DE2436905C3 - Sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen - Google Patents
Sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen KontaktlinsenInfo
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- DE2436905C3 DE2436905C3 DE19742436905 DE2436905A DE2436905C3 DE 2436905 C3 DE2436905 C3 DE 2436905C3 DE 19742436905 DE19742436905 DE 19742436905 DE 2436905 A DE2436905 A DE 2436905A DE 2436905 C3 DE2436905 C3 DE 2436905C3
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Description
60
65
(B) 0,04 bis 0,4 Gew/Vol,% Polyhydroxyäthylmethacrylat
mit einem Molekulargewicht zwischen 60 000 und 700 000, Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat
und/oder Polyoxyäthylencetyläther und
(C) 0,001 bis 0,004 Gew/Vol,% NatrnimthimerosaL
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus
Gew/VoL% | |
Alkyl(Talg)triäthanoI- | |
ammoniumchlorid | 0,03 |
Polyhydroxyäthyl- | |
methacrylat | 0,04 |
Polyoxyäthylen(20)- | |
sorbitanmonooleat | 0,20 |
Propylenglycol | 1,50 |
Natriumbicarbonat | 0,2U |
zweibasisches Natriumphosphat | |
(wasserfrei) | 0,20 |
einbasisches Natriumphosphat | |
(Monohydrat) | 0,09 |
Natriumthimerosal | 0.02 |
Die Erfindung betrifft eine sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen
Kontaktlinsen, die als bakterizid wirksamen Bestandteil eine quarternäre Ammoniumverbindung enthält.
Bekanntlich können hydrophile oder teilweise hydrophile Kunststoffe für die Herstellung sogenannter
weicher Kontaktlinsen verwendet werden. In den US-Patentschriften 35 03 393 und 29 76 576 sind beispielsweise
Verfahren zur Herstellung von dreidimensionalen hydrophilen Polymeren aus Polyhydroxyäthylmethacrylat
in wäßrigen Reaktionsmedien mit einer mäßig vernetzten polymeren Hydrogelstruktur und mit
dem Aussehen elastischer, weicher, transparenter Hydrogele beschrieben. Diese Materialien können für
die Herstellung von weichen Kontaktlinsen verwendet werden. Geeignete weiche Kontaktlinsen sind auch
solche, die aus Silicon oder anderen optisch geeigneten flexiblen Materialen hergestellt worden sind.
Die Hauptvorteile der weichen Kontaktlinsen gegenüber den bereits seit längerem im Hendel erhältlichen
harten Kontaktlinsen sind die. daß sie aufgrund ihrer Weichheit besser verträglich sind und gute optische
Eigenschaften besitzen. Diese weichen Kontaktlinsen (auch als hydrophile Kontaktlinsen bezeichnet) sind in
der Augenheilkunde besonders gut brauchbar insbesondere auf Grund ihres bemerkenswert guten Wasserabsorptionsvermögens
bei gleichzeitigem Anschwellen zu einer weichen Masse mit einer extrem guten mechanischen
Festigkeit, vollständiger Transparenz und Fähigkeil. Gestalt und Dimensionen beizubehalten, wenn sie
in einer Flüssigkeit äquilibriert werden.
Eines der Hauptprobleme, das bei diesen weichen Kontaktlinsen auftritt, besteht darin, daß sie sich bisher
nur schwer reinigen und sterilisieren lassen. Die ausgeprägte Eigenschaft der hydrophilen weichen
Kontaktlinsen, die es ihnen erlaubt, bis zu 150 Gew.*% Wasser, bezogen auf ihr Eigengewicht, zu absorbieren,
hat nämlich den Nachteil, daß sie auch für die Reinigung
und Sterilisierung verwendete Lösung absorbiert, konzentriert und später wieder abgibt, wenn sich die
weiche Kontaktlinse auf dem Auge befindet Dabei kann die Abgabe der Reinigungs- und Sterilisierungslösung
sehr viel langsamer erfolgen als die Aufnahme, so daß
sich das Reinigungs- und Sterilisierungsmittel in den weichen Kontaktlinsen in unerwünschter Weise anreichert
Dadurch werden die physikalischen Eigenschaften der v/eichen Kontaktlinsen einschließlich der Dirnensionsbeständigkeit,
der Farbe und dergleichen beeinträchtigt Dies kann dazu führen, daß die weiche Kontaktlinse dadurch beschädigt oder verfärbt wird
und/oder daß die empfindliche Bindehaut oder Hornhaut des Auges, auf der sie getragen wird, angegriffen
wird.
Bei harten Kontaktlinsen treten derartige Probleme nicht auf, da sie keine nennenswerten Mengen an
Wasser (d. h. nur 0,1 bis 0,4%) und somit auch an Reinigungs- und Sterilisierungslösung absorbieren. Für
die Reinigung und Sterilisierung von harten Kontaktlinsen stehen daher zahlreiche Mittel zur Verfügung,
beispielsweise diejenigen, wie sie in den deutschen Offenlegungsschriften 19 21 358 und 21 27 854 beschrieben
sind. Diese enthalten als aktiven Bestandteil in erster Linie Polyvinylalkohol, der jedoch nur für die
Reinigung und Sterilisierung von harten Kontaktlinsen verwendet werden kann.
