DE69333011T2

DE69333011T2 - Oxidationsmittel und polyvinylpyrrolidon enthaltende desinfektionslösung für kontaktlinsen

Info

Publication number: DE69333011T2
Application number: DE69333011T
Authority: DE
Inventors: P. Anthony FRANGIONE
Original assignee: Advanced Medical Optics Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Surgical Vision Inc
Priority date: 1992-12-17
Filing date: 1993-12-03
Publication date: 2004-03-25
Anticipated expiration: 2013-12-04
Also published as: DE69333011D1; ATE241389T1; ES2199956T3; EP0674532A1; CA2152077A1; AU5685194A; US5782992A; WO1994013332A1; AU676528B2; JPH08504623A; EP0674532B1

Description

Ausgangspunkt der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Zusammensetzungen für und Verfahren zum Desinfizieren von Kontaktlinsen. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf eine ophthalmisch verträgliche Kontaktlinsenlösung gerichtet, die ein oxidierendes Mittel und ein Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 10.000 bis ungefähr 100.000 Dalton und mit einer reaktiven Endgruppe, gemäß Anspruch 1, umfasst.
Beschreibung des Stands der Technik
Während des normalen Verlaufs der Handhabung und des Tragens von Kontaktlinsen, insbesondere von Linsen, die aus hydrophilen Materialien hergestellt sind, akkumulieren sich pathogene Mittel oder Mikroorganismen typischerweise und wachsen auf den Linse. Das Vorliegen dieser Pathogene auf Kontaktlinsen hat oftmals beim Träger Unbehagen zur Folge und kann sogar zur Folge haben, dass sich die Augen des Kontaktlinsenträgers infizieren. Um die Augen des Trägers vor einer Infektion zu schützen und um das Behagen bzw. den Komfort des Trägers zu verbessern, sollten deswegen Kontaktlinsen kontinuierlich desinfiziert werden, um alle gefährlichen Mikroorganismen abzutöten, die auf den Linsen vorliegen können. Zwei derartige Mikroorganismen, die in die Tafel der Mikroorganismen aufgenommen sind, die nach den 1985 U. S. Food and Drug Administration Guidelines für Kontaktlinsenlösungen für die Desinfizierungseffizienz erforderlich sind, schließen Candida albicans (C. albicans) (ATCC 10231) und Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) (ATCC 10894), einen Pilz, ein.
Es ist wohl bekannt, dass das Oxidationsmittel bzw. oxidierende Mittel Chlordioxid eine kraftvolle Abtötungswirkung auf Bakterien, Pilze, Viren und Sporen aufweist. Wässrige Lösungen von Chlordioxid sind jedoch relativ unstabil und verlieren relativ rasch Chlordioxid, weil Chlordioxid bei atmosphärischem Druck und Umgebungstemperatur gasförmig ist und somit ist die antimikrobielle Leistungsfähigkeit solcher Lösungen relativ kurzlebig.
Stabilisiertes Chlordioxid weist einerseits Keim-tötende Eigenschaften und nur eine geringere Zahl der Nachteile von Chlordioxidgas auf. Beispielweise weisen die Lösungen aus stabilisiertem Chlordioxid eine geringere antimikrobielle Leistungsfähigkeit auf, weisen jedoch eine bessere Lagerfähigkeit als wässrige Lösungen von Chlordioxid auf.
Eine stabilisierte Chlordioxid-Lösung kann durch Durchleiten von gasförmigem Chlordioxid durch eine wässrige Lösung, die 12% Na₂CO₃ . 3H₂CO₃ enthält, bei pH 6-8 gewonnen werden. Es wurde ebenfalls im US-Patent Nr. 4 829 129 auf den Namen Kelley gezeigt, dass eine mikrobiozide Zusammensetzung durch Umsetzen von gasförmigem Chlordioxid mit einem weiten Bereich an äquivalenten polymeren N-Vinyl-α-pyrrolidonen ("PVP") gebildet werden kann.
