DE2436905C3

DE2436905C3 - Sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen

Info

Publication number: DE2436905C3
Application number: DE19742436905
Authority: DE
Inventors: Milagros Villena Villa Park Blanco; David Lee Orante Maurer
Original assignee: Allergan Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1974-07-31
Publication date: 1980-07-03
Also published as: FR2244545B1; GB1472084A; MX147398A; DE2436905A1; IT1049203B; NL171124B; NL7410457A; CA1032868A; NL171124C; JPS5060243A; AR204836A1; FR2244545A1; AU7145774A; BR7406449D0; JPS5410615B2; DE2436905B2

Description

60

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(B) 0,04 bis 0,4 Gew/Vol,% Polyhydroxyäthylmethacrylat mit einem Molekulargewicht zwischen 60 000 und 700 000, Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat und/oder Polyoxyäthylencetyläther und

(C) 0,001 bis 0,004 Gew/Vol,% NatrnimthimerosaL

10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus

	Gew/VoL%
Alkyl(Talg)triäthanoI-
ammoniumchlorid	0,03
Polyhydroxyäthyl-
methacrylat	0,04
Polyoxyäthylen(20)-
sorbitanmonooleat	0,20
Propylenglycol	1,50
Natriumbicarbonat	0,2U
zweibasisches Natriumphosphat
(wasserfrei)	0,20
einbasisches Natriumphosphat
(Monohydrat)	0,09
Natriumthimerosal	0.02

Die Erfindung betrifft eine sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen, die als bakterizid wirksamen Bestandteil eine quarternäre Ammoniumverbindung enthält.

Bekanntlich können hydrophile oder teilweise hydrophile Kunststoffe für die Herstellung sogenannter weicher Kontaktlinsen verwendet werden. In den US-Patentschriften 35 03 393 und 29 76 576 sind beispielsweise Verfahren zur Herstellung von dreidimensionalen hydrophilen Polymeren aus Polyhydroxyäthylmethacrylat in wäßrigen Reaktionsmedien mit einer mäßig vernetzten polymeren Hydrogelstruktur und mit dem Aussehen elastischer, weicher, transparenter Hydrogele beschrieben. Diese Materialien können für die Herstellung von weichen Kontaktlinsen verwendet werden. Geeignete weiche Kontaktlinsen sind auch solche, die aus Silicon oder anderen optisch geeigneten flexiblen Materialen hergestellt worden sind.

Die Hauptvorteile der weichen Kontaktlinsen gegenüber den bereits seit längerem im Hendel erhältlichen harten Kontaktlinsen sind die. daß sie aufgrund ihrer Weichheit besser verträglich sind und gute optische Eigenschaften besitzen. Diese weichen Kontaktlinsen (auch als hydrophile Kontaktlinsen bezeichnet) sind in der Augenheilkunde besonders gut brauchbar insbesondere auf Grund ihres bemerkenswert guten Wasserabsorptionsvermögens bei gleichzeitigem Anschwellen zu einer weichen Masse mit einer extrem guten mechanischen Festigkeit, vollständiger Transparenz und Fähigkeil. Gestalt und Dimensionen beizubehalten, wenn sie in einer Flüssigkeit äquilibriert werden.

Eines der Hauptprobleme, das bei diesen weichen Kontaktlinsen auftritt, besteht darin, daß sie sich bisher nur schwer reinigen und sterilisieren lassen. Die ausgeprägte Eigenschaft der hydrophilen weichen Kontaktlinsen, die es ihnen erlaubt, bis zu 150 Gew.*% Wasser, bezogen auf ihr Eigengewicht, zu absorbieren, hat nämlich den Nachteil, daß sie auch für die Reinigung

und Sterilisierung verwendete Lösung absorbiert, konzentriert und später wieder abgibt, wenn sich die weiche Kontaktlinse auf dem Auge befindet Dabei kann die Abgabe der Reinigungs- und Sterilisierungslösung sehr viel langsamer erfolgen als die Aufnahme, so daß sich das Reinigungs- und Sterilisierungsmittel in den weichen Kontaktlinsen in unerwünschter Weise anreichert

Dadurch werden die physikalischen Eigenschaften der v/eichen Kontaktlinsen einschließlich der Dirnensionsbeständigkeit, der Farbe und dergleichen beeinträchtigt Dies kann dazu führen, daß die weiche Kontaktlinse dadurch beschädigt oder verfärbt wird und/oder daß die empfindliche Bindehaut oder Hornhaut des Auges, auf der sie getragen wird, angegriffen wird.

Bei harten Kontaktlinsen treten derartige Probleme nicht auf, da sie keine nennenswerten Mengen an Wasser (d. h. nur 0,1 bis 0,4%) und somit auch an Reinigungs- und Sterilisierungslösung absorbieren. Für die Reinigung und Sterilisierung von harten Kontaktlinsen stehen daher zahlreiche Mittel zur Verfügung, beispielsweise diejenigen, wie sie in den deutschen Offenlegungsschriften 19 21 358 und 21 27 854 beschrieben sind. Diese enthalten als aktiven Bestandteil in erster Linie Polyvinylalkohol, der jedoch nur für die Reinigung und Sterilisierung von harten Kontaktlinsen verwendet werden kann.