In der deutschen Offenlegungsschrift 21 55 433 bzw. der ihr entsprechenden US-Patentschrift 36 89 673 ist
zwar auch bereits die Reinigung und Sterilisierung von weichen, hydrophi' *n Kontaktlinsen beschrieben, wobei
man diese zuerst in Wasserstoffperoxvd, danach in einer Natriumbicarbonatlösung und scnließlich in einer
normalen Kochsalzlösung bei Raumtemperatur oder π
unter Erhitzen derselben einweicht, die damit erzielbaren Effekte sind jedoch begrenzt und genügen nicht
mehr den heutigen Anforderungen.
In dieser Patentschrift wird im übrigen ausdrücklich
darauf hingewiesen, daß für harte Kontaktlinsen bestimmte Reinigungs- und Sterilisierungslösungen
nicht für die Behandlung von weichen Kontaktlinsen verwendet werden sollen, weil dadurch die weiche
Kontaktlinse und/oder das Auge des Linsenträgers geschädigt werden kann.
In der deutschen Offenlegungsschrift 21 55 433 bzw. der ihr entsprechenden US-Patentschrift 36 89 673 ist
ferner ein Verfahren zum Sterilisieren von harten oder weichen Kontaktlinsen beschrieben, dessen wesentliches
Merkmal darin besteht, daß man die Linsen mit >o
einer wäßrigen Lösung in Berührung bringt, die l,6-Di(N-p-chlorphenyldiguanidino)hexan (auch als
Chlorhexidin bezeichnet) als Wirkstoff enthält. Zwar wird darin angegeben, daß Chlorhexidin nur in geringen
Mengen von weichen Kontaktlinsen aufgenommen wird, entsprechende Versuche haben jedoch gezeigt,
daß dies nicht zutrifft, sondern daß wäßrige Sterilisierungslösungen.
die Chlorhexidin enthalten, bei ihrer Verwendung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen
tatsächlich in nicht unerheblichem Maße toxisch sind (vgl. in diesem Zusammenhang gutachtlich die
US-Patentschrift 38 88 782, Spalte 1 (Zeile 45, bis Spalte '
2,ZdIeH).
Es ist ferner bekannt, daß quarternäfe Amine, beispielsweise Benzalkoniumchlorid (BAK), bakterizid
wirksam sind und gegenüber dem Auge bei Konzentrat lionen unterhalb 0,01 Gew7Vol.% nichl-loxisch sind.
Daher wird BAK in augenheilkundlichen Präparaten und für die Behandlung von harten Kontaktlinsen in
großem Umfange verwendet In den gleichen Konzentrationen ist es bei der Verwendung für weiche
Kontaktlinsen jedoch für das Auge toxisch, da BAK ebenso wie andere quarternäre Amine in weichen
Kontaktlinsen angereichert und aufkonzentriert werden.
Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine wäßrige Zubereitung zum Reinigen und Sterilisieren von
weichen Kontaktlinsen zu finden, die sich in der weichen
Kontaktlinse nicht aufkonzentriert, gegenüber dem Auge nicht-toxisch ist, die weiche Kontaktlinse nicht
schädigt oder verfärbt oder ihre Form verändert, stabil ist und die Bildung von Abscheidungen auf der weichen
Kontaktlinse verhindert oder minimal hält
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch gelöst werden kann, da'3 man in einer wäßrigen
Behandlungslösung bestimmte, bakterizid wirksame quarternäre Ammoniumkationen mit bestimmten, entgiftend
wirkenden Polymerisaten innerhalb bestimmter Mengenverhältnisse kombiniert
Gegenstand der Erfindung ist eine sterile, isoionische
wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen, die als bakterizid wirksamen Bestandteil
eine quarternäre Ammoniumverbindung enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie
(A) als bakterizid wirksame Komponente mindestens ein Kation der allgemeinen Formel
R1OH
R N R2OH
R3OH
R3OH
worin bedeuten:
R eine Alkenylgruppe mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkylgruppe mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und
Ri, R2 und Ri, die gleich oder voneinander
verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen, in einer Menge von
0,01 bis 1 GewyVol.%.
(B) sowie ein entgiftend wirkendes, die bakteriziden Eigenschaften des Ammoniumkations jedoch nicht
beeinträchtigendes Polymerisat aus der Gruppe der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester und Polyoxyäthylenalkohole.
Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol. Hydroxypropylmethylcellulose, wasserlösliches
Polyhydroxyäthylmethacrylat, Carboxymethylcellulose
und Mischungen davon in einer Menge von 0.01 bis 2 GewyVol.% enthält.
Die erfindungsgemäße neue wäßrige Zubereitung für die Sterilisierung von weichen Kontaktlinsen erlaubt die
wirksame Reinigung und Sterilisierung vor weichen Kontaktlinsen, ohne einen nachteiligen Einfluß auf
dieselben oder auf das Auge des Linsenträgers auszuüben. Sie ist ferner beständig und kann auch über
längere Zeiträume hinweg aufbewahrt werden. Durch die erfindungsgemäß vorgesehene zusätzliche Verwendung
eines entgiftend Wirkenden Polymerisats in einer bestimmten Menge werden die toxischen Wirkurtgen
der an sich bekannten, bakterizid wirksamen quarternären Ammoniumverbindungen ausgeschaltet, ohne daß
dadurch deren erwünschte bakterizide Wirksamkeit beeinträchtigt wird.