PVP wird in ophthalmischen Zubereitungen verwendet, um die Viskosität zu erhöhen, beispielsweise in Augentropfen. In einigen Augentropfen wird PVP verwendet, um die therapeutische Wirkung der Substanzen, wie beispielsweise Pilocarpin, zu verlängern und die Bioverfügbarkeit der Arzneistoffe zu fördern. PVP wird ebenfalls in Flüssigkeiten für Kontaktlinsen verwendet. Verschiedene PVP-Guten sind im Handel von der BASF Aktiengesellschaft in Ludwigshafen Deutschland unter dem Namen Kollidon® erhältlich. Beispielsweise sind die nachfolgenden Guten von Kollidon® wasserlösliche Formen von PVP: K-12 PF (Molekulargewicht ungefähr 2.900); K-17 PF (Molekulargewicht ungefähr 9.000); K-25 (Molekulargewicht ungefähr 29.000); K-30 (Molekulargewicht ungefähr 45.000); und K-90 (Molekulargewicht ungefähr 1,1 Mio).
Es wurde ebenfalls innerhalb der ungefähr letzten 10 Jahre entdeckt, dass stabilisiertes Chlordioxid als antimikrobielles Mittel für weiche Kontaktlinsen verwendet werden kann. US-Patent Nr. 4 499 077 auf den Namen Stockei offenbart eine antimikrobielle Zusammensetzung für weiche Kontaktlinsen, die ein Oxidationsmittel wie beispielsweise eine Oxihalogen-Verbindung einschließt, beispielsweise stabilisiertes Chlordioxid oder Wasserstoffperoxid und ein polymeres Germizid, beispielsweise ein quartäres Ammonium-Polymer oder ein Amino- und/oder Imino-Polymer oder Salze hiervon.
US-Patent Nr. 4 654 208 auf den Namen Stockel offenbart eine antimikrobielle Zusammensetzung für Kontaktlinsen, die eine wässrige Lösung einer germiziden polymeren Stickstoff-Verbindung und ein Oxidationsmittel einschließt, beispielsweise Chlordioxid, Chlorit, stabilisiertes Chlordioxid oder Wasserstoffperoxid, um die Wirksamkeit der germiziden polymeren Stickstoff-Verbindung in niedrigen Konzentrationen zu vergrößern bzw. zu potenzieren. Die Stockel-Patente charakterisieren die polymeren Germizide und die germiziden Polymer-Stickstoff-Verbindungen als positiv geladene, Stickstoff enthaltende kationische Polymere und polymere Amino- und/oder Imino-Verbindungen.
US-Patent Nr. 4 731 192 auf den Namen Kenjo offenbart eine zweiteilige Zusammensetzung als Reinigungssystem für Kontaktlinsen, wobei freier Sauerstoff freigesetzt wird, wenn eine Zusammensetzung, die ein Chlorit-Salz enthält, in einer wässrigen Lösung, und eine feste Zusammensetzung, die eine feste Säure oder organisches Salz enthält, ein Sauerstoffverbrauchendes Mittel und ein Polyvinylpyrrolidon kombiniert werden. Reduzierende Zucker können im festen Zusammensetzungs-Teil eingeschlossen sein. Kenjo-Zusammensetzungen jedoch leiden unter dem Problem einer kurzen Lagerfähigkeit.
US-Patent Nr. 4 731 193 auf den Namen Mason offenbart ein weiteres zweiteiliges wässriges Desinfektionssystem, das ein Schaumbildungsmittel, wie beispielsweise ein nicht-ionisches Tensid umfasst, einschließlich Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und Nonylphenoxypolyethanol. Chlordioxid wird dann der Lösung zugesetzt oder wird in situ durch Umsetzen eines Oxidationsmittels, eines kationischen Austauscherharzes in der Säureform und einer Säure mit einem Metallchlorit, wie beispielsweise Lithiumchlorit, Natriumchlorit oder Kaliumchlorit, erzeugt.
Es ist ziemlich klar, dass bezüglich Mason und Kenjo der Bedarf, zwei Teile zu vermischen, um eine Endzusammensetzung zu erreichen, nicht erwünscht ist. Es ist ein gewisser Grad an Erfahrenheit durch den Endverbraucher von Nöten, damit nicht in nicht-geeigneter Weise vermischte Dosierungsmengen der beiden Anteile zuviel oder zuwenig Chlordioxid bereitstellen. Alternativ ist eine Spezialverpackung zum Mischen von Teilmengen der beiden Vormischungen erforderlich, und diese Spezialverpackung erhöht die Kosten des Endproduktes für den Endverbraucher.
