Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Lösung, die sowohl als Reinigungsmittel als auch als Netzflüssigkeit für Kontaktlinsen verwendbar ist, und die ferner dazu geeignet ist, als Trägerlösung bei der Herstellung von Augentropfen zu dienen. Die erfindungsgemässe wässrige Lösung soll insbesondere als synthetische Schleimschicht oder künstliches Tränenmaterial dienen, das das Auge feucht hält, und sie soll ferner eine Reinigung des Auges bewirken und als Gleit- oder Schmiermittel im Auge dienen. Insbesondere soll die erfindungsgemässe wässrige Lösung als Reinigungsund Gleitmittel beim Tragen von Haftschalen aus harten oder weichen Gelen verwendbar sein. Dabei soll ferner keine optische Interferenz entstehen.
Ausserdem sollen jedoch die erfindungsgemässen wässrigen Lösungen auch als Trägerlösungen zur Herstellung von Augentropfen verwendbar sein, d. h. sie dienen dann als Trägerlösungen für entsprechende Medikamente.
Bisher bekannte wässrige Lösungen, die als Trägerlösungen zur Herstellung von Augentropfen bzw. als Netzflüssigkeit oder Reinigungsmittel für Kontaktlinsen eingesetzt werden, waren im allgemeinen isotonisch, auf den erforderlichen pH-Wert gepuffert und steril; sie enthielten Additive, die die Viskosität verbessern und eine längere Zurückhaltung im Auge bewirken. Mit den bekannten Lösungen treten jedoch noch Schwierigkeiten auf, sei es hinsichtlich der Dosierung, durch Reizung des Auges, hinsichtlich der Stabilität oder der optischen Eigenschaften.
Zur Überwindung dieser Schwierigkeiten wurden bereits verschiedene Vorschläge gemacht, die in einer Modifizierung der vorhandenen Formulierungen bestanden, unter Verwendung verschiedener Formen der Produkte zur Augenbehandlung, oder unter Verwendung von mit wässrigen Lösungen nicht mischbaren Grundlagen. Dadurch wurden die Gebrauchseigenschaften der Produkte jedoch nur wenig verbessert.
Ziel der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung einer wässrigen Lösung, die sowohl als Netzflüssigkeit bzw.
Reinigungsmittel für Kontaktlinsen geeignet ist als auch als Trägerlösung bei der Herstellung von Augentropfen. Diese wässrige Lösung sollte zwecks Anpassung an den speziellen Verwendungszweck leicht modifizierbar sein. Sie sollte ferner einfach ins Auge eingeführt werden können, darin gut festgehalten werden und eine gleichmässige Benetzung des Auges bewirken und so als künstliches Tränenmaterial wirken bzw.
dann, wenn sie eine Trägerlösung für die Herstellung von Augentropfen ist, ein entsprechendes fertiges Präparat ergeben, das ein gutes Gleitmittel für das zu behandelnde Auge, beispielsweise ein verletztes oder operiertes Auge, darstellt.
Ferner soll die wässrige Lösung bei der Verwendung als Netzflüssigkeit und Reinigungsmittel für Kontaktlinsen eine gute Reinigung derselben bewirken und eine geeignete Gleitung und Polsterung der Linsen ermöglichen.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass diese Ziele mit einer neuartigen wässrigen Lösung erreicht werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine wässrige Lösung, die eine Netzflüssigkeit bzw. ein Reinigungsmittel für Kontaktlinsen oder eine Trägerlösung zur Herstellung von Augentropfen ist und die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Äthylenoxidpolymeres mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 100 000 in einer solchen Menge enthält, dass die Viskosität der wässrigen Lösung 0 bis 30 000 cP bei 20 C beträgt und dass sie ausserdem bis zu 5000 Gew. %, bezogen auf das Gewicht des Äthylenoxidpolymeren eines Polyalkylenglycols mit einem Molekulargewicht von bis zu 6000 enthält. Zur Erzielung einer wässrigen Lösung, deren Viskosität in den oben angegebenen Bereichen liegt, ist es, je nach dem Molekulargewicht des eingesetzten Äthylenoxidpolymeren im allgemeinen nötig, Konzentrationen desselben im Bereich von 0,05 bis 2 Gew.
