DE2051369B2 - Ophthalmische Lösung - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Lösung, die bei der Behandlung von Augen Anwendung findet und
beispielsweise beim sogenannten »Trockenauge« verbreitete Verwendung findet. Sie wirkt bei verletzten
Augen schmierend und puffernd. Hierher gehören auch Verletzungen, die durch das Tragen von harten oder
gelartigen Kontaktlinsen hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäße ophthalmische Lösung dient auch als
Träger für Augenmedikamente. Es handelt sich also um 2r>
eine mehrfach verwendbare Augenlösung, die sich allgemein für Augen von Menschen und Haustieren
eignet. Durch diese erfindungsgemäße Lösung wird eine künstliche Sehleimschicht gebildet, die als Befeuchtungsmittel
im Auge dient, d. h. als künstliches j<> Tränenmittel, das sowohl zur Behandlung von
»Trockenauge« oder als ein Reinigungs-, Schmier- und Puffermittel geeignet ist. Als solches kann es nach einer
Verletzung oder einem chirurgischen Eingriff verwendet werden. Außerdem eignet es sich ausgezeichnet als J5
Befeuchtungsmittel sowohl für harte als auch für gelartige Kontaktlinsen. Sie verursacht keine Sehstörungen,
kann leicht auf jeden gewünschten oder erforderlichen pH-Wert eingestellt werden und sie
weist ferner bakterizide Wirksamkeit auf.
Die bekannten cphthalmischen Lösungen erfüllen im wesentlichen die allgemeinen Anforderungen für die
beabsichtigte Verwendung bei der Augenbehandlung. Sie sind üblicherweise isotonisch, auf den erforderlichen
pH-Wert gepuffert, steril und enthalten Additive zur Verbesserung der Viskosität und zur Erhöhung der
Verweilzeit im Auge. Diese Lösungen bestehen im wesentlichen aus Polyvinylalkohol, Methylcellulose
oder aus Polyvinylalkohol und Methylcellulose in Kombination mit Natriumchlorid, Zitrat-Puffermitteln
und Bakteriziden. Der pH-Wert wird durch Zugabe von Natriumhydroxid bzw. Salzsäure eingestellt.
Bei vielen dieser Lösungen treten jedoch Probleme auf, da ihre Dosierung Schwierigkeiten bereitet, sie
manchmal das Auge reizen, wenig stabil sind und die ri5
Augenreaktion beeinträchtigen. Diese Nachteile sind zu beobachten, gleichgültig ob die Lösungen für Kontaktlinsen
oder als künstliche Tränen verwendet werden.
Es wurden viele Versuche gemacht, um diese Probleme zu lösen. Bestehende Zusammensetzungen e>o
wurden verändert, es wurden verschiedene Formen von Augenbehandlungsmitteln oder mit wäßrigen Lösungen
unmischbare Basen verwendet. Alle diese Maßnahmen haben aber nur wenig zur Verbesserung der Qualität der
Produkte beigetragen. es
Aufgabe der Erfindung ist, eine für mehrere Zwecke verwendbare ophthalmische Lösung zu schaffen, die
ganz allgemein fur Augen von Menschen und Haustieren verwendet werden kann, die für die jeweils
gewünschten besonderen Zwecke und Einsatzbereiche leicht modifiziert und in einfacher Weise in das Auge
eingeführt werden kann, die ferner im Auge zurückgehalten wird, für Augenmedikamente geeignet ist, als
Befeuchtungsmittel dient, das als künstliche Tränen zur Behandlung vom »Trockenauge« wirksam ist oder als
Puffer- oder Schmiermittel für ein verletztes oder chirurgisch behandeltes Auge dient, die zusammen
sowohl mit harten als auch gelartigen Kontaktlinsen als Reinigungs-, Schmier- und Puffermittal Verwendung
findet
Diese Aufgabe wird durch eine ophthalmische Lösung gelöst, die gekennzeichnet ist durch eine
wäßrige Lösung aus einem Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 100 000,
wobei das Polymerisat in einer Menge vorhanden ist, die für eine Viskosität der Lösung bis 30 000 cps gemessen
mit dem Brookfield-Viskosimeter, ausreicht, und aus bis
zu etwa 5000 Gewichts-%, bezogen auf das Äthylenoxidpolymerisat, eines Polyalkylen-glykols.