Ein weiteres kürzlich entdecktes Problem bei Kontaktlinsen-desinfizierenden Arbeitslösungen, die PVP und ein gewisses Oxidationsmittel enthalten, besteht darin, dass in einer kurzen Zeitspanne während einer typischen Anwendung einige solcher Lösungen gegen C. albicans und A. fumigatus keine signifikante Effektivität zeigen.
Es ist weiter bekannt, dass Natriumchlorit mit Aldehyden in Gegenwart von Peroxid reagiert.
Es besteht nach wie vor ein Bedarf nach einer einfach zu verwendenden und relativ preiswerten ophthalmisch sicheren Lösung zur Verwendung mit Kontaktlinsen, die eine verbesserte antimikrobielle Aktivität bzw. Wirksamkeit, insbesondere bezüglich C. albicans und A. fumigatus bietet und die eine verbesserte Stabilität und Lagerfähigkeit aufweist.
Die EP-A-0 454 441 offenbart die Verwendung der Reaktionsprodukte von PVP und eines Oxidationsmittels auf Hypochlorit-Ion-Basis als antimikrobielle Mittel. Es wird offenbart, dass das Hypochlorit an den Amido-Bindungen des PVP reagiert hat.
EP-A-O 458 578 offenbart die Verwendung von Chlorit zur Behandlung von Kontaktlinsen.
Zusammenfassung der Erfindung
Nach intensiven Forschungsarbeiten, die zu dem Zweck dürchgeführt wurden, die Mängel der gegenwärtig verwendeten herkömmlichen Desinfektionslösungen zu überwinden, haben die Erfinder unerwarteterweise entdeckt, dass eine ophthalmische Lösung, die eine überlegenere Desinfektionsleistungsfähigkeit, eine verbesserte Stabilität und somit eine verbesserte Lagerfähigkeit zeigt, durch Zusatz eines speziellen Typs an wasserlöslichem PVP gebildet werden kann, das reaktive Endgruppen enthält, die mit einem Oxidationsmittel in einer Lösung reagieren, die ein solches Oxidationsmittel, vorzugsweise ein Oxidationsmittel auf Basis von Chlorit-Ionen, aufweist.
Gemäß eines allgemeinen Grundgedankens der vorliegenden Erfindung, wie in Anspruch 1 definiert, wird eine ophthalmisch verträgliche Lösung zur Verwendung mit bzw. bei Kontaktlinsen bereitgestellt, die ein Oxidationsmittel und einen speziellen Typ von PVP bereitstellt, d. h. eines mit einem Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 10.000 bis ungefähr 100.000 Dalton und mit einer reaktiven Endgruppe, die mit dem Oxidationsmittel reaktiv ist und die eine andere als eine tertiäre Butylalkohol-Endgruppe ist. Reaktive Endgruppen sind vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aldehyd, Säuren, primären und sekundären Hydroxylen, Amin, Vinyl, Ethylen, Acetylen und Gemischen hiervon besteht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Desinfizieren und/oder Reinigen einer Kontaktlinse, wie es in Anspruch 13 definiert ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue ophthalmisch sichere Lösung, die überlegene biozide Wirkungen zeigt und ebenfalls bei Raumtemperatur eine Lagerfähigkeit (d. h. eine Aktivität gegen ausgewählte Mikroben) von zumindest 18 Monaten zeigt. Vorzugsweise ist die Lösung dieser Erfindung beim Abtöten von C. albicans (ATCC 10231) extrem wirksam und besitzt eine durchschnittliche Lagerfähigkeit von ungefähr zwei Jahren. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein rasches einschrittiges Verfahren zum Desinfizieren und/oder Spülen einer Kontaktlinse oder Linsen.
Die vorliegende Erfindung kann mit allen Kontaktlinsen, wie beispielsweise konventionellen harten, weichen, starren, gasdurchlässigen und Silikon-Linsen verwendet werden, sie wird jedoch vorzugsweise bei weichen Kontaktlinsen angewendet, wie beispielsweise solchen, die üblicherweise als Hydrogel-Linsen bezeichnet werden und aus Monomeren, wie beispielsweise Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxyethylmethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Glycerolmethacrylat, Methacrylat oder Säureestern und dergleichen hergestellt werden.