%, bezogen auf die fertige Lösung einzusetzen.
Äthylenoxidpolymere, auch Polyäthylenoxid genannt, deren Molekulargewicht mindestens etwa 100 000 beträgt, liefern wässrige Lösungen mit ausgezeichneter Schmierwirkung.
Ausserdem sind diese Produkte in Wasser gut löslich, ohne dass dabei eine Hydrolyse eintritt. Die Obergrenze des Molekulargewichts der in den erfindunsgemässen wässrigen Lösungen eingesetzten Äthylenoxidpolymeren ist nicht kritisch und kann bis zu mehreren Millionen betragen. Bevorzugt eingesetzte Äthylenoxidpolymere haben ein Molekulargewicht im Bereich von 3 bis 5 Millionen, insbesondere etwa 4 Millionen. Derartige Polyäthylenoxide verleihen der wässrigen Lösung eine aussergewöhnliche Viskositätserhöhung, und zwar auch in Gegenwart von Salzen. Die Fähigkeit zum Verdicken einer Lösung steigt scharf sowohl mit Konzentration wie auch mit dem Molekulargewicht an. Zur Erzielung einer bestimmten Viskosität benötigt man daher von einem hochmolekularen Äthylenoxidpolymer wesentlich weniger als von einem niedermolekularen Produkt.
Ausserdem wird mit höhermolekularen Produkten in Lösungen aufgrund der Orientierung der Polymermoleküle ein Schmierfilm von grösserer Beständigkeit erzielt.
Die Viskositäten der erfindungsgemässen wässrigen Lösungen wurden bei 20 C mit einem Brookfield-Viskosimeter gemessen. Niedrige Viskositäten im Bereich von 0 bis etwa 200 cP werden zweckmässigerweise mit dem Adaptor für ultraniedrige Viskositäten gemessen, der mit einer Geschwindigkeit von 0,6 UpM betrieben wird. Bei den Viskositäten von mehr als etwa 200 cP wird im allgemeinen eine Spindel Nr. 6 verwendet, die mit 10 UpM betrieben wird.
Wenn die erfindungsgemässen Lösungen eine Viskosität besitzen, die unter 200 cP liegt, dann weisen sie im allgemeinen schlechtere Schmiereigenschaften auf, während bei Viskositäten an der Obergrenze des angegebenen Bereiches unter Umständen die Handhabung erschwert und die Fliessfähigkeit nicht befriedigend sein kann. Viskositäten im unteren Bereich der angegebenen Grenze werden durch Verwendung eines Äthylenoxidpolymeren niedrigen Molekulargewichts und/oder einer geringeren Menge desselben erzielt.
Die in den erfindungsgemässen wässrigen Lösungen eingesetzten Äthylenoxidpolymeren können durch Additionspolymerisation von monomerem Äthylenoxid hergestellt werden, zweckmässigerweise in Gegenwart eines Katalysators und eines organischen Verdünnungsmittels. Man erhält als Produkt granulierte, zähe, wasserlösliche Polymere mit Molekulargewichten zwischen etwa 10 000 und 5 000 000 oder darüber. Verfahren zur Herstellung dieser Polymeren sind an sich bekannt.
Wässrige Lösungen derartiger Polyäthylenoxide haben eine sehr niedrige orale Toxizität bei gleichzeitig extrem guter Verträglichkeit mit der Haut oder mit dem Auge. Sie sind schleimähnlich und durch einen aussergewöhnlich hohen Grad an Pseudo-Plastizität gekennzeichnet. Die Lösungen sind innerhalb breiter Temperaturbereiche beständig, und sie können extreme pH-Wertveränderungen vertragen. Da die Harze nichtionisch sind, unterliegen die Lösungen vorhersehbaren Salzeffekten, und bei Zusatz von Salzen wird daher die Löslichkeit beeinträchtigt, und die Lösungsviskosität wird vermindert. Der Salzeffekt ist jedoch gering im Vergleich mit dem bei Polyelektrolyten beobachteten Effekt; er ist vergleichbar mit dem Effekt, der bei anderen neutralen, in stark dielektrischen Medien gelösten Molekülen beobachtet wird.