Polyäthylenoxid ist als ein Mittel bekannt, das in Wasser ausgezeichnete Schmiereigenschaften aufweist
und es ist in Wasser ohne Zersetzung oder Hydrolyse frei lösbar. Sein Molekularbereich reicht sehr weit und
für die erfindungsgemäße Lösung kann ein Produkt verwendet werden, dessen Molekulargewicht von
100 000 bis zu mehreren Millionen, wie beispielsweise 5 000 000 oder mehr reicht. Im Rahmen der Erfindung
werden die höher molekularen Produkte bevorzugt und ein Bereich von 3 000 000 bis 5 000 000, insbesondere
4 000 000, hat sich als besonders zweckmäßig und günstig erwiesen. Diese Harze haben in Wasser eine
außergewöhnliche Verdickungswirkung, und zwar sogar in Gegenwart von Salzen. Das Eindickungsvermögen
steigt mit der Konzentration und dem Molekulargewicht sehr stark an. Um daher die gewünschte
Viskosität zu erreichen, wird eine erheblich geringere Menge an Äthylenoxidpolymerisat benötigt, wenn
dessen Molekulargewicht entsprechend hoch ist. Außerdem ergibt ein höher molekulares Polymerisat einen
festeren Schmierfilm in Lösungen, und zwar aufgrund der Orientierung der Polymermoleküle. Die Konzentration
des Äthylenoxidpolymerisats variiert mit dem Molekulargewicht, derart, daß eine Viskosität bis etwa
30 000 cps bei 200C erreicht wird. Gemessen wird diese
Viskosität mit dem Brookfield-Viskosimeter, bei dem Viskositäten von 0 bis etwa 200 cps unter Verwendung
des »Ultraniedrig-Viskositätsadaptor« gemessen werden, der mit einer Geschwindigkeit von 0,6 U/Min,
rotiert. Viskositäten über etwa 200 cps werden mit einer Spindel Nr. 6 gemessen, die mit 10 U/Min, rotiert.
Solche Viskositäten werden gewöhnlich dann erreicht, wenn die Konzentration etwa 0,05 bis 2,0 Gewichts-%
beträgt, wobei das Molekulargewicht des verwendeten Polymerisats eine Rolle spielt. Niedrigere Viskositäten,
die entweder auf niedrigere Molekulargewichte des Polymerisats und/oder auf geringere Konzentrationen
zurückzuführen sind, führen zu schlechteren Schmiereigenschaften, während höhere Viskositäten eine schwierigere
Handhabung sowie unzureichende Fließfähigkeit für die volle Wirksamkeit im Auge zur Folge haben.
Die erfindungsgemäß verwendeten hochmolekularen Äthylenoxidpolyäther können bequem in Gegenwart
eines Katalysators und eines organischen Verdünnungsmittels hergestellt werden, wobei darauf zu achten ist,
daß das monomere Äthylenoxid im Verdünnungsmittel iösiich und das polymere Produkt unlöslich ist. Während
der Polymerisation wächst die Polymerkette durch Addition des monomeren Äthylenoxids an ein Alkenoxidradikal,
das von vorher umgesetzten Monomereinheiten herrührt Die erhaltenen Produkte sind körnige,
zähe, wasserlösliche Polymerisate, deren Molekulargewicht etwa 10 000 bis 5 000 000 oder sogar mehr
beträgt Die besonderen Verfahrensschritte zur Herstellung dieser Polymerisate sind bekannt
Wäßrige Lösungen der Polyäthylenoxidharze haben einen geringen Grad von oraler Toxizität, aber eine
außerordentlich gute Verträglichkeit mit der Haut oder im Auge. Sie zeichnen sich durch eine hohe Schleimabsonderungsfähigkeit
aus und haben eine außergewöhnlich hohe Pseudo-Plastizität Sie sind über weite
Temperaturbereiche stabil und können extrem weite Bereiche der pH-Werte ertragen. Da die Har^e
nichtionisch sind, unterliegen ihre Lösungen vorherzusagenden Salzwirkungen und der Einschluß von Salzen
senkt die obere Temperaturgrenze der Löslichkeit und neigt dazu, die Lösungsviskositäten zu verringern. Der
Aussalzungseffekt ist schwach im Vergleich mit den bei Poly-Elektrolyten beobachteten Erscheinungen aber er
ist vergleichbar mit denjenigen, die bei anderen neutralen Molekülen auftritt, die in stark dielektrischen
Medien gelöst sind. Die Folge ist, daß verhältnismäßig wenig konzentrierte Harzlösungen, wie sie im Rahmen
der Erfindung vorgesehen sind, wesentliche Mengen von sowohl organischen als auch anorganischen Salzen
vertragen können.