Gemäß einem Grundgedanken schließt die vorliegende Erfindung eine ophthalmisch verträgliche Lösung zur Verwendung bei Kontaktlinsen ein, die ein Oxidationsmittel und einen speziellen Typ an PVP umfassen, das ein Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 10.000 bis ungefähr 100.000 aufweist und mit einem Oxidationsmittel in Lösung aktiv ist. Vorzugsweise ist das Oxidationsmittel der vorliegenden Erfindung aus der Gruppe ausgewählt, die aus Chloroxiden besteht, wobei die Chloroxide eine Quelle von Chlorft-Ionen (ClO₂ ^–) einschließen. Beispiele für Quellen von ClO₂ ^– schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Alkalimetallsalze, beispielswesie Lithiumsalze und Kaliumsalze und Erdalkalisalze, beispielsweise Kalziumsalze. Stabilisiertes Chlordioxid kann ebenfalls als Quelle für ClO₂ ^– verwendet werden. Stabilisiertes Chlordioxid ist im Handel als Purite^TM erhältlich, das von Biocide, Norman, Oklahoma, hergestellt wird. Vorzugsweise umfasst die Lösung der vorliegenden Erfindung Natriumchlorit als ClO₂ ^– Quelle.
Nachstehend dargestellt ist ein Diagramm, das Purite^TM-Konzentrationen in Chlorit-Konzentrationen umwandelt und umgekehrt.
Wenn Natriumchlorit als Quelle der Chlorft-Ionen in der Lösung verwendet wird, liegen im Allgemeinen in der Lösung von ungefähr 0,008% (G/V) bis ungefähr 0,3% (G/V) Natriumchlorit vor. Vorzugsweise liegen von ungefähr 0,02% (G/V) bis ungefähr 0,08% (G/V) und besonders bevorzugt von ungefähr 0,025% (G/V) bis ungefähr 0,05% (G/V) Natriumchlorit in der Lösung vor.
Alternativ kann die Lösung dieser Erfindung stabilisiertes Chlordioxid oder Purite^TM als Quelle für die Chlorft-Ionen einschließen. In dieser Ausführungsform existiert im Allgemeinen von ungefähr 0,005% (G/V) bis ungefähr 0,2% (G/V) stabilisiertes Chlordioxid in der Lösung. Vorzugsweise liegt von ungefähr 0,01% (G/V) bis ungefähr 0,05% (G/V) und noch mehr bevorzugt ungefähr 0,015% (G/V) bis ungefähr 0,03% (G/V) stabilisiertes Chlordioxid in der Lösung vor.
Ein signifikanter Grundgedanke dieser Erfindung besteht darin, dass die Lösung ebenfalls einen speziellen Typ oder Güte von PVP umfasst. Die Anmelder haben zu ihrer Überraschung herausgefunden, dass unter Verwendung einer speziellen Güte von PVP in Konzentrationen von mehr als zumindest ungefähr 0,25% (G/V) in der Lösung die antimikrobielle Leistungsfähigkeit der ophthalmischen Lösung in großem Maße verbessert wird.
In der vorliegenden Erfindung weist die spezielle Güte von PVP ein Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 10.000 bis ungefähr 100.000 Dalton und besonders bevorzugt von ungefähr 10.000 bis ungefähr 50.000 Dalton auf und noch mehr bevorzugt von ungefähr 29.000 bis ungefähr 45.000 Dalton.
Es ist weiterhin von Bedeutung, dass das PVP der vorliegenden Erfindung im Allgemeinen eines ist, das mit einem Oxidationsmittel reaktiv ist und vorzugsweise gegenüber Chlorit oder stabilisiertem Chlordioxid. Somit schließt das PVP eine reaktive Endgruppe (hierin nachstehend "reaktive Endgruppe PVP") ein. Die reaktive Endgruppe ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus Aldehyd, Säure, primären und sekundären Hydroxylen, Amin, Vinyl, Ethylen, Acetylen und Gemischen hiervon besteht. Besonders bevorzugt ist die reaktive Endgruppe Aldehyd.
Beispielhafte Polymere, die zur Ausbildung eines Reaktionsproduktes vom selben Typ mit ClO₂ ^– in der Lage sind, abgesehen von PVP, schließen wasserlösliche Copolymere aus Vinylpyrrolidon mit Vinylpyridin, Acrylamid, substituierte Acrylamide, Vinylcaprolactam, Vinylphthalamid etc. ein. Es wird erwartet, dass diese Polymere dieselbe Verhaltensart in einem größeren oder geringerem Ausmaß, abhängig von dem speziell gewählten Polymer, zeigen.