In der deutschen Offenlegungsschrift 21 55 433 bzw. der ihr entsprechenden US-Patentschrift 36 89 673 ist zwar auch bereits die Reinigung und Sterilisierung von weichen, hydrophi' *n Kontaktlinsen beschrieben, wobei man diese zuerst in Wasserstoffperoxvd, danach in einer Natriumbicarbonatlösung und scnließlich in einer normalen Kochsalzlösung bei Raumtemperatur oder π unter Erhitzen derselben einweicht, die damit erzielbaren Effekte sind jedoch begrenzt und genügen nicht mehr den heutigen Anforderungen.

In dieser Patentschrift wird im übrigen ausdrücklich darauf hingewiesen, daß für harte Kontaktlinsen bestimmte Reinigungs- und Sterilisierungslösungen nicht für die Behandlung von weichen Kontaktlinsen verwendet werden sollen, weil dadurch die weiche Kontaktlinse und/oder das Auge des Linsenträgers geschädigt werden kann.

In der deutschen Offenlegungsschrift 21 55 433 bzw. der ihr entsprechenden US-Patentschrift 36 89 673 ist ferner ein Verfahren zum Sterilisieren von harten oder weichen Kontaktlinsen beschrieben, dessen wesentliches Merkmal darin besteht, daß man die Linsen mit >o einer wäßrigen Lösung in Berührung bringt, die l,6-Di(N-p-chlorphenyldiguanidino)hexan (auch als Chlorhexidin bezeichnet) als Wirkstoff enthält. Zwar wird darin angegeben, daß Chlorhexidin nur in geringen Mengen von weichen Kontaktlinsen aufgenommen wird, entsprechende Versuche haben jedoch gezeigt, daß dies nicht zutrifft, sondern daß wäßrige Sterilisierungslösungen. die Chlorhexidin enthalten, bei ihrer Verwendung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen tatsächlich in nicht unerheblichem Maße toxisch sind (vgl. in diesem Zusammenhang gutachtlich die US-Patentschrift 38 88 782, Spalte 1 ₍Zeile 45, bis Spalte ' 2,ZdIeH).

Es ist ferner bekannt, daß quarternäfe Amine, beispielsweise Benzalkoniumchlorid (BAK), bakterizid wirksam sind und gegenüber dem Auge bei Konzentrat lionen unterhalb 0,01 Gew7Vol.% nichl-loxisch sind. Daher wird BAK in augenheilkundlichen Präparaten und für die Behandlung von harten Kontaktlinsen in großem Umfange verwendet In den gleichen Konzentrationen ist es bei der Verwendung für weiche Kontaktlinsen jedoch für das Auge toxisch, da BAK ebenso wie andere quarternäre Amine in weichen Kontaktlinsen angereichert und aufkonzentriert werden.

Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine wäßrige Zubereitung zum Reinigen und Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen zu finden, die sich in der weichen Kontaktlinse nicht aufkonzentriert, gegenüber dem Auge nicht-toxisch ist, die weiche Kontaktlinse nicht schädigt oder verfärbt oder ihre Form verändert, stabil ist und die Bildung von Abscheidungen auf der weichen Kontaktlinse verhindert oder minimal hält

Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, da'3 man in einer wäßrigen Behandlungslösung bestimmte, bakterizid wirksame quarternäre Ammoniumkationen mit bestimmten, entgiftend wirkenden Polymerisaten innerhalb bestimmter Mengenverhältnisse kombiniert

Gegenstand der Erfindung ist eine sterile, isoionische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen, die als bakterizid wirksamen Bestandteil eine quarternäre Ammoniumverbindung enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie

(A) als bakterizid wirksame Komponente mindestens ein Kation der allgemeinen Formel

R₁OH

R N R₂OH
R₃OH

worin bedeuten:

R eine Alkenylgruppe mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und

Ri, R2 und Ri, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, in einer Menge von 0,01 bis 1 GewyVol.%.

(B) sowie ein entgiftend wirkendes, die bakteriziden Eigenschaften des Ammoniumkations jedoch nicht beeinträchtigendes Polymerisat aus der Gruppe der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester und Polyoxyäthylenalkohole. Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol. Hydroxypropylmethylcellulose, wasserlösliches Polyhydroxyäthylmethacrylat, Carboxymethylcellulose und Mischungen davon in einer Menge von 0.01 bis 2 GewyVol.% enthält.