Lösungen mit relativ niedriger Harzkonzentration, wie sie für die Zwecke vorliegender Erfindung verwendet werden, können daher beträchtliche Mengen sowohl organischer wie anorganischer Salze tolerieren.
Wegen der starken Neigung des Äthersauerstoffatoms in der Polyäthylenoxidkette zur Wasserstoffbrückenbildung bilden die Harzlösungen mit zahlreichen Stoffen Assoziationskomplexe. Derartige Assoziationskomplexe zeigen häufig Eigenschaften, die von den Eigenschaften der beiden Komponenten stark abweichen; es wurde jedoch gefunden, dass das Harz bei der Einführung in das Auge die assoziierten Stoffe freilässt. Die in vivo beobachtete Dissoziation kann auf einem Salzeffekt beruhen, der durch die Stoffe hervorgerufen wird, mit denen die Lösung in Berührung kommt, z. B. verschiedene Salze, die in der Tränenflüssigkeit vorliegen, oder dergleichen.
Wegen der hohen Pseudo-Plastizität und Schleimähnlichkeit der wässrigen Polyäthylenoxidlösungen empfiehlt es sich, der Lösung einen Stoff zuzusetzen, der einen weichmachenden Effekt ausübt. Ferner empfiehlt sich der Zusatz eines Befeuchtungsmittels, durch das die Aufrechterhaltung der Fliessfähigkeit während längerer Verwendung im Auge verbessert wird. Diese Funktionen werden bei Zusatz eines Polyalkylenglycols zur Lösung erfüllt. Das bevorzugte Polyalkylenglycol ist Polyäthylenglycol, beispielsweise ein Carbowax (Hersteller Carbide and Carbon Chemicals Company).
Diese Materialien besitzen Molekulargewichte zwischen etwa 400 und bis zu etwa 6000. Bevorzugt werden Polyäthylenglycole mit einem Molekulargewicht von etwa 4000; auf diese Produkte fällt die Wahl hauptsächlich wegen ihrer leichten Zugänglichkeit und der einfachen Handhabung. Polyglycole mit anderen Alkylengruppen können ebenfalls verwendet werden, beispielsweise Polypropylenglycole und dergleichen; diese Produkte sind jedoch im allgemeinen weniger leicht zugänglich, und aus diesem Grunde werden sie für die Zwecke vorliegender Erfindung nicht bevorzugt. Das Polyalkylenglycol muss in Mengen bis zu 5000, vorzugsweise 500 bis 5000 Gew. %, bezogen auf das Gewicht des Polyäthylenoxids, in den wässrigen Lösungen enthalten sein. Weniger als etwa 100 Gew. % können zu einer unzureichenden Wasserretention und zu unzureichendem Weichmachungseffekt führen.
Dadurch wird das Auge ausgetrocknet und das Augengewebe gereizt, während mit Mengen von mehr als etwa 5000 Gew. % ein Salzeffekt eintreten kann, der von der Bildung von wachsartigen Feststoffteilchen begleitet ist, die das Auge reizen können.
Die erfindungsgemässe Grundlösung, d. h. die wässrige Lösung eines Polyäthylenoxids und eines Polyalkylenglycols ist für zahlreiche Zwecke verwendbar. Diese Lösung bildet eine synthetische Schleimschicht, die das Auge reinigt und schmiert und als Benetzungsmittel oder künstliches Tränenmaterial dient; sie kann ferner einen Schmiereffekt ausüben bei einem verletzten oder operierten-Auge. Bei der Verwendung durch Haftschalenträger ist ebenfalls die reinigende, schmierende und polsternde Wirkung der erfindungsgemässen
Lösung von Vorteil.