Es wird ebenfalls bevorzugt, dass zumindest ungefähr 50% der Endgruppen reaktiv sind. Besonders bevorzugt sind zumindest 80% der Endgruppen der reaktiven Endgruppe-PVP reaktiv, und noch mehr bevorzugt ungefähr 100% der Endgruppen sind reaktiv. Bezüglich bestimmter funktioneller Endgruppen, wie beispielsweise Alkohole, sind tertiäre Alkohol-Endgruppen, beispielsweise t-Butylalkohol, nicht besonders reaktiv.
Es wird insbesondere bevorzugt, dass K-25 und K-30 als Quelle reaktiver Endgruppen-PVP in der Erfindung verwendet werden können, weil angenommen wird, dass diese Polyvinylpyrrolidon-Guten Aldehyd-Endgruppen einschließen, die mit dem Oxidans der vorliegenden Erfindung reaktiv sind. K-25 und K-30 Guten reaktiver Endgruppen-PVP sind wohl bekannt und werden unter Verwendung von Acetylaldehyd zur Beendigung der Polymerisationsreaktion gewonnen.
Die Lösung der vorliegenden Erfindung enthält ungefähr 0,25 bis ungefähr 4,0% (G/V) der reaktiven Endgruppe-PVP. Besonders bevorzugt enthält die Lösung ungefähr 0,25 bis ungefähr 2,0% (G/V) und vorzugsweise noch von ungefähr 0,4 bis ungefähr 2,0% (G/V) der reaktiven Endgruppe PVP und noch mehr bevorzugt von ungefähr 0,5% bis ungefähr 1,5% (G/V) der reaktiven Endgruppe PVP. Falls mehr als 2,0% PVP verwendet wird, beispielsweise 4,0%, muss ein starkes Puffermittel der Lösung zugesetzt werden.
Der pH der Lösung der vorliegenden Erfindung bewegt sich vorzugsweise von ungefähr 6,0 bis ungefähr 8,5, vorzugsweise bis ungefähr 8,0 und besonders bevorzugt sollte die Lösung einen physiologischen pH aufweisen, d. h. ungefähr 7,0 bis ungefähr 7,4. Falls der pH der Lösung weniger als 6 beträgt, kann eine spontane Degeneration von Chlorit oder stabilisiertem ClO₂ ^– auftreten, was eine signifikante Abnahme der Lagerfähigkeit der Lösung verursacht.
Um den erwünschten pH der Lösung aufrechtzuerhalten, kann es notwendig sein, der Lösung ein Puffermittel zuzusetzen. Beispiele für geeignete Puffermittel, die der Lösung zugesetzt werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Alkalimetallsalze wie beispielsweise Kalium- oder Natriumcarbonate, Acetate, Borate, Phosphate, Tartrate, Citrate und Hydroxide und relativ schwache Säuren wie beispielsweise Essig- und Borsäuren. Bevorzugte Puffermittel sind Borsäure/Borat-Puffer wie beispielsweise Borsäure, Natriumborat, Decahydrat und Gemische hiervon. Die Menge an Puffermittel, die verwendet wird, sollte ausreichend sein, um der Lösung den erwünschten pH zu verleihen. Vorzugsweise existiert eine Gesamtboratkonzentration von 0,2% (G/V) bis ungefähr 2,0% (G/V) und besonders bevorzugt 0,5% bis 1,0%.
In der Lösung der vorliegenden Erfindung liegt vorzugsweise weiterhin eine Menge eines Chlorft-Salzes vor, die ausreichend ist, um die Lösung isotonisch zu machen. Es wird bevorzugt, dass die Tonizität der Desinfektionslösung dieser Erfindung sich von ungefähr 270 bis ungefähr 330 mOsm bewegt. Die Lösung schließt vorzugsweise Chlorit-Salze, wie beispielsweise Natriumchlorit und Kaliumchlorit, in so ausreichender Menge ein, dass die Lösung isotonisch gemacht wird.