Die erfindungsgemäße neue wäßrige Zubereitung für die Sterilisierung von weichen Kontaktlinsen erlaubt die wirksame Reinigung und Sterilisierung vor weichen Kontaktlinsen, ohne einen nachteiligen Einfluß auf dieselben oder auf das Auge des Linsenträgers auszuüben. Sie ist ferner beständig und kann auch über längere Zeiträume hinweg aufbewahrt werden. Durch die erfindungsgemäß vorgesehene zusätzliche Verwendung eines entgiftend Wirkenden Polymerisats in einer bestimmten Menge werden die toxischen Wirkurtgen der an sich bekannten, bakterizid wirksamen quarternären Ammoniumverbindungen ausgeschaltet, ohne daß dadurch deren erwünschte bakterizide Wirksamkeit beeinträchtigt wird.

In der oben genannten allgemeinen Formel steht R vorzugsweise für einen Talgrest, d.h. er steht für -Ci₇Hh und/oder —C|₇Hj5, während Ri, Rj und Rj vorzugsweise gleich sind und Äthyl bedeuten.

Die Konzentration der Komponente (A) in der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt im allgemeinen innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 1 Gew/Vol.%, vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 0,03 bis 0,1 Gew7VoI%.

Als Komponente (A) wird vorzugsweise Alkyltriäthanolammoniumchlorid verwendet, worin die Alkylgruppe ein Talgrest ist- Diese bevorzugte Verbindung kann in Form einer 30%igen wäßrigen sauren Lösung verwendet werden. .Sie ist bei saurem pH-Wert stabil, hat jedoch unter alkalischen Bedingungen die Neigung, als Base aus der Lösung auszufallen.

Als Komponente (B) enthält die erfindungsgemäße Zubereitung vorzugsweise Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat und/oder Polyoxyäthylen(20)cetyläther. Bevorzugt sind auch wasserlösliches Polyhydroxyäthylmethacrylat und Natriumcarboxymethylcellulose.

Bei dem hier genannten wasserlöslichen Po'.yhydroxyäthylmethacrylat handelt es sich um eine in alkalischem Wasser lösliche Verbindung, deren Löslichkeit von der Alkalinität des Wassers und auch vom Polymerisationsgrad abhängt. Der bevorzugte Polymerisationsgrad ist der, daß das Polymerisat ein mittleres Molekulargewicht von 60 000 bis 700 000, vorzugsweise von 80 000 bis 225 000 besitzt.

Bei Carboxymethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose handelt es sich um einen synthetischen Cellulosegummi, der 0,4 bis 1,5 Natriumcarboxyme'hylgruppen(-CH₂COONa) pro Glucoseeinheit enthält. Es handelt sich dabei um ein weißes, geruchloses, nichttoxisches hygroskopisches Pulver, das in heißem oder kaltem Wasser leicht dispergierbar ist. Der pH-Wert einer l%igen Lösung dieser Verbindung beträgt 6,5 bis 8,0.

Bei dem oben genannten Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonoo'eat handelt es sich um einen Oleatester von Sorbit und seinen Anhydriden, der mit 20 Mol Äthylenoxid pro Mol Sorbit und Sorbätanhydrid copolymerisiert ist.

Die Komponente (B) ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung in einer Menge von 0,01 b'S 2,0. vorzugsweise "on 0,04 bis 0.4 Gcw./Vol.% enthalten.

Die erfindungsgemäße Zubereitung kann neben den oben genannten Komponenten (A) und (B) zusätzlich noch Puffer. Stabilisatoren und isotonische Mittel enthalten, die dazu' dienen, seine Handhabbarkeit zu erleichtern. Diese Zusätze müssen nicht-toxisch sein und dürfen die weiche Kontaktlinse nicht verändern. Daneben haben sie auch die Funktion. ^Jie wäßrige Zubereitung zu stabilisieren.

Zu geeigneien Puffern oder Stabilisatoren gehören Natrium- oder Kaliumeitrat. Zitronensäure. Borsäure, verschiedene gemischte Phosphatpuffer, einschließlich der Kombinationen von Na₂HPO₄. NaH₂PO₄. KH₂PO₄ und NaHCO,. Im allgemeinen können Puffer und Stabilisatoren in Mengen verwendet werden, die zwischen ungefähr 0,05 bis 2,5 und vorzugsweise 0,1 bis 1,5% (Gew7 VoL) liegen.

Die Behandlungslösung für Kontaktlinsen muß bei einem osmotischen Druck gehalten werden, der dem Von physiologischer Kochsalzlösung entspricht, d. h. im wesentlichen iiötoniäch öder angenähert 0,9% Kochsalzlösung entsprechend, oder mit geeigneten Mitteln alleine oder in Kombination, um die Lösung im wesentlichen isotonisch zu machen. Eine hypotonische Lösung, beispielsweise Leitungswasser, führt dazu, daß die Linse an der Hornhaut anhaftet, während hypertonische Lösungen (überschüssige Kochsalzlösung) zu einem Stechen, einer Tränenreizung und einem roten Auge führen.

Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Komponenten sind nicht-toxisch und können ohne Änderung in der Zusammensetzung sterilisiert werden. Darüber

IQ hinaus sind diese Komponenten bei der augenheilkundlichen Verwendung sowohl bei konventionellen harten Kontaktlinsen, wie auch bei »weichen« Kontaktlinsen unbedenklich.

In der zuvor gebrachten Beschreibung der Me igen an verschiedenen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, handelt es sich um Prozent Bestandteile in Lösung. Die Formulierung kann auch in Form einer oder mehrerer üblicher fester Dosierungsformen, wie Tabletten vorliegen, die zur Verwendung in einer abgemessenen Menge eines geeigneten Lösungsmittels, wi, Wasser, geeignet sind. Die prozentuale Zusammensetzun_& der festen Dosierungsformen ist so, daß nach dem Auflösen in einem angegebenen Volumen Wasser die Lösung eine prozentuale Zusammensetzung besitzt, die innerhalb de in der Beschreibung aufgezeigten Bereiche liegt. Verwendet man feste Dosierungsformen, so kann die Formulierung gebräuchliche Schmiermittel, Bindemittel und Träger einschließen, zu denen Glycerin, Sorbit, Borsäure, Propylenglykol, Polyäthylenglycole, Dextran und Methylcellulose gehören. Diese Materialien werden in Mengen verwendet, die zwischen 0,01 und 10 und vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und 5 Gew.-% variieren.

Das Verfahren zur Verwendung der Sterilisierungsund Reinigungslösung ist wie folgt. Der Träger der weichen Kontaktlinsen entfernt diese aus seinen Augen und gibt sie in einen geeigneten Behälter mit einer genügenden Menge des erfindungsgemäßen Mittels, um die Linsen zu bedecken. Man läßt die Linsen mindestens 30 Minuten und vorzugsweise 2 bis 8 Stunden einweichen, um eine 99,9%ige Tötung von Sporen, Fungi und Hefen zu erreichen. Es wurde gezeigt, daß dieses Einweichen die Linsen wirksam reinigt und sterilisiert und die Bildung proteinischer Abscheidungen auf den Linsen verhindert. Das zuvor genannte Verfahren wird bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen, d.h. ungefähr 40 bis 100⁰C durchgeführt.

Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Wort »Sterilisieren« bedeutet — falls nicht anders angegeben — das Nichtwachstumsfähigmachen von im wesentlichen allen pathogenen Bakterien des üblicherweise /orhandenen Typs einschließlich gramnegativer und

5> grampositiver Bakterien, sowie von Fungi.

Wirksame Mengen nicht-toxischer Mittel, die zur Verwendung im wesentlichen bei der Sterilisierung oder Konservierung weicher Kontaktlinsen brauchbar sind, können ebenfalls in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zu Beispielen für solche nicht-toxischen Mittel gehören geeignete Mengen an wasserlöslichen Verbindungen, beispielsweise deren Natrium- und Kaliumsalze, wie beispielsweise Natrium* thimerosal, Dinatriumädetat und Mischungen davon.

Die zuvor genannten Konservierungsmittel können in Mengen verwendet werden, die nicht-toxisch sind und die bei Konzentrationen wirksam sind, die zwischen ungefähr 0,001 bis ungefähr 1 % (Gew./Vol.) variieren.

Zur Erläuterung der Weise, auf die die Erfindung ausgeführt werden kann, werden die folgenden Beispiele gebracht. Diese Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung und stellen keine Beschränkung auf eines der dort aufgeführten spezifischen Materialien oder Bedingungen dar. Falls nicht anders angegeben, besitzt der Begriff »Prozent« die Bedeutung »(GewyVol.)«.

Beispiel I

Drei weiche Kontaktlinsen von Bausch & Lomb »Softens« werden in 4 ml aliquoter Teile von 0,01% Benzalkoniumchlorid (BAK) in Kochsalzlösung eingeweicht. Nach mehrstündigem Einweichen unter leichtem Bewegen werden die Lösungen entfernt und das zurückgebliebene BAK in den Lösungen wird bestimmt. Ein Blindproben-Reagenzglas mit 4 ml BAK-Lösung Beispiel III

Man wiederholt Beispiel I mit der Ausnahme, daß 3 ml aliquote Teile von 0,003% Alkyl-(Talk)-Triäthanolammoniumchlorid anstelle von 4 ml aliquoten Teilen an 0,01% BAK verwendet werden. Die Ergebnisse zeigen an, daß das Älkyl-(TaIk)-Triäthanolammoniumchlorid durch die weichen Kontaktlinsen ziemlich schnell absorbiert und auf das 40fache der Lösungskonzentration konzentriert wird.