Aufgrund der festen Wasserstoffbindekraft des jo Äthersauerstoffs in der Polyäthylenoxidkette bilden die
Harzlösungen Assoziationskomplexe mit einer großen Vielzahl von Stoffen. Solche Assoziationskomplexe
haben an sich häufig Eigenschaften, die deutlich von denjenigen einer jeden einzelnen Komponente abweichen.
Es wurde aber gefunden, daß das Harz assoziierte Stoffe abgibt, wenn es in das Auge eingeführt wird. Die
Dissoziation »in vivo« kann von einem Aussalzungseffekt herrühren, der durch die Stoffe erzeugt wird, mit
denen die Lösungen in Berührung kommen, beispielsweise verschiedene in der Tränenflüssigkeit und
dergleichen auftretenden Salze.
Wegen der außergewöhnlichen Pseudo-Plastizität und der Schleimbildung der wäßrigen Polyäthylenoxidlösungen
ist es besonders zweckmäßig, der Lösung einen Stoff zuzusetzen, der ihm eine plastizierende
Wirkung verleiht. Außerdem ist es auch zweckmäßig, ein Befeuchtungsmittel zuzugeben, das die Verweilzeit
der Flüssigkeit im Auge über eine lange Zeitdauer sichert. Diese Wirkungen werden dadurch erreicht, daß
der erfindungsgemäßen Lösung ein Polyalkylenglykol zugefügt wird. Bevorzugt wird Polyäthylenglykol, das
unter dem Warenzeichen »Carbowax« im Handel erhältlich ist. Die darunter fallenden Produkte haben ein
Molekulargewicht zwischen etwa 400 bis zu etwa 6000. Das Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht
von etwa 4000 ist besonders zu empfehlen, da es sehr leicht erhältlich und bequem und einfach zu handhaben
ist. Selbstverständlich können auch Polyglykole mit anderen Alkylengruppen verwendet werden, so bei- t>o
spielsweise Polypropylenglykole und dergleichen, auch wenn sie oft nur schwer zu bekommen sind. Das
Polyalkylenglykol kann in Mengen bis zu 5000, vorzugsweise 500 bis 5000 Gewichtsprozent, bezogen
auf das Gewicht des Äthylenoxidpolymerisats vorhanden sein. Weniger als etwa 100 Gewichts-% kann zu
unzureichender Wasserretention und Piastizierwirkung führen, wodurch ein Austrocknen des Auges und
Reizung des Bindehautgewebes auftreten kann. Größere Mengen als etwa 5000 Gewichts-% können ein
Aussalzen bewirken, wobei wachsartige feste Kügelchen oder Partikelchen gebildet werden, die das
Bindehautgewebe reizen können.
Die erfindungsgemäße Grundlösung, d. h. die wäßrige
Lösung aus Polyäthylenoxid und Polyalkylenglykol, ist an sich in einer Anzahl von Fällen verwendbar. In erster
Linie wäre hier die Bildung einer künstlichen synthetischen Schleimschicht zu nennen, die zum Reinigen und
Schmieren des Auges dient, als Befeuchtungsmittel und künstliche Tränen wirkt, um das »Trocken-Auge« zu
behandeln oder als Puffer- und Schmiermittel in einem verletzten oder chirurgisch behandelten Auge dient
Entsprechend reinigend, schmierend und puffernd wirkt die erfindungsgemäße Lösung, wenn sie zusammen mit
Kontaktlinsen aus hartem oder gelartigem Kunststoff verwendet wird. Die Anwendung der erfindungsgemäßen
ophthalmischen Grundlösung mit geJartigen Kontaktlinsen
wird im folgenden näher erläutert und wird als Beispiel für die beschriebenen Einsatzmöglichkeiten
der Lösung gegeben.