Weitere Additive zur Desinfektionslösung der vorliegenden Erfindung schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, herkömmliche Linsenlösungsreinigungs- und Einweichungslösungs-Additive. Konservierungsmittel, wie beispielsweise Benzalkoniumchlorid und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) können verwendet werden. Benetzungsmittel bzw. Feuchthaltemittel, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose können verwendet werden. Diese Lösung kann ebenfalls Carboxymethylcellulose enthalten. Die Lösung kann ebenfalls oberflächenaktive Stoffe bzw. Tenside, wie beispielsweise Alkylsulphonate und Alkylglukoside, einschließen. Weiterhin kann die Desinfektionslösung dieser Erfindung ein weiteres Desinfektionsmittel einschließen, so lange diese Mittel das Oxidans nicht destabilisieren. Beispiele für zusätzliche Desinfektionsmittel, die verwendet werden können, schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, polyquartäre Amine, beispielsweise Croquat^TM L, das im Handel von Croda, Inc. erhältlich ist. CroquatTM ist ein quartäres Ammonium-substituiertes Polypeptid, das auf einem Collagenhydrosylat mit relativ geringem Molekulargewicht basiert, schließt Lauryltrimethylammoniumchlorid-Gruppen ein uns weist ein Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 500 bis ungefähr 5.000 ein. Desinfektionsmittel, wie beispielsweise Biguanide, Peroxid und wasserlösliche kationische Polymere (WSCP), die von Buckman Laboratories erhältlich sind und die im US-Patent Nr. US-A 4 250 269 beschrieben sind, können ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Zusatzstoffe, die hierin oben dargelegt sind, werden in einem weiten Bereich von Konzentrationen verwendet, wie es in der Technik bekannt ist. Vorzugsweise ist der pH der Lösungen dieser Erfindung dem physiologischen pH so nah wie möglich und immer im Bereich von ungefähr pH 6-8,5.
Das nachfolgende ausführliche Beispiel ist eine gegenwärtig bevorzugte Zusammensetzung für die ophthalmische Lösung der vorliegenden Erfindung. Es sollte jedoch klar sein, dass dieses Beispiel lediglich zu Veranschaulichungszwecken dient und den Umfang der ophthalmischen Lösung der vorliegenden Erfindung nicht einschränken soll. Beispiel 1
Die bakterizide Aktivität der ophthalmischen Lösungen von Beispiel 1 oben wurden vergleichsweise wie folgt getestet. Lösungen wurden gemäß Beispiel 1 allgemein hergestellt. Speziell wurde eine Lösung gemäß Beispiel 1 mit PVP-Kollidon® K-25, mit Kollidon® 30 und Kollidon® 17 und 90 als den einzigen PVP-Quellen hergestellt. Eine weitere Lösung wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch ohne irgendein PVP.
Der Mikroorganismus C. albicans (ATCC 10231) wurde zum Testen ausgewählt. Bezüglich der Testlösungen wurden sie zuerst für ungefähr 14 Tage bei 45°C aufbewahrt, bevor solche Mikroorganismen der Lösung ausgesetzt wurden. Tabelle I
Bezüglich der obigen Tabelle 1 ist eine ungefähr 3 log Abtötungsabnahme gegen C. albicans beim Zeitpunkt 2 Stunden dargestellt, wenn K-25 und K-30 in der Lösung vorlagen. Dieser log kann leicht mit der relativ unsignifikanten log-Abtötungs-Abnahme bei 2 und 6 Stunden für die Lösungen verglichen werden, die nur PuriteTM, PuriteTM plus K-17 und Purite^TM plus K-90 enthielten. K-17 weist keine Aldehyd-Endgruppen auf, die mit Purite^TM reagieren, und K-90 ist ein PVP-Typ, der sehr wenige Aldehyd-Endgruppen und ein Molekulargewicht von deutlich über 100.000 Dalton aufweist.
Standardkulturverfahren, Ernte- und quantitative mikrobiologische Analysetechniken wurden angewendet. Die log-Abtötung wurde nach 1-, 2- und 6-stündigem Kontakt mit dem Mikroorganismus unter dem Standardverfahren für die log-Abtötungsbestimmung bestimmt. Siehe Pflug, L. J., Holcomb, R. G., "Principles of Thermal Destruction of Microorganisms" in: Block S. S., Hsg. Disinfection, Sterilization, and Preservation, 3. Ausg., Philadelphia, Lea & Febiger, 1983: 751-810; Houlsby, R. D., "An Alternative Approach for Preservative Testing of Ophthalmic Multiple-dose Products", J. Parenter Drug Assoc. 1980; 34(4): 272-6; und Bruch, M. K., "The Regulation of Hydrophilic Contact Lenses by the Food and Drug Administration", Dev. Ind. Microbiol., 1976; 17: 29-47.