In der oben genannten allgemeinen Formel steht R vorzugsweise für einen Talgrest, d.h. er steht für
-Ci7Hh und/oder —C|7Hj5, während Ri, Rj und Rj
vorzugsweise gleich sind und Äthyl bedeuten.
Die Konzentration der Komponente (A) in der erfindungsgemäßen Zubereitung liegt im allgemeinen
innerhalb des Bereiches von 0,01 bis 1 Gew/Vol.%,
vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 0,03 bis 0,1 Gew7VoI%.
Als Komponente (A) wird vorzugsweise Alkyltriäthanolammoniumchlorid
verwendet, worin die Alkylgruppe ein Talgrest ist- Diese bevorzugte Verbindung kann
in Form einer 30%igen wäßrigen sauren Lösung verwendet werden. .Sie ist bei saurem pH-Wert stabil,
hat jedoch unter alkalischen Bedingungen die Neigung, als Base aus der Lösung auszufallen.
Als Komponente (B) enthält die erfindungsgemäße Zubereitung vorzugsweise Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonooleat
und/oder Polyoxyäthylen(20)cetyläther. Bevorzugt sind auch wasserlösliches Polyhydroxyäthylmethacrylat
und Natriumcarboxymethylcellulose.
Bei dem hier genannten wasserlöslichen Po'.yhydroxyäthylmethacrylat
handelt es sich um eine in alkalischem Wasser lösliche Verbindung, deren Löslichkeit
von der Alkalinität des Wassers und auch vom Polymerisationsgrad abhängt. Der bevorzugte Polymerisationsgrad
ist der, daß das Polymerisat ein mittleres Molekulargewicht von 60 000 bis 700 000, vorzugsweise
von 80 000 bis 225 000 besitzt.
Bei Carboxymethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose handelt es sich um einen synthetischen
Cellulosegummi, der 0,4 bis 1,5 Natriumcarboxyme'hylgruppen(-CH2COONa)
pro Glucoseeinheit enthält. Es handelt sich dabei um ein weißes, geruchloses,
nichttoxisches hygroskopisches Pulver, das in heißem oder kaltem Wasser leicht dispergierbar ist. Der
pH-Wert einer l%igen Lösung dieser Verbindung beträgt 6,5 bis 8,0.
Bei dem oben genannten Polyoxyäthylen(20)sorbitanmonoo'eat
handelt es sich um einen Oleatester von Sorbit und seinen Anhydriden, der mit 20 Mol
Äthylenoxid pro Mol Sorbit und Sorbätanhydrid copolymerisiert ist.
Die Komponente (B) ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung in einer Menge von 0,01 b'S 2,0.
vorzugsweise "on 0,04 bis 0.4 Gcw./Vol.% enthalten.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann neben den oben genannten Komponenten (A) und (B) zusätzlich
noch Puffer. Stabilisatoren und isotonische Mittel enthalten, die dazu' dienen, seine Handhabbarkeit zu
erleichtern. Diese Zusätze müssen nicht-toxisch sein und dürfen die weiche Kontaktlinse nicht verändern.
Daneben haben sie auch die Funktion. Jie wäßrige
Zubereitung zu stabilisieren.
Zu geeigneien Puffern oder Stabilisatoren gehören Natrium- oder Kaliumeitrat. Zitronensäure. Borsäure,
verschiedene gemischte Phosphatpuffer, einschließlich der Kombinationen von Na2HPO4. NaH2PO4. KH2PO4
und NaHCO,. Im allgemeinen können Puffer und Stabilisatoren in Mengen verwendet werden, die
zwischen ungefähr 0,05 bis 2,5 und vorzugsweise 0,1 bis
1,5% (Gew7 VoL) liegen.
Die Behandlungslösung für Kontaktlinsen muß bei einem osmotischen Druck gehalten werden, der dem
Von physiologischer Kochsalzlösung entspricht, d. h. im wesentlichen iiötoniäch öder angenähert 0,9% Kochsalzlösung
entsprechend, oder mit geeigneten Mitteln alleine oder in Kombination, um die Lösung im
wesentlichen isotonisch zu machen. Eine hypotonische Lösung, beispielsweise Leitungswasser, führt dazu, daß
die Linse an der Hornhaut anhaftet, während hypertonische Lösungen (überschüssige Kochsalzlösung) zu
einem Stechen, einer Tränenreizung und einem roten Auge führen.
Die oben beschriebenen erfindungsgemäßen Komponenten sind nicht-toxisch und können ohne Änderung in
der Zusammensetzung sterilisiert werden. Darüber
IQ hinaus sind diese Komponenten bei der augenheilkundlichen Verwendung sowohl bei konventionellen harten
Kontaktlinsen, wie auch bei »weichen« Kontaktlinsen unbedenklich.