Die Gel-Kontaktlinsen stellen vollkommen neue Anforderungen an ihre Behandlungslösungen und es
treten ganz neue Probleme bei der hygienischen Behandlung und Pflege dieser Linsen auf. Im Gegensatz
zu den üblicheren harten Linsen, die gewöhnlich aus Polymethylmethacrylat bestehen, absorbiert die Gel-Linse
verhältnismäßig große Mengen Wasser, um ein weiches, biegsames Material zu bilden, das zum
Abreiben oder Abschaben neigt. Das Gel ist ein dreidimensionales Gitter, das durch die Polymerisation
der Glykolester und Diester von Acrylsäuren gebildet wird. Die Glykolanteile der Moleküle verleihen dem
Gitter einen stark hydrophilen Charakter, so daß dieses große Mengen von Wasser absorbieren kann. Diese
Linsen weisen einzigartige Eigenschaften auf, die zur Bekämpfung von Augenschwächen neue therapeutische
Möglichkeiten bringen. Da die Linse an sich im Rahmen der Erfindung nur als Beispiel angeführt ist, mit der die
erfindungsgemäße Lösung verwendet werden kann, erübrigt sich eine Erläuterung ihrer physikalischen
Parameter. Eine Abhandlung der Gel-Kontaktlinse sowohl über ihre Herstellung als auch ihre Verwendung,
findet sich in Heft 6, 1964, Seiten 5 und 6 der »Augenoptika«.
Eine charakteristische Eigenheit der Gel-Linse besteht darin, daß die Behandlungslösungen keine
Komponente enthalten dürfen, die in das Gelgitter eingezogen werden kann. Solche Stoffe neigen zu
Anhäufungen, die das Bindehautgewebe reizen können. Die Linse jedoch verlangt eine Reinigungs- und
Schmierlösung, die als Puffer zwischen Bindehaut und Linse wirkt und eine direkte Berührung der beiden
verhindert. Die Reinigung ist bei den gelartigen Linsen genauso gefordert wie bei den harten Linsen und
künstlichen Tränen und anderen solcher Augenlösungen. Die verschiedenen atmosphärischen Verunreinigungen,
wie Rauch, Staub, Pollen, schädliche und reizende Gasen und dergleichen, denen das Auge
ausgesetzt ist, können ernstes Unbehagen und gefährliche Reize erzeugen, insbesondere da wo sich die
Verunreinigungen im natürlichen oder künstlichen Tränenfilm sammeln und eine ausreichende Zeit
verweilen, um Reizungen hervorzurufen. Es muß aber nicht nur darauf geachtet werden, daß keine Anhäufungen
im Gel gebildet werden, sondern die verwendeten Stoffe müssen mit dem Gel und mit dem Bindehautge-
webe verträglich sein und sie dürfen das physio-chemische Gleichgewicht der Vorhornhautfilme nicht stören.
Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels näher beschrieben.
Polyäthylenoxid, mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 000, und Polyäthylenglykol, mit einem
Molekulargewicht von etwa 4000, wurden in folgenden Mengenanteilen in destilliertem Wasser gelöst
Polyäthylenglykol
Äthylenoxidpolymerisat
Destilliertes Wasser
0,30 g
300 ml
Die Lösung hatte eine Viskosität von 15 cps und
wurde zum Reinigen und Hydratisieren von gelartigen Kontaktlinsen verwendet, indem jede L;nse in genügend
Lösung so eingetaucht wurde, daß sie vollständig von Flüssigkeit bedeckt war. In etwa 1 — 10 Minuten ist die
Befeuchtung vollständig. Anschließend wurde die Linse zwischen den Fingern leicht gerieben und mit Wasser
gespült Jede Linse wurde geprüft und es wurde gefunden, daß sie vollständig befeuchtet und optisch
sauber war. Die Linsen wurden dann in üblicher Weise in Augen eingesetzt und 12 bis 17 Stunden darin
gelassen, ohne daß irgendeine merkliche Reizung auftrat. In trockener Umgebung oder Zug werden die
eingesetzten Linsen mit geringen Mengen der Lösung benetzt und umspült, wobei die Linsen gut gereinigt und
wiederbefeuchtet werden und die Toleranzzeit vergrößert und jedes Trocknungsproblem erleichtert wird.