Mit dem Aufkommen von Haftschalen bzw. Kontaktlinsen entstanden völlig neue Bedürfnisse und Probleme hinsichtlich einer hygienischen Behandlung der Linsen. Im Gegensatz zu den üblicheren harten Linsen, die gewöhnlich aus Polymethylmethacrylat hergestellt werden, absorbieren die aus Gelen bestehenden Haftschalen relativ grosse Wassermengen; sie bilden dann ein weiches, biegsames Material, das die Neigung besitzt, sich durchzureiben. Das Gel ist ein drei dimensionales Gitter, welches durch Polymerisation von Gly colestern und Acrylsäurediestern gebildet wird. Die Glycol anteile der Moleküle geben dem Gitter einen stark hydrophi len Charakter, und daraus resultiert die Befähigung zur Ab sorption grosser Wassermengen. Näheres über Gel-Haftscha len ist einem Bericht in Augenoptika, Heft 6, 1964, S. 5 und
6, zu entnehmen.
Bei der Verwendung von Gel-Haftschalen darf die in Verbindung damit benutzte Augenlösung keine Komponente enthalten, die in das Gitter des Gels eingebaut werden kann, da hierdurch entsprechende Materialien sich anhäufen und das Augengewebe dann reizen. Auch derartige Haftschalen benötigen jedoch die Verwendung einer Reinigung- und Schmierlösung, die eine direkte Berührung des Augengewebes mit der Linse verhindert. Eine Reinigungswirkung wird sowohl bei Lösungen zur Verwendung mit gelartigen Haftschalen wie auch mit harten Haftschalen, sowie bei anderen Augentropfen gefordert.
Das Eindringen atmosphärischer Verunreinigungen wie Rauch, Staub, Pollen, schädliche und reizende Gase und dergleichen kann zu starker Unbehaglichkeit und Irritation führen, insbesondere wenn die Verunreinigungen sich im natürlichen oder künstlichen Tränenfilm ansammeln und während längerer Zeit ihren irritierenden Effekt ausüben. Die in entsprechenden Augenlösungen verwendeten Stoffe dürfen sich dabei nicht nur nicht im Gel der Haftschale anreichern, sondern sie müssen auch mit dem Gel und dem Augengewebe verträglich sein und dürfen das physiologisch-chemische Gleichgewicht des Vor-Netzhautfilms nicht stören.
Beispiel 1
Ein Äthylenoxidpolymer mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 000 (Union Carbide Polyox WSR 301) und ein Polyäthylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 4000 (Carbowax 4000) werden in folgenden Mengen in destilliertem Wasser gelöst: Polyäthylenglycol 9,00 g Äthylenoxidpolymer 0,30 g Dest. Wasser 300,00 ml
Die Lösung wird zum Reinigen und Hydratisieren von gelartigen Haftschalen verwendet; dazu taucht man die Haftschalen unter vollständiger B edeckung mit der Lösung in diese ein. Eine völlige Hydratisierung wird innerhalb etwa 1 bis 10 Minuten erreicht. Nach beendetem Eintauchen wird die Haftschale leicht zwischen den Fingern gerieben und mit Wasser gespült. Die Haftschalen wurden dann untersucht, und es wurde festgestellt, dass sie vollständig hydratisiert und optisch rein waren.
Sodann wurden sie in üblicher Weise ins Auge eingeführt und konnten 12 bis 17 Stunden ohne spürbare Reizung getragen werden. In trockener Umgebung spülen manche Haftschalenträger die Schalen an Ort und Stelle mit geringen Mengen der Lösung; dadurch werden die Haftschalen wirksam gereinigt und rehydratisiert, die Dauer der Tragbarkeit wird verlängert, und das Problem der Austrocknung.wird beseitigt.