In der zuvor gebrachten Beschreibung der Me igen an verschiedenen Verbindungen, die in der vorliegenden
Erfindung verwendet werden können, handelt es sich um Prozent Bestandteile in Lösung. Die Formulierung
kann auch in Form einer oder mehrerer üblicher fester Dosierungsformen, wie Tabletten vorliegen, die zur
Verwendung in einer abgemessenen Menge eines geeigneten Lösungsmittels, wi, Wasser, geeignet sind.
Die prozentuale Zusammensetzun& der festen Dosierungsformen
ist so, daß nach dem Auflösen in einem angegebenen Volumen Wasser die Lösung eine
prozentuale Zusammensetzung besitzt, die innerhalb de in der Beschreibung aufgezeigten Bereiche liegt.
Verwendet man feste Dosierungsformen, so kann die Formulierung gebräuchliche Schmiermittel, Bindemittel
und Träger einschließen, zu denen Glycerin, Sorbit, Borsäure, Propylenglykol, Polyäthylenglycole, Dextran
und Methylcellulose gehören. Diese Materialien werden in Mengen verwendet, die zwischen 0,01 und 10 und
vorzugsweise zwischen ungefähr 0,1 und 5 Gew.-% variieren.
Das Verfahren zur Verwendung der Sterilisierungsund Reinigungslösung ist wie folgt. Der Träger der
weichen Kontaktlinsen entfernt diese aus seinen Augen und gibt sie in einen geeigneten Behälter mit einer
genügenden Menge des erfindungsgemäßen Mittels, um die Linsen zu bedecken. Man läßt die Linsen mindestens
30 Minuten und vorzugsweise 2 bis 8 Stunden einweichen, um eine 99,9%ige Tötung von Sporen,
Fungi und Hefen zu erreichen. Es wurde gezeigt, daß dieses Einweichen die Linsen wirksam reinigt und
sterilisiert und die Bildung proteinischer Abscheidungen auf den Linsen verhindert. Das zuvor genannte
Verfahren wird bei Umgebungstemperatur oder erhöhten Temperaturen, d.h. ungefähr 40 bis 1000C
durchgeführt.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Wort »Sterilisieren« bedeutet — falls nicht anders angegeben
— das Nichtwachstumsfähigmachen von im wesentlichen allen pathogenen Bakterien des üblicherweise
/orhandenen Typs einschließlich gramnegativer und
5> grampositiver Bakterien, sowie von Fungi.
Wirksame Mengen nicht-toxischer Mittel, die zur Verwendung im wesentlichen bei der Sterilisierung oder
Konservierung weicher Kontaktlinsen brauchbar sind, können ebenfalls in Verbindung mit der vorliegenden
Erfindung verwendet werden. Zu Beispielen für solche nicht-toxischen Mittel gehören geeignete Mengen an
wasserlöslichen Verbindungen, beispielsweise deren Natrium- und Kaliumsalze, wie beispielsweise Natrium*
thimerosal, Dinatriumädetat und Mischungen davon.
Die zuvor genannten Konservierungsmittel können in Mengen verwendet werden, die nicht-toxisch sind und
die bei Konzentrationen wirksam sind, die zwischen ungefähr 0,001 bis ungefähr 1 % (Gew./Vol.) variieren.
Zur Erläuterung der Weise, auf die die Erfindung ausgeführt werden kann, werden die folgenden Beispiele
gebracht. Diese Beispiele dienen lediglich zur Erläuterung der Erfindung und stellen keine Beschränkung
auf eines der dort aufgeführten spezifischen Materialien oder Bedingungen dar. Falls nicht anders
angegeben, besitzt der Begriff »Prozent« die Bedeutung »(GewyVol.)«.
Drei weiche Kontaktlinsen von Bausch & Lomb »Softens« werden in 4 ml aliquoter Teile von 0,01%
Benzalkoniumchlorid (BAK) in Kochsalzlösung eingeweicht. Nach mehrstündigem Einweichen unter leichtem
Bewegen werden die Lösungen entfernt und das zurückgebliebene BAK in den Lösungen wird bestimmt.
Ein Blindproben-Reagenzglas mit 4 ml BAK-Lösung Beispiel III
Man wiederholt Beispiel I mit der Ausnahme, daß 3 ml aliquote Teile von 0,003% Alkyl-(Talk)-Triäthanolammoniumchlorid
anstelle von 4 ml aliquoten Teilen an 0,01% BAK verwendet werden. Die Ergebnisse zeigen
an, daß das Älkyl-(TaIk)-Triäthanolammoniumchlorid durch die weichen Kontaktlinsen ziemlich schnell
absorbiert und auf das 40fache der Lösungskonzentration konzentriert wird.
Man stellt isotonische, wäßrige, gepufferte Formulierungen her. Die Formulierung i enthält 0.01%
AlkyI-(Talk)-TriäthanoIammonidmchlorid, wogegen Formulierung 2 keinen solchen Gehalt aufweist.
Verwendet werden 12 Kontaktlinsen Bausch & Lomb
in frische BAK-Lösung und wiederholt das Verfahren mehrere Male. Die Ergebnisse zeigen an, daß BAK
durch die Linse stark absorbiert wird. Nach sechs Durchgängen war kein Gleichgewicht zwischen dem
BAK in der Linse und frischen Lösungen von BAK hergestellt. Ein großer Teil des BAK wird auf der
Oberfläche der Linse gefunden; dies ist durch die Bildung eines opaken, gelatineartigen Films auf der
Oberfläche der Linse angezeigt.