Ein Vergleich mit herkömmlichen und handelsüblichen Befeuchtungslösungen für Linsen zeigte, daß diese
eine schlechtere Reinigungswirkung haben und daß sich bei diesen bakterizide Bestandteile in der Linse
ansammeln und Reizungen der Bindehautgewebe hervorrufen.
Außer diesen Versuchen wurden die erfindungsgemäße Lösung und die obengenannte handelsübliche
Lösung gemäß der USA-Patentschrift 31 71 752 in folgender Weise hinsichtlich der Verweilzeit im Auge
getestet.
Zu jeder Lösung wurde eine sehr geringe Menge eines fluoreszierenden Farbstoffes zugegeben. Die eine
Lösung wurde in das eine Auge und die andere Lösung in das andere Auge von mehreren Hasen geträufelt. Die
Prüfung der Augen unter Verwendung von Ultraviolettlicht ergab eine quantitative Grundmessung der
vorhandenen Lösungsmenge. Periodische Wiederholungen der Untersuchung zeigten, daß diese Lösung in
jedem Fall allmählich verloren ging, daß aber die handelsübliche Lösung eine viel kürzere Verweilzeit
hatte. Die mit der Lösung dieses Beispiels behandelten Augen hielten über zwei Stunden die gleiche Menge an
Lösung zurück, wie sie mit der handelsüblichen Lösung behandelten Augen in 25 Minuten abbauten. Einzelheiten
der fluorophotometrischen Bestimmung sind in Waltman u. a. »Investigative Ophthalmology«, Band 9,
N r. 4, Seiten 247—249, April 1970 zu finden.
In keinem Fall, weder bei Verwendung der gelartigen Linse im menschlichen Auge noch bei Verwendung der
Lösung allein in Augen von Hasen, trat eine Reizung des Auges durch die erfindungsgemäße Lösung auf.
Eine weitere überraschende Feststellung wurde mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere
mit derjenigen gemäß Beispiel 1, hinsichtlich der bakteriziden Wirkung gemacht, i>nd zwar sowohl in
vitro als auch in vivo. Es handelte sich hierbei um eine Anzahl von Bakterien, insbesondere Bacillus subtilis,
Candida albicans, Kolibazillu:; (Escherichia coli), Pseudomonas
aeruginosa und Staphylococcus aureus. Der Grund für diese Wirkung ist zur Zeit unbekannt und
nicht ganz klar.
Außer der an sich gegebenen Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Augenlösung, wie sie im Beispiel
ίο erläutert wurde, findet sie auf breiter Basis auch noch
Verwendung als Träger für Mittel zum Behandeln von Augen, wie beispielsweise Medikamente, insbesondere
solche, die einen sauren pH-Wert verlangen. Es wird angenommen, daß die besondere Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösung auf die starke Wasserstoffbindungsaffinität des Äthersauerstoffes
der Polyäthylenoxidkette zurückzuführen ist Es wurde gefunden, daß Augenmedikamente zusammen
mit der erfindungsgemäßen Augenlösung eine erheblich längere Verweilzeit am Augenhöhlengewebe aufweisen,
wodurch die medikamentöse Wirkung länger andauert. Außerdem gestattet die verlängerte Verweilzeit die
Anwendung geringerer Mengen der Behandlungssubstanzen als bisher, wobei jedoch die erforderliche
Wirksamkeit erhalten bleibt Beispiele von Medikamenten, die mit dem Träger verwendet werden können, sind:
Pharmazeutisches Pilokarpin, HCI Hydrocortison USP (Alkohol)
Hydrccortisonacetat,
J" Prednisolonacetat und andere Cortisone,
J" Prednisolonacetat und andere Cortisone,
Neomycinsulfat,
Bacitracin,
Pharmazeutisches Sulfamerizin,
Natriumsulfacetamid,
Jj Sulfadiazin,
Jj Sulfadiazin,
Sulfasoxozole und andere Sulfoderivate, Skopolaminhydrobromid,
Epinephrinbitartrat (Adrenalin-, Suprareninbitartrat),
Phenylephrin HCl oder andere Derivate, Prostigminbromid,
Phenylephrin HCl oder andere Derivate, Prostigminbromid,
Pilokarpin (irgendeines der Salze), idoxuridin,
Naphthazolin HCl,
4) Antazolinphosphat.