Dem gegenüber wurde festgestellt, dass konventionelle, im Handel erhältliche Lösungen zum Benetzen der Haftschalen eine geringere Reinigungswirkung ausüben, und darin enthaltene Bakteriocide werden vom- Haftschalenmaterial occludiert und erzeugen eine Irritation des Augengewebes.
Eine erfindungsgemässe Lösung und eine handelsübliche Lösung gemäss US-Patentschrift 3 171 752 wurden zum Vergleich auf folgende Weise getestet:
Zu jeder Lösung wurde eine geringe Menge Fluorescein gegeben. Mehrere Kaninchen wurden dann auf einem Auge mit der einen Lösung behandelt, während in das andere Auge die andere Lösung eingeführt wurde. Durch UV-Messungen konnte die vorhandene Lösung quantitativ bestimmt werden.
Periodische Wiederholungen der Bestimmungen mit UV Licht ergaben, dass in beiden Fällen die Lösung allmählich auslief, wobei jedoch die handelsübliche Lösung wesentlich weniger gut festgehalten wurde. In dem mit der erfindungsgemässen Lösung behandelten Auge lag nach zwei Stunden die gleiche Lösungsmenge vor wie in dem mit der handels üblichen Lösung behandelten Auge nach 25 Minuten. Die Einzelheiten der obigen Bestimmungsmethode sind von Waltman et al., Investigative Ophthalmology Bd. 9, Nr. 4, S. 247-249 beschrieben.
Weder bei der Verwendung im menschlichen Auge bei Haftschalenträgern noch beim Kaninchentest konnte eine Irritation durch die erfindungsgemässe Lösung festgestellt werden.
überraschend wird mit der Lösung gemäss Beispiel 1 ein bakteriocider Effekt festgestellt, der sowohl in vitro wie in vivo gegenüber zahlreichen Bakterien eintritt, und insbesondere nachgewiesen wurde bei Bacillus subtilis, Candida albicans, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Staphylo- coccus aureus. Die Gründe für diesen bakteriociden Effekt sind bislang nicht bekannt.
Die erfindungsgemässen Augenlösungen können nicht nur per se verwendet werden, wie in Beispiel 1 illustriert; man kann sie ausserdem als Träger für verschiedene Mittel zur Augenbehandlung, beispielsweise Medikamenten, einsetzen, und insbesondere als Träger für Mittel, die einen sauren pH Wert erfordem. Es wurde gefunden, dass Medikamente zur Augenbehandlung bei Kombination mit der erfindungsgemässen Lösung wesentlich besser vom Augengewebe festgehalten werden, so dass die Tätigkeit des jeweiligen Medikaments länger anhält. Ausserdem erlaubt der Grad der Retention die Verwendung geringerer Mengen des jeweiligen Behandlungsmittels.
Die erfindungsgemässen Lösungen können somit als Träger für Substanzen wie beispielsweise Antibiotika, pupillenerweiternde Mittel, Biotika, Antihistamine und dergleichen dienen. Die Menge des Behandlungsmittels in der erfindungsgemässen Lösung hängt von der Art der jeweiligen Substanz und der Reaktion des Patienten ab. Typischerweise können bis zu 590 oder mehr, bezogen auf das Gewicht des Polyäthylenoxids, an Medikament zugesetzt werden.
Verlangt die als Zusatz vorgesehene Substanz einen sauren pH-Wert, so können eine oder mehrere Säuren in der erfindungsgemässen Lösung vorliegen, die Aufrechterhaltung eines pH-Werts von weniger als 7 und bis zu etwa 3 ausreichen. Eine hierfür geeignete Säure ist beispielsweise Borsäure. Verschiedene Behandlungsstoffe müssen jedoch in basischem oder neutralem Medium gehalten werden, und in diesen Fällen werden ein oder mehrere pH-Puffer wie Natriumborat zugesetzt, die eine Lösung mit neutralem oder schwachbasischem pH ergeben.