Weiche Kontaktlinsen, die zuvor 20 aufeinanderfolgende Stunden in 0,005 und 0,02%igen BAK-Lösungen
eingeweicht worden waren, werden in Kaninchenaugen eingesetzt. Eine Kontrollgruppe von Linsen wird in
Kochsalzwasser hydratisiert.
Die drei Gruppen werden wie folgt verteilt:
1. 0,005% BAK 3 Kaninchen
2. 0.02% BAK 3 Kaninchen
3. Kochsalzwasser 3 Kaninchen
Jedes Tier wird mit einer einzelnen Linse versehen, wobei das kontralaterale Auge für Kontrollzwecke
freigelassen wird.
Beobachtungen
Die Tiere werden regelmäßig jede halbe Stunde beobachtet, um abgestoßene Linsen zu ersetzen.
Drei Stunden nach dem Einsetzen der Linse zeigen die Tiere in den BA^.-Gruppen eine starke Reizung der
Bindehäute; die Augenlider sind teilweise geschlossen; es tritt eine offensichtliche Schleimabsonderung auf und
die Linsen haften an dem Hornhautepithel an. Die Untersuchung wird 4 Stunden lang durchgeführt und die
Linsen werden sofort entfernt Anschließend werden die Hornhäute mit 2% Fluorescein gefärbt und unter
UV-Licht auf Hornhautschädigungen untersucht. Die Hornhäute bei allen BAK-Tieren sind über die Größe
der Linse stark verfärbt. Ein Tier in der 0,005%-Gruppe
und zwei Tiere in der 0.02%-BAK-Gruppe zeigen eine vollständige Occlusion der Iris unter UV-Licht. Die
Hornhautödeme und die Bindehautschwellung werden als akut beurteilt. Bei der Kochsalzgruppe wird keine
Toxizität festgestellt Diese Untersuchung zeigt, daß BAK-hydratisierte weiche Kontaktlinsen bei erwachsenen
Kaninchen eine schwere Hornhautschädigung und eine starke Reizung der Bindehäute hervorruft
i„...„:i„ c
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Stunden in 10 ecm der Formulierung 1 eingeweicht und
jeweils 6 Linsen werden in 10 ecm der Formulierung 2 eingeweicht. Die Linsen werden dann in die linken
Augen von 12 erwachsenen weiblichen Neuseeland-Albino-Kaninchen für eine Tragzeit von angenähert 3>/2
bis 4 Stunden eingesetzt. Jede Linse wird während der Dauer der Untersuchung einzelnen Kan'nchen zugeordnet
Nach 4itündigem Tragen der Linsen werden die
experimentellen und Kontrollaugen aller bei der Untersuchung gebrauchten Kaninchen mit einem
Tropfen 2%igem Fluorescein zur Beobachtung unter UV-Licht angefärbt, um den Grad an Hornhautschädigung
festzustellen, der bei den mit Formulierung 1 untersuchten Kaninchen sichtbar ist. Die Auswertung
der okularen Reaktionen erfolgt auf der Grundlage der in »Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs
and Cosmetics«, 1965, Seite 51, beschriebenen Methode.
Beobachtungen
Beim Einsetzen der weichen Linsen wurde bei keinem der Kaninchen ein Unbehagen festgestellt. Nach
90minütigem Tragen entwicklen die experimentellen Augen der mit Formulierung 1 getesteten Kaninchen
eine milde Bindehautreizung, die zwei Stunden später mäßig entzündet erscheint. Zu diesem Zeitpunkt wird
bei diesen Tieren auch eine Schleimabsonderung beobachtet.
Es wird festgestellt, daß die in Formulierung 1
so eingeweichten Linsen an der Hornhaut ankleben, was auf einen wahrscheinlichen Hornhautschaden hindeutet
Alle mit Formulierung 1 behandelten Testsubjekte zeigen variierende Grade okularer Abnormität Bei
zwei Kaninchen wird eine Irisfaltung, die übernormal ist, und ein ausgeprägter Blutandrang festgestellt Eine
Hyperämie der Bindehäute ist bei fünf Tieren evident wobei die Gefäße deutlich übernormal gestaut sind. Bei
einem dieser Tiere liegt eine Rötung diffuserer, tieferer Karminrotfärbung vor, wobei einzelne Gefäße nicht
leicht zu entscheiden sind. Bei einem Testsubjekt tritt Bindehautentzündung mit übernormaler Anschwellung
auf. Bei vier Kaninchen tritt eine Absonderung auf, die von leicht bis mäßig variiert, wobei die Lider und die den
Lidern direkt benachbarten Haare befeuchtet werden.
Bei der Fluoresceinfärbung zeigen alle sechs Kaninchen
Verletzungen unter Einschluß von 3M der gesamten
Linsenfläche in der unteren Hälfte der Hornhaut und zwar von opaleszenten Bereichen, bei denen Details der
Iris nicht sichtbar sind und die Größe der Pupille kaum Unterscheidbar ist, bis zu einem opaken Zustand, bei
dem die Iris unsichtbar ist.