Beispiel IV

Man stellt isotonische, wäßrige, gepufferte Formulierungen her. Die Formulierung i enthält 0.01% AlkyI-(Talk)-TriäthanoIammonidmchlorid, wogegen Formulierung 2 keinen solchen Gehalt aufweist. Verwendet werden 12 Kontaktlinsen Bausch & Lomb

in frische BAK-Lösung und wiederholt das Verfahren mehrere Male. Die Ergebnisse zeigen an, daß BAK durch die Linse stark absorbiert wird. Nach sechs Durchgängen war kein Gleichgewicht zwischen dem BAK in der Linse und frischen Lösungen von BAK hergestellt. Ein großer Teil des BAK wird auf der Oberfläche der Linse gefunden; dies ist durch die Bildung eines opaken, gelatineartigen Films auf der Oberfläche der Linse angezeigt.

Beispiel II

Weiche Kontaktlinsen, die zuvor 20 aufeinanderfolgende Stunden in 0,005 und 0,02%igen BAK-Lösungen eingeweicht worden waren, werden in Kaninchenaugen eingesetzt. Eine Kontrollgruppe von Linsen wird in Kochsalzwasser hydratisiert.

Die drei Gruppen werden wie folgt verteilt:

1. 0,005% BAK 3 Kaninchen

2. 0.02% BAK 3 Kaninchen

3. Kochsalzwasser 3 Kaninchen

Jedes Tier wird mit einer einzelnen Linse versehen, wobei das kontralaterale Auge für Kontrollzwecke freigelassen wird.

Beobachtungen

Die Tiere werden regelmäßig jede halbe Stunde beobachtet, um abgestoßene Linsen zu ersetzen.

Drei Stunden nach dem Einsetzen der Linse zeigen die Tiere in den BA^.-Gruppen eine starke Reizung der Bindehäute; die Augenlider sind teilweise geschlossen; es tritt eine offensichtliche Schleimabsonderung auf und die Linsen haften an dem Hornhautepithel an. Die Untersuchung wird 4 Stunden lang durchgeführt und die Linsen werden sofort entfernt Anschließend werden die Hornhäute mit 2% Fluorescein gefärbt und unter UV-Licht auf Hornhautschädigungen untersucht. Die Hornhäute bei allen BAK-Tieren sind über die Größe der Linse stark verfärbt. Ein Tier in der 0,005%-Gruppe und zwei Tiere in der 0.02%-BAK-Gruppe zeigen eine vollständige Occlusion der Iris unter UV-Licht. Die Hornhautödeme und die Bindehautschwellung werden als akut beurteilt. Bei der Kochsalzgruppe wird keine Toxizität festgestellt Diese Untersuchung zeigt, daß BAK-hydratisierte weiche Kontaktlinsen bei erwachsenen Kaninchen eine schwere Hornhautschädigung und eine starke Reizung der Bindehäute hervorruft

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Stunden in 10 ecm der Formulierung 1 eingeweicht und jeweils 6 Linsen werden in 10 ecm der Formulierung 2 eingeweicht. Die Linsen werden dann in die linken Augen von 12 erwachsenen weiblichen Neuseeland-Albino-Kaninchen für eine Tragzeit von angenähert 3>/2 bis 4 Stunden eingesetzt. Jede Linse wird während der Dauer der Untersuchung einzelnen Kan'nchen zugeordnet

Nach 4itündigem Tragen der Linsen werden die experimentellen und Kontrollaugen aller bei der Untersuchung gebrauchten Kaninchen mit einem Tropfen 2%igem Fluorescein zur Beobachtung unter UV-Licht angefärbt, um den Grad an Hornhautschädigung festzustellen, der bei den mit Formulierung 1 untersuchten Kaninchen sichtbar ist. Die Auswertung der okularen Reaktionen erfolgt auf der Grundlage der in »Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics«, 1965, Seite 51, beschriebenen Methode.

Beobachtungen

Beim Einsetzen der weichen Linsen wurde bei keinem der Kaninchen ein Unbehagen festgestellt. Nach 90minütigem Tragen entwicklen die experimentellen Augen der mit Formulierung 1 getesteten Kaninchen eine milde Bindehautreizung, die zwei Stunden später mäßig entzündet erscheint. Zu diesem Zeitpunkt wird bei diesen Tieren auch eine Schleimabsonderung beobachtet.

Es wird festgestellt, daß die in Formulierung 1

so eingeweichten Linsen an der Hornhaut ankleben, was auf einen wahrscheinlichen Hornhautschaden hindeutet Alle mit Formulierung 1 behandelten Testsubjekte zeigen variierende Grade okularer Abnormität Bei zwei Kaninchen wird eine Irisfaltung, die übernormal ist, und ein ausgeprägter Blutandrang festgestellt Eine Hyperämie der Bindehäute ist bei fünf Tieren evident wobei die Gefäße deutlich übernormal gestaut sind. Bei einem dieser Tiere liegt eine Rötung diffuserer, tieferer Karminrotfärbung vor, wobei einzelne Gefäße nicht leicht zu entscheiden sind. Bei einem Testsubjekt tritt Bindehautentzündung mit übernormaler Anschwellung auf. Bei vier Kaninchen tritt eine Absonderung auf, die von leicht bis mäßig variiert, wobei die Lider und die den Lidern direkt benachbarten Haare befeuchtet werden.