Bezüglich der Ergebnisse, die in Tabelle 1 oben dargestellt sind, wird angenommen, dass die Chlorft-Ionen mit den reaktiven Endgruppen der PVP-Moleküle reagieren (oxidieren) die vorzugsweise Aldehyd-Endgruppen sind, wodurch eine bessere Abtötung bereitgestellt wird. Die Ergebnisse zeigen weiter an, dass K-25 und K-30 Güten von PVP (solche mit einem Molekulargewicht von ungefähr 29.000 Dalton bzw. ungefähr 45.000 Dalton mit reaktiven Endgruppen) gegen den Testorganismus C. albicans extrem wirksam sind, und ergeben ungefähr eine Reduktion von 3,8 bis 5,8 log jeweils nach 6 Stunden. Somit wird bezüglich der erfindungsgemäßen Lösung bevorzugt, dass die Menge und Güte der reaktiven Endgruppe PVP dieser Erfindung ausreichend ist, um eine antimikrobielle Aktivität zu zeigen, bei der eine zumindest ungefähr 3-log-Abtötung zum Zeitpunkt 6 Stunden gegen C. albicans vorliegt.
Es hat sich herausgestellt, dass die Zubereitung bzw. Formulierung vorzugsweise nicht unmittelbar nach dem Mischen verwendet werden sollte, sondern eher nach einer ausreichenden Zeitspanne nach dem Mischen, um zu ermöglichen, dass die Bestandteile reagieren. Vorzugsweise sollte die Formulierung nicht bis 24 Stunden nach dem Mischen verwendet werden.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Desinfizieren und Reinigen einer Kontaktlinse. Das Verfahren umfasst zunächst das Ausbilden einer ophthalmisch verträglichen Lösung, die ein Oxidationsmittel und eine reaktive Endgruppe PVP mit einem Molekulargewicht im Bereich von ungefähr 10.000 bis ungefähr 100.000 Dalton umfasst. Nach dem Ausbilden der Lösung wird eine Kontaktlinse mit der Lösung in Berührung gebracht. Die Linse wird mit der Lösung für eine Zeitspanne in Berührung gebracht, die ausreicht, die Linse zu desinfizieren, d. h. eine Zeitspanne, in der die mikrobielle Belastung auf einer Kontaktlinse reduziert und/oder eliminiert werden wird, wenn diese in einer Kontaktlinsen-Pflegevorschrift verwendet wird, die eine empfohlene Einweichzeit (FDA Chemical Disinfection Efficacy Test - July, 1985 Contact Lens Solution Draft Guidelines) einschließt. Insbesondere sollte die Linse in der Lösung für eine Zeitspanne im Bereich von ungefähr 1-8 Stunden eingeweicht werden. Eine beispielhafte Lösung, die in den Verfahren dieser Erfindung verwendbar ist, ist die gleiche wie die in Beispiel 1 oben beschriebene Lösung.
Nach dem In-Berührung-Bringen der Kontaktlinse mit der Lösung für die bevorzugte Zeitspanne wird bevorzugt, die Lösung von der Kontaktlinse mit einer gepufferten Salzlösung oder mit der desinfizierenden Lösung selbst abzuspülen, beispielsweise, bevor die Linse im Auge angeordnet wird.
Es sollte klar sein, dass die Verwendung eines reaktiven Endgruppe-PVP zusammen mit dem Oxidationsmittel eine Lösung bereitstellt, die gegen A, fumigatus und Bakterien wirksam ist.
Wie vorher erwähnt, sollten bestimmte Endgruppen, wie beispielsweise Aldehyde, vorzugsweise das PVP funktionalisieren, wohingegen andere Endgruppen, wie beispielsweise t-Butylalkohol in keinem signifikanten Ausmaß als funktionelle Gruppen auf dem PVP vorliegen sollten. In dieser Hinsicht wurde die bakterizide Aktivität der ophthalmischen Lösung von Beispiel 2 nachstehend vergleichsweise wie Folgt getestet. Es wurden Lösungen im Allgemeinen gemäß Beispiel 2 hergestellt. Insbesondere wurde eine Lösung gemäß Beispiel 2 mit PVP mit Aldehyd-Endgruppen und PVP mit t-Butylalkohol-Endgruppen hergestellt. Eine andere Lösung wurde gemäß Beispiel 2, jedoch ohne PVP, hergestellt.