Die Fluoresceinfärbung der mit der Kontrollformulierung
2 behandelten Kaninchen zeigt normale Hornhaut ohne Reizung der Augenschleimhäute. Dieser Test
zeigt, daß Alkyl-fralkJ-Triäthanolammoniumchlorid-hydratisierte-weiche
Kontaktlinsen wie BAK-hydratisierte Vfoiche Linsen ebenfalls ernste Hornhautschädigungeh
und eine starke Reizung der Bindehäute bei erwachsenen Kaninchen hervorrufen.
10
Formu lierung |
Bestandteile | % | 20 |
1 | Alkyltriäthanolammoniumchlorid1) | 0,03 | |
Polyhydroxyäthylmethacrylat2) | 0,04 | ||
Polyvinylpyrrolidon3 | 1,0 | 25 | |
Polysorbat 80 | 0,2 | ||
Kaliumsulfat | 0,2 | ||
Propylenglycol | 0,55 | ||
Natriumbicarbonat | 0,204 | 30 | |
Natriumlaktat | 0,5 | ||
Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei |
0,20 | ||
Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat |
0,02 | 35 | |
Natriumthimerosal | 0,002 | ||
pH 7,85-8,25 | |||
2 | Alkyltriäthanolammoniumchlorid') | 0,03 | •10 |
Polyhydroxyäthylmethacrylat2) | 0,04 | ||
Polysorbat | 0,20 | ||
Fropylenglycol | 1,50 | ||
Natriumbicarbonat | U,204 | 45 | |
Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei |
0,20 | ||
Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat |
0,09 | ||
Natriumthimerosal | 0,002 | 50 | |
pH 7,4 | |||
3 | Alkyltriäthanolammoniumchlorid1) | 0,03 | |
Polysorbat 80 | 0,20 | 55 | |
Propylenglykol | 1,50 | ||
Natriumbicarbonat | 0,204 | ||
Natriumphosphat, zweibasig, wasserfrei |
0,20 | 60 | |
Natriumphosphat, einbasig, Monohydrat |
0,09 | ||
Natriumthimerosal | 0,002 | ||
pH 7,3 | |||
') AlkyUriäthylammoniumchlorid: Alkyl bedeutet Talk.
2) Polyhydroxyäthylmethacrylat: Molekulargewichtzwischen
ungefähr 60000 und 700000.
J) Polyvinylpyrrolidon.
J) Polyvinylpyrrolidon.
(A) Drei Sets von drei Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden in 5,0 ml Formulierung 2
von Beispiel V eingeweicht. Durch das ganze Verfahren wird ein Lösungs-Blindversuch von 5,0 ml ausgeführt.
Nach 4tägigem Einweichen wird die Konzentration an Alkyltriäthanolammoniumchlorid bestimmt. Die Linsen
werden noch 21 Tage, also· insgesamt 25 Tage eingeweicht und die Konzentration an Alkyltriäthanolammoniumchlorid
wird wiederum bestimmt.
(B) Drei Sets vom Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden in 5,0 ml Formulierung 2 von
Beispiel V, mit Kochsalzlösung auf 1:10 verdünnt, eingeweicht. Es wird nach der obigen Versuchsdurchführung
gearbeitet. Nach 25 Tagen werden die Linsen 27 Stunden unter Schütteln in einer frischen Verdünnung
der Formulierung eingeweicht. Die Konzentrationen an Alkyltriäthanolammoniumchlorid in den Einweichiösungen
werden dann bestimmt.
Die Ergebnisse der Untersuchungen zeigen, daß das Alkyltriäthanolammoniumchlorid durch die weichen
Linsen selbst nach langem Einweichen nicht konzentriert wird. Der Vergleich dieses Ergebnisses mit dem
Ergebnis gemäß Beispiel III zeigt an, daß die in Beispiel V verwendete Formulierung verhindert, daß sich das
Alkyltriäthanolammoniumchlorid in der Linse konzentriert.
Beispiel VII
Während der ersten 90 Tage der Untersuchung wird nach dem folgenden Verfahren vorgegangen. Vier
Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden jeweils getrennt 8 Stunden in 10,0 ml frischer
Formulierung 2 gemäß Beispiel V in Glasflaschen mit Polyäthylendeckeln unter drei verschiedenen Temperaturbedingungen:
Raumtemperatur, 32°C und 45°C eingeweicht. Dies wird von 16-stündigem täglichem
Einweichen in 10 ml isotonischer Kochsalzlösung bei entsprechenden Temperaturen gefolgt.
Nach den ersten 90 Tagen wird das Verfahren leicht abgeändert. Hierzu gehört ein tägliches löstündiges
li Rl V l
65 ein 8-stündiges Einweichen in isotonischer Kochsalzlösung
unter Befolgung desselben Verfahrens.
Die erhaltenen Daten zeigen an, daß Durchmesser und Wassergehalt der weichen Kontaktlinse während
der 5'/2 Monate dauernden Verträglichkeitsuntersuchungen
bei jeder Temperatur im wesentlichen gleichbleiben.