Bei der Fluoresceinfärbung zeigen alle sechs Kaninchen Verletzungen unter Einschluß von ³M der gesamten Linsenfläche in der unteren Hälfte der Hornhaut und zwar von opaleszenten Bereichen, bei denen Details der

Iris nicht sichtbar sind und die Größe der Pupille kaum Unterscheidbar ist, bis zu einem opaken Zustand, bei dem die Iris unsichtbar ist.

Die Fluoresceinfärbung der mit der Kontrollformulierung 2 behandelten Kaninchen zeigt normale Hornhaut ohne Reizung der Augenschleimhäute. Dieser Test zeigt, daß Alkyl-fralkJ-Triäthanolammoniumchlorid-hydratisierte-weiche Kontaktlinsen wie BAK-hydratisierte Vfoiche Linsen ebenfalls ernste Hornhautschädigungeh und eine starke Reizung der Bindehäute bei erwachsenen Kaninchen hervorrufen.

Beispiel V

10

Formu lierung	Bestandteile	%	20
1	Alkyltriäthanolammoniumchlorid¹)	0,03
	Polyhydroxyäthylmethacrylat²)	0,04
	Polyvinylpyrrolidon³	1,0	25
	Polysorbat 80	0,2
	Kaliumsulfat	0,2
	Propylenglycol	0,55
	Natriumbicarbonat	0,204	30
	Natriumlaktat	0,5
	Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei	0,20
	Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat	0,02	35
	Natriumthimerosal	0,002
	pH 7,85-8,25
2	Alkyltriäthanolammoniumchlorid')	0,03	•10
	Polyhydroxyäthylmethacrylat²)	0,04
	Polysorbat	0,20
	Fropylenglycol	1,50
	Natriumbicarbonat	U,204	45
	Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei	0,20
	Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat	0,09
	Natriumthimerosal	0,002	50
	pH 7,4
3	Alkyltriäthanolammoniumchlorid¹)	0,03
	Polysorbat 80	0,20	55
	Propylenglykol	1,50
	Natriumbicarbonat	0,204
	Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei	0,20	60
	Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat	0,09
	Natriumthimerosal	0,002
	pH 7,3

') AlkyUriäthylammoniumchlorid: Alkyl bedeutet Talk.

²) Polyhydroxyäthylmethacrylat: Molekulargewichtzwischen

ungefähr 60000 und 700000.
^J) Polyvinylpyrrolidon.

Beispiel Vl

(A) Drei Sets von drei Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden in 5,0 ml Formulierung 2 von Beispiel V eingeweicht. Durch das ganze Verfahren wird ein Lösungs-Blindversuch von 5,0 ml ausgeführt. Nach 4tägigem Einweichen wird die Konzentration an Alkyltriäthanolammoniumchlorid bestimmt. Die Linsen werden noch 21 Tage, also· insgesamt 25 Tage eingeweicht und die Konzentration an Alkyltriäthanolammoniumchlorid wird wiederum bestimmt.

(B) Drei Sets vom Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden in 5,0 ml Formulierung 2 von Beispiel V, mit Kochsalzlösung auf 1:10 verdünnt, eingeweicht. Es wird nach der obigen Versuchsdurchführung gearbeitet. Nach 25 Tagen werden die Linsen 27 Stunden unter Schütteln in einer frischen Verdünnung der Formulierung eingeweicht. Die Konzentrationen an Alkyltriäthanolammoniumchlorid in den Einweichiösungen werden dann bestimmt.

Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, daß das Alkyltriäthanolammoniumchlorid durch die weichen Linsen selbst nach langem Einweichen nicht konzentriert wird. Der Vergleich dieses Ergebnisses mit dem Ergebnis gemäß Beispiel III zeigt an, daß die in Beispiel V verwendete Formulierung verhindert, daß sich das Alkyltriäthanolammoniumchlorid in der Linse konzentriert.

Beispiel VII

Während der ersten 90 Tage der Untersuchung wird nach dem folgenden Verfahren vorgegangen. Vier Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden jeweils getrennt 8 Stunden in 10,0 ml frischer Formulierung 2 gemäß Beispiel V in Glasflaschen mit Polyäthylendeckeln unter drei verschiedenen Temperaturbedingungen: Raumtemperatur, 32°C und 45°C eingeweicht. Dies wird von 16-stündigem täglichem Einweichen in 10 ml isotonischer Kochsalzlösung bei entsprechenden Temperaturen gefolgt.

Nach den ersten 90 Tagen wird das Verfahren leicht abgeändert. Hierzu gehört ein tägliches löstündiges

li Rl V l

65 ein 8-stündiges Einweichen in isotonischer Kochsalzlösung unter Befolgung desselben Verfahrens.

Die erhaltenen Daten zeigen an, daß Durchmesser und Wassergehalt der weichen Kontaktlinse während der 5'/2 Monate dauernden Verträglichkeitsuntersuchungen bei jeder Temperatur im wesentlichen gleichbleiben.