Der Mikroorganismus wurde ausgewählt und wie oben erwähnt bezüglich Beispiel 1 und Tabelle I getestet und die durchschnittlichen log-Abnahmen wurden wie in Tabelle II, nachstehend dargelegt, in Tabellenform aufgelistet. Beispiel 2

Tabelle II
Es kann gefolgert werden, dass das PVP mit t-Butyl-Endgruppen keine signifikant erhöhte Wirksamkeit gegen C. albicans zeigt; wohingegen PVP mit Aldehyd-Endgruppen eine solche aufweist.

Claims

Opthalmisch verträgliche anti-mikrobielle Lösung zur Verwendung mit Kontaktlinsen, wobei die Lösung eine Mischung aus einem oxidierenden Mittel und einem Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht im Bereich von 10000 bis 100000 Dalton und mit einer reaktiven Endgruppe umfasst, wobei die reaktive Endgruppe mit dem oxidierenden Mittel reagierend ist und anders als eine tertiäre Butylalkohol-Endgruppe ist.
Lösung nach Anspruch 1, bei der die reagierende Endgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aldehyd, Säure, primärem und sekundärem Hydroxyl, Amin, Vinyl, Ethylen, Azetylen und Mischungen hiervon besteht.
Lösung nach Anspruch 1, bei der zumindest 50% der Endgruppen reagierend sind.
Lösung nach Anspruch 1, bei der die reagierende Endgruppe Aldehyd ist.
Lösung nach Anspruch 1, bei der das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von ungefähr 29.000 und Aldehyd-Endgruppen aufweist.
Lösung nach Anspruch 1, bei der das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von ungefähr 45.000 und Aldehyd-Endgruppen aufweist.
Lösung nach Anspruch 1, bei der der pH-Wert der Lösung auf zwischen ungefähr 6,5 bis ungefähr 8,0 gehalten ist.
Lösung nach Anspruch 1, bei der das oxidierende Mittel eine Quelle für Chlorft-Ionen ist.
Lösung nach Anspruch 8, bei der das oxidierende Mittel Natrium-Chlorit ist.
Lösung nach Anspruch 9, bei der in der Lösung von 0,008% (w/v) bis 0,3% (w/v) Natrium-Chlorit vorliegt.
Lösung nach Anspruch 10, bei der in der Lösung eine Gesamt-Borat-Konzentration von 0,2% bis etwa 2,0% (w/v) vorliegt.
Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, bei der das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht aufweist, da von etwa 29.000 bis etwa 45.000 Dalton reicht.
Verfahren zur Desinfektion und Reinigung einer Kontaktlinse, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: Bilden einer opthalmisch verträglichen Lösung für Kontaktlinsen, die sich aus einem Zusammenmischen eines oxidierenden Mittels und eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht im Bereich von 10.000 bis 100.000 Dalton und mit einer reaktiven Endgruppe in Lösung ergibt, wobei die reaktive Endgruppe mit dem oxidierenden Mittel reagierend ist und anders als eine tertiäre Butylalkohol-Endgruppe ist; und Kontaktieren einer Kontaktlinse mit der Lösung
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die reaktive Endgruppe aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aldehyd, Säuren, Hydroxyl, Amin, Vinyl, Ethylen, Azetylen und Mischungen hiervon besteht.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem zumindest 50% der Endgruppen reagierend sind.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem die reagierende Endgruppe Aldehyd ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von ungefähr 29.000 und Aldehyd-Endgruppen aufweist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das Polyvinylpyrrolidon ein Molekulargewicht von ungefähr 45.000 und Aldehyd-Endgruppen aufweist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem der pH-Wert der Lösung auf zwischen ungefähr 6,0 bis ungefähr 8,5 gehalten ist.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das oxidierende Mittel Chlorft-Ionen einschließt.
Verfahren nach Anspruch 13, bei dem das oxidierende Mittel Natrium-Chlorit ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei dem in der Lösung von 0,008% (w/v) bis 0,3% (w/v) Natrium-Chlorit vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 22, bei dem in der Lösung eine Gesamt-Borat-Konzentration von 0,2% bis etwa 2,0% (w/v) vorliegt.