Die Puffersubstanzen liegen typischerweise in solcher Menge vor, dass der pH-Wert zwischen etwa 7,4 und etwa 8,2 und vorzugsweise bei etwa 7,6 gehalten wird. Auch andere Puffer können verwendet werden, beispielsweise Phosphatgemische aus Mononatriumphosphat und Dinatriumphosphat, ferner andere Phosphate, Acetate und Carbonate, die allerdings mit dem Auge verträglich sein müssen.
Die Menge an Pufferzusatz kann zwischen etwa 0 und 4% betragen, vorzugsweise etwa 0,2% bei der dibasischen Komponente, und etwa 0 bis 0,5% bei der einbasischen Komponente, wobei die Prozentangaben sich auf das Gewicht der Gesamtformulierung beziehen.
Beispiel 2
Aus 0,30 g eines Äthylenoxidpolymeren mit einem Mole kulargewicht von etwa 4 000 000 (Union Carbide Polyox WSR 301), 9,0 g eines Poläthylenglycols mit einem Molekulargewicht von etwa 4000 Carbowax 4000) und 300,00 ml destillierten Wassers, wird eine Lösung hergestellt.
Zu dieser Trägerlösung können 6,00 g Pilocarpin-Hydrochlorid und 3,00 g Borsäure zugegeben werden. Sowohl Salz wie Säure lösen sich leicht in der obigen Lösung.
Mit dieser Formulierung können Patienten mit Glaucom behandelt werden, die bisher 4 Standardbehandlungen mit Pilocarpin pro Tag benötigten. Es wurde gefunden, dass mit zwei Behandlungen mit der Formulierung der gleiche therapeutische Effekt erzielt wird wie mit 4 Standardbehandlun gen. Bei der Untersuchung normaler Augen mit dem in Bei spiel 1 beschriebenen Test wurde festgestellt, dass nach längeren Behandlungszeiten keine nachteiligen Effekte eintreten, und dass die Dauer der Zurückhaltung des Präparats im
Auge länger ist als bei Verwendung von Präparaten gemäss
Stand der Technik.
Sowohl bei der Verwendung per se wie auch bei der Ver wendung als Träger für Medikamente kann es sich empfeh len, der erfindunsgemässen Lösung eines oder mehrere der folgenden Hilfsadditive zuzusetzen, beispielsweise verträgliche Zellulosederivate, die wasserlöslich sind, wie etwa
Methylzellulose, Hydroxyäthylzellulose, Hydroxypropylzellu lose, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose und dergleichen. Diese dienen in der Lösung als mechani scher Puffer oder als Mittel zur Steuerung der Viskosität. Sie können dazu dienen, die Viskosität der Gesamtzusammen setzung im oben definierten, gewünschten Bereich zu be halten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können fer ner ein oder mehrere, verträgliche Biocide enthalten, wie z. B. Thiomersal (Natriumäthyl-Quecksilberthiosalicylat) oder Di-, Tri- oder Tetranatrium-Äthylendiamintetraacetat.
Die Menge an derartigen Stoffen kann innerhalb breiter Be reiche schwanken, gewöhnlich liegen jedoch nicht mehr als etwa 1 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgemisch, vor.
Ferner können die erfindungsgemässen Lösungen ein oder mehrere, dem Auge zuträgliche, nichtionische oberflächen aktive Mittel, typischerweise in Mengen bis zu etwa 0,5 Gew. % enthalten, durch die die Produktstabilität erhöht wird. Für die Zwecke vorliegender Erfindung brauchbare, oberflächenaktive Mittel sind z. B. < Tergitol 1559 (Her steller Carbide and Carbon Chemicals Co.); Pluronic F68 (Wyandotte Chemical Corp., Michigan Alkali Division);
Tweens mit H.L.B.-Wert von 11 oder darüber (Atlas Powder
Company).