Beispiel VIII

Die Formulierung 2 von Beispiel V wird zwei Arten mikrobiologischer Untersuchungen unterworfen:

a) Modifizierte Untersuchung der Schutzwirksamkeit.

b) Untersuchungen der Sterilität der Linse und der Lösung.

Modifizierte Untersuchung der Schutzwirksamkeit

Die Hauptmethode zur Ermittlung des antimikrobiellen Spektrums des in Betracht kommenden Schutzsystems und der Formulierung ist die modifizierte Untersuchung der Schutzwirksamkeit. Bei dieser Art von Untersuchung wird die Lösung mit der folgenden Gruppe von fünf Organismen behandelt:

a) Staphylococcus aureus ATCC 6538
(grampositiv)

b) Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
(gramnegativ)

c) Escherichia coli ATCC 8739
(gramnegativ)

d) Candida albicans ATCC 10231 (hefeartiger Fungus)

e) Aspergillus niger ATCC 16 404
(Fungus)

Im allgemeinen wird ein Aliquot Lösung mit angenähert 5 χ 10⁵ Zellen/ml inöcüliert und nach einer bestirnten Kontaktzeit wird die zurückgebliebene Anzahl lebensfähiger Organismen quantitativ bestimmt. Die Formulierungen für weiche Linsen werden im allgemeinen nach 6stündiger Kontaktzeit untersucht.

Untersuchungen der Sterilität
der Linse und der Lösung

Die Sterilitätsuntersuchung der Linse und der Lösung wird ebenfalls mit den oben aufgeiünrieii Organismen ίΰ durchgeführt Bei dieser Untersuchung wird eine Linse, die mit angenähert 5XlO⁵ Zellen/Linse kontaminiert ist, in ein Aliquot einer Lösung in einem im Handel erhältlichen Bausch & Lomb Hitzesterilisierungs-Weichkontaktlinsenkasten hineingegeben. Nach ungefähr 6 Stunden werden die Linse und ein großes Aliquot an Lösung in die Brühemedien gegeben, um die Anwesenheit von Organismen zu untersuchen. Diese Untersuchung ist strenger als die tatsächlich angewendete Praxis, da die kontaminierten weichen Kontaktlinsen vor dem Einweichen nicht abgerieben werden, eine Handlung, die viele der Organismen entfernen würde. (Normalerweise wird dem Träger von weichen Kontaktlinsen geraten, seine Linsen zu reiben, um schleimartige und andere Abscheidungen, also somit Organismen, vor dem Einweichen oder Hitzesterilisieren zu entfernen.)

Die Formulierung 2 gemäß Beispiel V verminderte eine Standardgruppe von fünf Organismen, nämlich S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans und A. niger zu mehr als drei Logarithmen oder zu mehr als 99,9% innerhalb einer östündigen Kontaktzeit bei der modifi- »iprtpn I Intprsiirhung rlpi ^rhiitiwirksnnilipir Fin weiterer Organismus, S. marcesens, erfordert 8 Stunden Kontaktzeit.

Die Formulierung 2 gemäß Beispiel V ist insbesondere wirksam gegen S. aureus und P. aeruginosa. Die zur Erreichung vollständiger Sterilität erforderte Kontaktzeit beträgt 30 Minuten bei S. aureus und weniger als 2 Stunden bei P. aeruginosa.

Es wird festgestellt, daß die Formulierung 2 gemäß Beispiel V ihre antimikrobiell Aktivität unter experimentellen Bedingungen beibehält, die kontaminierte weiche Linsen und die Verwendung des Behälters der weichen Linsen einschließt, so daß offensichtlich wird, daß weder die kontaminierten Linsen noch die Komponenten des Linsenbehälters die Formulierung 2 gemäß Beispiel V inaktivieren.

Die Formulierung 2 gemäß Beispiel V widersteht mindestens fünf wiederholten Anwendungen der Gruppe der Organismen bei einem täglichen Inoculum-Spiegel von 10⁵ Organismen/ml. Nach dem fünften Untersuchungstag kann die Formulierung noch immer die Gruppe der Organismen zu mehr als 993% reduzieren oder Sterilität in weniger als 6 Stunden Kontaktzeit erreichen.

Es wird festgestellt, daß die Formulierung 2 fsmäß Beispiel V ihre antimikrobiell Aktivität nach dreimona-

tiger Lagerung bei 25°C, 45°C und 56°C beibehält. Die Formulierung I genäß Beispiel V behält ihre antimikrobielle Aktivität bei der längeren Lagerdauer von 8 Monaten ebenfalls bei.