Beispiel VIII
Die Formulierung 2 von Beispiel V wird zwei Arten mikrobiologischer Untersuchungen unterworfen:
a) Modifizierte Untersuchung der Schutzwirksamkeit.
b) Untersuchungen der Sterilität der Linse und der Lösung.
Modifizierte Untersuchung der Schutzwirksamkeit
Die Hauptmethode zur Ermittlung des antimikrobiellen
Spektrums des in Betracht kommenden Schutzsystems und der Formulierung ist die modifizierte
Untersuchung der Schutzwirksamkeit. Bei dieser Art von Untersuchung wird die Lösung mit der folgenden
Gruppe von fünf Organismen behandelt:
a) Staphylococcus aureus ATCC 6538
(grampositiv)
(grampositiv)
b) Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027
(gramnegativ)
(gramnegativ)
c) Escherichia coli ATCC 8739
(gramnegativ)
(gramnegativ)
d) Candida albicans ATCC 10231
(hefeartiger Fungus)
e) Aspergillus niger ATCC 16 404
(Fungus)
(Fungus)
Im allgemeinen wird ein Aliquot Lösung mit angenähert 5 χ 105 Zellen/ml inöcüliert und nach einer
bestirnten Kontaktzeit wird die zurückgebliebene Anzahl lebensfähiger Organismen quantitativ bestimmt.
Die Formulierungen für weiche Linsen werden im allgemeinen nach 6stündiger Kontaktzeit untersucht.
Untersuchungen der Sterilität
der Linse und der Lösung
der Linse und der Lösung
Die Sterilitätsuntersuchung der Linse und der Lösung wird ebenfalls mit den oben aufgeiünrieii Organismen ίΰ
durchgeführt Bei dieser Untersuchung wird eine Linse, die mit angenähert 5XlO5 Zellen/Linse kontaminiert
ist, in ein Aliquot einer Lösung in einem im Handel erhältlichen Bausch & Lomb Hitzesterilisierungs-Weichkontaktlinsenkasten
hineingegeben. Nach ungefähr 6 Stunden werden die Linse und ein großes Aliquot an Lösung in die Brühemedien gegeben, um die
Anwesenheit von Organismen zu untersuchen. Diese Untersuchung ist strenger als die tatsächlich angewendete
Praxis, da die kontaminierten weichen Kontaktlinsen vor dem Einweichen nicht abgerieben werden, eine
Handlung, die viele der Organismen entfernen würde. (Normalerweise wird dem Träger von weichen Kontaktlinsen
geraten, seine Linsen zu reiben, um schleimartige und andere Abscheidungen, also somit
Organismen, vor dem Einweichen oder Hitzesterilisieren zu entfernen.)
Die Formulierung 2 gemäß Beispiel V verminderte eine Standardgruppe von fünf Organismen, nämlich S.
aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans und A. niger zu mehr als drei Logarithmen oder zu mehr als 99,9%
innerhalb einer östündigen Kontaktzeit bei der modifi- »iprtpn I Intprsiirhung rlpi ^rhiitiwirksnnilipir Fin
weiterer Organismus, S. marcesens, erfordert 8 Stunden Kontaktzeit.
Die Formulierung 2 gemäß Beispiel V ist insbesondere wirksam gegen S. aureus und P. aeruginosa. Die zur
Erreichung vollständiger Sterilität erforderte Kontaktzeit beträgt 30 Minuten bei S. aureus und weniger als 2
Stunden bei P. aeruginosa.
Es wird festgestellt, daß die Formulierung 2 gemäß Beispiel V ihre antimikrobiell Aktivität unter experimentellen
Bedingungen beibehält, die kontaminierte weiche Linsen und die Verwendung des Behälters der
weichen Linsen einschließt, so daß offensichtlich wird, daß weder die kontaminierten Linsen noch die
Komponenten des Linsenbehälters die Formulierung 2 gemäß Beispiel V inaktivieren.
Die Formulierung 2 gemäß Beispiel V widersteht mindestens fünf wiederholten Anwendungen der Gruppe
der Organismen bei einem täglichen Inoculum-Spiegel
von 105 Organismen/ml. Nach dem fünften Untersuchungstag kann die Formulierung noch immer
die Gruppe der Organismen zu mehr als 993%
reduzieren oder Sterilität in weniger als 6 Stunden Kontaktzeit erreichen.
Es wird festgestellt, daß die Formulierung 2 fsmäß
Beispiel V ihre antimikrobiell Aktivität nach dreimona-
tiger Lagerung bei 25°C, 45°C und 56°C beibehält. Die
Formulierung I genäß Beispiel V behält ihre antimikrobielle Aktivität bei der längeren Lagerdauer von 8
Monaten ebenfalls bei.
Beispiel IX
a) Untersuchungsmethode
a) Untersuchungsmethode
Jeweils 3 ungebrauchte Bausch & Lomb »Soflens« weiche Kontaktlinsen werden über Nacht in 5,0 ecm
Formulierung 2 gemäß Beispiel V eingeweicht, und am Morgen werden die Linsen in die linken Augen von drei
erwachsenen Kaninchen für eine Tragzeit von angenähert 7 Stunden eingesetzt. Während der Dauer der
Untersuchung wird jede Linse einem bestimmten Kaninchen zugeordnet. Nach jedem täglichen Tragen
werden die Linsen mit normaler Kochsalzlösung gespült und in saubere Linsenflaschen gegeben, die eine frische
Menge einer Einweichlösung enthalten. Die Tiere werden regelmäßig auf mugiiuiie Liuseiiausiuuui'ig uiiu
Reizung der Augenschleimhäute untersucht. Am 16. Tag
der Untersuchung werden neun zusätzliche Testtiere zu der Untersuchung zugegeben. Das bei diesen Kaninchen
angewendete Verfahren ist dasselbe wie das bei den anfänglichen drei Kaninchen.