Ein weiterer Hilfszusatz, der den erfindungsgemässen Augenlösungen zugesetzt werden kann, ist Polyvinylpyrrolidon (z. B. zPlasdone C, > Hersteller Entira Chemicals, Division der GAF Corp.), das gleichzeitig mehrere Funktionen ausübt. Polyvinylpyrrolidon wirkt als Entgiftungsmittel, bindet Anti-Toxine in der Augenfiüssigkeit und macht diese harmlos.
Polyvinylpyrrolidon schützt die Lösung auch vor einer Zersetzung durch Teilchenagglomerierung, ferner wirkt es als weichmachendes Schmiermittel durch eine Kombination von Haft- und Schmiereigenschaften, durch die die Ausbreitung der viskosen Lösung gefördert wird Durch Polyvinylpyrrolidon werden ferner Blepharospasmen (unfreiwillige Kontraktionen des Augenlids) verhindert. Das Polyvinylpyrrolidon übt nur einen geringen Effekt auf die Viskosität des Gesamtgemischs aus. Es liegt zweckmässig in einer Menge von 0,5 bis
10,0 Ges.%, bezogen auf die gesamte Lösung, vor.
Die obigen Beispiele für sekundäre Additive zu den er flndungsgemässen Augenlösungen stellen lediglich einige Vertreter der an sich bekannten und üblichen Additive zu Augenlösungen där Selbstverständlich sind diese Additive zur Wirkungsentfaltung der erfindungsgemässen Lösungen nicht erforderlich, und selbstverständlich sollen durch die Aufzählung einiger derartiger Additive andere nicht ausgeschlossen werden.
Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Lösungen kann das Polyäthytenoxid gelegentlich beim raschen Lösen Schwierigkeiten bereiten, die auf folgende Weise vermieden werden können: Eine Portion destillierten Wassers, die ausreicht zilm Lösen der Bestandteile des Gemischs, wird in einen Behälter aus nicht rostendem Stahl verbracht und auf etwa 50 C erwärmt. Soll die fertige Mischung ein oberflächenaktives Mittel enthalten, so wird dieses zunächst unter Rühren in destilliertem Wasser gelöst, beispielsweise unter Verwendung eines Dispersionsmischers mit einstellbarer Geschwindigkeit, der bei niedriger Geschwindigkeit betrieben wird.
Dann wird gegebenenfalls ein pH-Puffer, das Polyalkylenglycol, wie z. B. Carbowax 4000, und andere Additive, beispielsweise Biocide und dergleichen zugesetzt, die dann unter Rühren mit maximaler Geschwindigkeit in dem Gemisch aus Wasser und oberflächenaktivem Mittel gelöst werden. Anschliessend kann das Polyvinylpyrrolidon unter hochtourigem Rühren zugesetzt werden. Wird ein mechanischer Puffer aus einem Zellulosederivat mitverwendet, so wird dieser langsam in den durch den Rührer gebildeten Wirbel eingeführt. Sobald das Zellulosederivat vollständig dispergiert ist, wird das Äthylenoxidpolymer, z. B. Polyox Resin WSR 301, langsam unter schnellem Rühren in den Wirbel eingeführt, bis das Harz am Schaft des Rührers hochzusteigen scheint, dann wird die Geschwindigkeit auf 100 bis 200 UpM herabgesetzt.
Dann wird noch so lange gerührt, bis das Harz völlig in der Lösung dispergiert ist, typischerweise 2 bis 6 Stunden lang. Mit destilliertem Wasser wird die Lösung dann auf das gewünschte Volumen gebracht. Da bei höheren Temperaturen das Harz ausgefällt werden kann, erfolgt die Sterilisierung nach dem Einfüllen in die Verpackungsbehälter mit Äthylenoxidgas.
