조성물 |
EP2944565B1 (en) | 2014-05-13 | 2017-09-27 | Entrotech, Inc. | Erosion protective sleeve |
US10925281B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-02-23 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11033023B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-06-15 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US10842147B2 (en) | 2014-11-26 | 2020-11-24 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11026418B2 (en) | 2014-11-26 | 2021-06-08 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
US11503824B2 (en) | 2016-05-23 | 2022-11-22 | Microban Products Company | Touch screen cleaning and protectant composition |
GB201621050D0 (en) * | 2016-12-12 | 2017-01-25 | Provita Eurotech Ltd | Antimicrobial compositions |
KR20200034722A (ko) * | 2017-06-28 | 2020-03-31 | 콜리디온, 인코포레이티드 | 세척, 소독 및/또는 살균을 위한 조성물, 방법 및 용도 |
JP7379342B2 (ja) | 2018-01-14 | 2023-11-14 | コリディオン,インコーポレイテッド | 洗浄、消毒、滅菌、および/または処置のための組成物、キット、方法、および使用 |
CN114569473B (zh) * | 2022-02-10 | 2024-02-02 | 士露洁家化(武汉)有限公司 | 一种环保型的免洗抑菌凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1434040A (en) * | 1973-08-06 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Process for combating fungi and bacteria |
US4478821A (en) * | 1982-01-26 | 1984-10-23 | The Gillette Company | Inhibition of body odor |
JPH0611813B2 (ja) * | 1983-10-29 | 1994-02-16 | ユニチカ株式会社 | 抗菌性ラテツクス組成物 |
EP0450117A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-09 | Infectless S.A. | Ringerlösung und dessen Anwendung als bakterizid wirkendes lokales Wundbehandlungsmedikament |
DE69420862T2 (de) * | 1993-12-20 | 2000-05-18 | Biopolymerix Inc | Flüssigkeitsdispensor zur abgabe von steriler flüssigkeit |
JP2580544B2 (ja) * | 1995-02-13 | 1997-02-12 | 工業技術院長 | アリルビグアニド重合体の製造方法 |
GB9506841D0 (en) * | 1995-04-03 | 1995-05-24 | Unilever Plc | Deodorant compositions |
AU723898B2 (en) * | 1996-10-28 | 2000-09-07 | Biopolymerix, Inc. | Contact-killing non-leaching antimicrobial materials |
DE19646759C2 (de) * | 1996-11-04 | 2003-01-09 | Schuelke & Mayr Gmbh | Verwendung eines optischen Aufhellers in einem Desinfektionsmittel |
ES2327369T3 (es) * | 1998-02-12 | 2009-10-28 | Surfacine Development Company, Llc | Compuestos desinfectantes que proporcionan accion biocida prolongada. |
-
1999
- 1999-09-10 ES ES99949638T patent/ES2237160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 CA CA002343325A patent/CA2343325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-10 DE DE69923695T patent/DE69923695T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-10 JP JP2000569637A patent/JP2002524475A/ja active Pending
- 1999-09-10 AU AU62472/99A patent/AU6247299A/en not_active Abandoned
- 1999-09-10 AT AT99949638T patent/ATE288682T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-10 WO PCT/US1999/020976 patent/WO2000015036A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-10 EP EP99949638A patent/EP1111995B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU6247299A (en) | 2000-04-03 |
ATE288682T1 (de) | 2005-02-15 |
CA2343325C (en) | 2009-12-22 |
DE69923695T2 (de) | 2006-03-23 |
WO2000015036A1 (en) | 2000-03-23 |
CA2343325A1 (en) | 2000-03-23 |
EP1111995B1 (en) | 2005-02-09 |
JP2002524475A (ja) | 2002-08-06 |
DE69923695D1 (de) | 2005-03-17 |
WO2000015036A9 (en) | 2001-04-05 |
EP1111995A1 (en) | 2001-07-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2237160T3 (es) | Composiciones antimicrobianas dermicas topicas. | |
US20030147925A1 (en) | Topical dermal antimicrobial compositions, methods for generating same, and monitoring methods utilizing same | |
JP2005531637A (ja) | 消毒組成物 | |
AU2006283042B2 (en) | Disinfectant with quaternary ammonium polymers and copolymers | |
ES2234206T3 (es) | Composicion antimocrobiana. | |
AU2002322916B2 (en) | A wide spectrum disinfectant | |
KR20170005407A (ko) | 액상 항균 조성물 | |
TW201138870A (en) | Hand sanitizing patch having an integrally bonded antimicrobial | |
US20090042870A1 (en) | Antimicrobial Composition | |
RU2696259C2 (ru) | Солюбилизация хлоргексидина основания, антисептическая и дезинфицирующая композиции | |
US20190053495A1 (en) | Polymeric topical antiseptic compound and method of use | |
LV13745B (en) | Silver/water, silver gels and silver based compositions, and methods for making and using the same | |
JP5542817B2 (ja) | 穏やかな、非刺激性、非アルコール性皮膚消毒剤 | |
CA1332136C (en) | Cleansing composition for topical disinfection | |
EP1744769A1 (en) | Non-staining topical iodine composition | |
RU2225202C1 (ru) | Гель гигиенический | |
RU2175247C1 (ru) | Антисептическая композиция и способ ее приготовления | |
EP3945821A1 (en) | Compositions | |
CA3149438A1 (en) | Surface disinfectant and hand sanitizer combatting contact spread | |
US20220264886A1 (en) | Kill and Protect Surface Disinfectant and Hand Sanitizer for Combatting Contact Infection Spread | |
Judd | An investigation into the role of dendrimers as potential enhancers of the dermal delivery of topically applied chlorhexidine | |
UA144092U (uk) | Пробіотичний засіб для обробки рук |