Beispiel IX
a) Untersuchungsmethode

Jeweils 3 ungebrauchte Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden über Nacht in 5,0 ecm Formulierung 2 gemäß Beispiel V eingeweicht, und am Morgen werden die Linsen in die linken Augen von drei erwachsenen Kaninchen für eine Tragzeit von angenähert 7 Stunden eingesetzt. Während der Dauer der Untersuchung wird jede Linse einem bestimmten Kaninchen zugeordnet. Nach jedem täglichen Tragen werden die Linsen mit normaler Kochsalzlösung gespült und in saubere Linsenflaschen gegeben, die eine frische Menge einer Einweichlösung enthalten. Die Tiere werden regelmäßig auf mugiiuiie Liuseiiausiuuui'ig uiiu Reizung der Augenschleimhäute untersucht. Am 16. Tag der Untersuchung werden neun zusätzliche Testtiere zu der Untersuchung zugegeben. Das bei diesen Kaninchen angewendete Verfahren ist dasselbe wie das bei den anfänglichen drei Kaninchen.

Einige der Testtiere werden entweder auf Grund von Schaden oder auf Grund proteinartiger Abscheidungen auf der Linse aus der Untersuchung entfernt. Zu keinem Zeitpunkt während der 211tägigen Untersuchung werden irgendwelche Untersuchungstiere auf Grund toxischer Reaktionen aus der Untersuchung herausgenommen. Am letzten Tag der Untersuchung verbleiben drei Kaninchen.

Die weichen Kontaktlinsen werden wöchentlich untersucht und am Ende der Untersuchung werden sie auf mögliche Proleinablagerungen untersucht. Die mit Hilfe eines Präpariermikroskops oder durch sorgfältige Gesamtbeobachtung identifizierbaren Abscheidungen werden als Typ Typ-Il-Abscheidungen klassifiziert.

Die ohne besondere Ausrüstung auf einer trockenen (frei von Oberflächenwasser), nicht jedoch nassen Linse bei Zimmerbeleuchtung sichtbaren Filme oder \bscheirUmapn u/piylpn alc Τυη III HnQQifWippt Vi'ip hpi Zimmerbeleuchtung ohne spezielle Ausrüstung für jedermann offensichtlichen Filme oder Abscheidungen bei nasser oder trockener Linse werden als Typ IV klassifiziert. Die Anwesenheit von Protein auf den Linsen, das nur durch biochemische Analysen identifizierbar ist, wird als Typ I betrachtet.

b) Untersuchungsergebnisse

Bei keinem der Testsubjekte werden nach 21 ltägiger Untersuchung ungünstige okulare Reaktionen beobachtet. Innerhalb des Zeitraums von 211 Tagen entwickeln vier von zwölf Linsen Abscheidungen des Typs IV, zwei von zwölf entwicklen Abscheidungen des Typs II und sechs von zwölf bleiben frei von sichtbaren Proteinabscheidungen.

c) Zusammenfassung

Auf der Basis dieses Experiments wird geschlossen, daß die Formulierung 2 gemäß Beispiel V gegenüber Kaninchenaugen nach 211 aufeinanderfolgenden Untersuchungstagen nicht-toxisch oder reizend ist Darfiber krnaus besitzt die Untersuchungslösung die Tendenz, die Proteinabscheidung auf der Oberfläche der Linsen zu verhindern.

Claims

10 20 25 JO Patentansprüche:

1. Sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen, die als bakterizid wirksamen Bestandteil eine quarternäre Ammoniumverbindung enthält, dadurch gekennzeichnet, daß sie

R₁OH

R—N — R, OH I
R₃OH

worin bedeuten:

Ri, R2 und Rj, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, in einer Menge von 0,01 bis 1 Gew/Vol.%.

(B) sowie ein entgiftend wirkendes, die bakteriziden Eigenschaften des Amnioniumkations jedoch nicht beeinträchtigendes Polymerisat aus der Gruppe der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester und Polyoxyäthylenalkohole, Polyvinylpyrrolidon. Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose, wasserlösliches Polyhydroxyäthylmethacrylat. Carboxymethylcellulose und Mischungen davon in einer Menge von 0,01 bis 2 GewyVol.% enthält.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet. daB sie die Komponente (A) in einer Menge von 0.03 bis 0.1 Gew7VoI.% enthält.

3. Zubereitung nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) ein Kation der Formel enthält

R N K ..H₄OII),

worin R -C-(In, -CHn oder eine Mischung davon bedeutet

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß sie die Komponente (B) in einer Menge von 0.04 bis 0.4 Gew./Vol.% enthalt

5. /ubcreitiing nach einem der Ansprüche I bis 4. dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (B) Polvox\athyL-n(20)-s(irbitanmonooleat und/oder Polyox ν athylen(2o)cet ν lather enthält.

b. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 5. dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine wirksame, nichtioxischc Menge Thimerosal enthält.

7 Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzcichnci. d.iß sie Thimerosal in einer Menge von 0.001 bis 0.1 Crew./Vol.% enthält.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen sterilen, wäßrigen, nichWoxischen, isotonischen Träger enthält.

9. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus:

(A) 0,03 bis 0,1 Gew7Vol.% Alkyl(Talg) Triäthanol· ammoniufflchlofid.

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