Behälter mit der Lösung werden in einen Gasautoklav gestellt, in dem ein Vakuum von etwa 25 mm Hg eingestellt wird, dann wird die Luft durch ein Gemisch aus Äthylenoxid und Freon (12-88 von 0,84 Atmosphären ersetzt, und diese Atmosphäre wird bei einer relativen Feuchtigkeit von 45-50% 12 Stunden lang aufrechterhalten. Man kann auch normal im Autoklav sterilisieren, falls die Bedingungen derart gewählt werden, dass eine Agglomerierung von Harzteilchen und Ausfällung ausgeschlossen ist. Solange die Agglomerierung nicht übermässig ist, löst sich das Harz, sobald die Temperatur wieder gesenkt wird. Auch wenn durch höhere Temperaturen und längere Dauer beim Sterilisieren eine übermässige Agglomerierung eintritt, löst sich das Harz wieder, jedoch mit langsamerer Geschwindigkeit.
Beispiel 3
Dieses Beispiel illustriert eine erfindungsgemässe Augenlösung mit sekundären Zusätzen:
Bacteriocid (Thimerosal, 10%) 240 ml
Dinatriumphosphat 1200 g
Polyäthylenglycol Mol.Gew. 4000 6000 g
Polyvinylpyrrolidon 30000 g
Dinatriumäthylendiamintetraacetat 600 g nichtionisches oberflächenaktives Mittel 132 g Hydroxyäthylceflulose Mol.Gew. 52 000 3000 g
Polyäthylenoxid Mol.Gew. 4 000 000 3000 g
Dest. Wasser 570 1
Aus den obigen Komponenten wurde eine klare, von Polymerteilchen freie Lösung erhalten; sie besass einen pH Wert von etwa 7,3 und eine Viskosität von etwa 150 cP.
Die Lösung wurde als Netz-, Reinigungs- und Abschirmmedium von Trägern von harten Haftschalen aus Polymethylmethacrylat verwendet. Diejenigen Versuchspersonen, die bereits vorher Haftschalen getragen hatten, berichteten über bessere Verträglichkeit, insbesondere in den Fällen, in denen vorher Schwierigkeiten mit den Haftschalen aufgetreten waren. Die meisten Personen konnten die Haftschalen während längerer Zeiträume als bisher tragen, auch wenn vorher bereits benetzende Lösungen verwendet wurden. Bei Personen, die vorher keine Haftschalen getragen hatten, wurde das Abnehmen der Haftschalen wesentlich erleichtert und die Anpassung an den Gebrauch der Haftschalen beschleunigt. In sämtlichen Fällen konnten keine nachteiligen Nebenwirkungen oder Reizerscheinungen beobachtet werden.
Bei der Verwendung der erfindungsgemässen Lösungen zum Gebrauch mit Haftschalen werden mit bestimmten Viskositätsbereichen bessere Ergebnisse erzielt als mit anderen.
Bei harten Haftschalen oder Kontaktlinsen werden die besten Ergebnisse mit Viskositäten zwischen etwa 30 und 200 cP erreicht, und eine speziell bevorzugte Viskosität liegt bei etwa 150 cP. Bei gelartigen Haftschalen liegen die bevorzugten Viskositäten zwischen etwa 0 und 30 cP, wobei Werte von etwa 10 am meisten bevorzugt werden. Wird die Lösung als Träger für Medikamente oder als synthetisches Tränenmaterial oder dergleichen verwendet, so spielt die Viskosität keine wesentliche Rolle.
Eine gemessene Viskosität 0 ist selbstverständlich das Ergebnis der Begrenztheit der Messvorrichtungen, und es liegt hier keine Anomalie vor, wie dies zunächst erscheinen mag. Ferner ist zu beachten, dass sämtliche Viskositätsangaben sich auf die mit dem Brookfield-Viskosimeter ermittelten Werte beziehen, wobei alle Werte unterhalb 200 mit einem ultralangsamen Adaptor gemessen wurden, der mit 0,6 UpM betrieben wurde, während alle Werte oberhalb 200 mit einer Spindel Nr. 6 bei 10 UpM erhalten worden waren. Bei Werten zwischen etwa 175 und etwa 250 cP sind die nach den beiden Methoden ermitteIten Werte im Fall der vorliegenden Lösungen im allgemeinen vergleichbar.