Einige der Testtiere werden entweder auf Grund von Schaden oder auf Grund proteinartiger Abscheidungen
auf der Linse aus der Untersuchung entfernt. Zu keinem Zeitpunkt während der 211tägigen Untersuchung
werden irgendwelche Untersuchungstiere auf Grund toxischer Reaktionen aus der Untersuchung herausgenommen.
Am letzten Tag der Untersuchung verbleiben drei Kaninchen.
Die weichen Kontaktlinsen werden wöchentlich untersucht und am Ende der Untersuchung werden sie
auf mögliche Proleinablagerungen untersucht. Die mit Hilfe eines Präpariermikroskops oder durch sorgfältige
Gesamtbeobachtung identifizierbaren Abscheidungen werden als Typ Typ-Il-Abscheidungen klassifiziert.
Die ohne besondere Ausrüstung auf einer trockenen (frei von Oberflächenwasser), nicht jedoch nassen Linse
bei Zimmerbeleuchtung sichtbaren Filme oder \bscheirUmapn u/piylpn alc Τυη III HnQQifWippt Vi'ip hpi
Zimmerbeleuchtung ohne spezielle Ausrüstung für jedermann offensichtlichen Filme oder Abscheidungen
bei nasser oder trockener Linse werden als Typ IV klassifiziert. Die Anwesenheit von Protein auf den
Linsen, das nur durch biochemische Analysen identifizierbar ist, wird als Typ I betrachtet.
b) Untersuchungsergebnisse
Bei keinem der Testsubjekte werden nach 21 ltägiger Untersuchung ungünstige okulare Reaktionen beobachtet.
Innerhalb des Zeitraums von 211 Tagen entwickeln
vier von zwölf Linsen Abscheidungen des Typs IV, zwei von zwölf entwicklen Abscheidungen des Typs II und
sechs von zwölf bleiben frei von sichtbaren Proteinabscheidungen.
c) Zusammenfassung
Auf der Basis dieses Experiments wird geschlossen, daß die Formulierung 2 gemäß Beispiel V gegenüber
Kaninchenaugen nach 211 aufeinanderfolgenden Untersuchungstagen
nicht-toxisch oder reizend ist Darfiber krnaus besitzt die Untersuchungslösung die Tendenz, die
Proteinabscheidung auf der Oberfläche der Linsen zu verhindern.
Claims (9)
1. Sterile, isotonische wäßrige Zubereitung zum Sterilisieren von weichen Kontaktlinsen, die als
bakterizid wirksamen Bestandteil eine quarternäre Ammoniumverbindung enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß sie
(A) als bakterizid wirksame Komponente mindestens ein Kation der allgemeinen Formel
R1OH
R—N — R, OH I
R3OH
R3OH
worin bedeuten:
R eine Alkenylgruppe mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen
oder eine Alkylgruppe mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen und
Ri, R2 und Rj, die gleich oder voneinander
verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, in einer
Menge von 0,01 bis 1 Gew/Vol.%.
(B) sowie ein entgiftend wirkendes, die bakteriziden Eigenschaften des Amnioniumkations jedoch
nicht beeinträchtigendes Polymerisat aus der Gruppe der Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester
und Polyoxyäthylenalkohole, Polyvinylpyrrolidon. Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose,
wasserlösliches Polyhydroxyäthylmethacrylat. Carboxymethylcellulose und
Mischungen davon in einer Menge von 0,01 bis 2 GewyVol.% enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet.
daB sie die Komponente (A) in einer Menge von 0.03 bis 0.1 Gew7VoI.% enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (A) ein
Kation der Formel enthält
R N K ..H4OII),
worin R -C-(In, -CHn oder eine Mischung
davon bedeutet
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 3. dadurch gekennzeichnet, daß sie die Komponente
(B) in einer Menge von 0.04 bis 0.4 Gew./Vol.%
enthalt
5. /ubcreitiing nach einem der Ansprüche I bis 4.
dadurch gekennzeichnet, daß sie als Komponente (B) Polvox\athyL-n(20)-s(irbitanmonooleat und/oder
Polyox ν athylen(2o)cet ν lather enthält.
b. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 5. dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich eine
wirksame, nichtioxischc Menge Thimerosal enthält.
7 Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzcichnci.
d.iß sie Thimerosal in einer Menge von
0.001 bis 0.1 Crew./Vol.% enthält.
8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie außerdem einen
sterilen, wäßrigen, nichWoxischen, isotonischen Träger enthält.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche I bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie besteht aus:
(A) 0,03 bis 0,1 Gew7Vol.% Alkyl(Talg) Triäthanol·
ammoniufflchlofid.
)0
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