4) Antazolinphosphat.
Dieses sind nur einige Beispiele und die erfindungsgemäße ophthalmische Lösung kann als Träger auch für
Antibiotika, Mittel zur Pupillenerweiterung, Biotics,
5(i Antihistamine und dergleichen verwendet werden. Die
Menge der mit der erfindungsgemäßen Lösung kombinierten Substanzen zur Augenbehandlung hängt
von deren Natur und der Reaktion und vom Ansprechvermögen des Behandelten ab. Es können bis
zu 500% oder mehr bezogen auf das Gewicht des Polyäthylenoxids des Medikaments zugegeben werden.
Wenn das oder die Behandlungsmittel einen pH-Wert
im sauren Bereich benötigen, können Säuren in ausreichender Menge vorhanden sein, um die Lösungen
bei einem pH-Wert von weniger als 7 bis zu 3 aufrechtzuerhalten. Ein Beispiel einer Säure, die hierfür
verwendet werden kann, isi Borsäure. Viele der A^ugenbehandlungsmittel müssen aber im basischen
oder neutralen Bereich gehalten werden und in diesen
b5 Fällen wird ein (oder mehrere) pH-Wert Puffer, wie
beispielsweise Natriumborat zugegeben. Die Lösung wird vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7,4 bis
etwa 8.2. zweckmäßig bei einem DH-Wert von eiwa 7 (S
gehalten. Andere Puffermittel sind beispielsweise Mononatriumphosphat und Dinatriumphosphat, um
sowohl eine saure als auch eine basische Einstellung zu schaffen. Außerdem können auch noch andere Phosphate,
Acetate und Carbonate verwendet werden, voraus- r> gesetzt, daß diese mit dem Auge verträglich sind. Die
Menge der Pufferzusätze kann bei etwa 0—4%, vorzugsweise bei etwa 2% für die zweibasische
Komponeme, und von etwa 0—0,5% für die einbasische Komponente betragen, wobei es sich um Gewichts-% ι ο
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung handelt. Dabei werden die Mengenanteile so ausgeglichen,
daß der entsprechende pH-Wert für die Gesamtzusammensetzung gewährleistet ist.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen opthalmisehen Lösung als Träger für entsprechende Augenmedikamente
ist im folgenden Beispiel erläutert.
Polyäthylenglykol
Äthylenoxidpolymerisat
Destilliertes Wasser
Äthylenoxidpolymerisat
Destilliertes Wasser
9,00 g
0,30 g
300,00 ml
20
Ein Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von etwa 4 000 000 und ein Polyäthylenglykol mit
einem Molekulargewicht von etwa 4000 wurden in destilliertem Wasser in folgenden Mengenanteilen
gelöst:
30
Zu der Grundlösung wurden 6,00 g pharmazeutisches Pilokarpin HCl und 3 g Borsäure zugegeben. Das Salz
und die Säure lösten sich leicht in dieser Lösung. Sie hatte eine Viskosität von 12 cps.
Diese Zusammensetzung wurde zur Behandlung von Patienten mit grünem Star (Glaukoma) verwendet, die
vorher vier Standardbehandlungen mit Pilokarpin pro Tag benötigten. Es wurde gefunden, daß bei zwei
Behandlungen mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung der gleiche therapeutische Effekt erzielt wurde
wie mit den vier Standardbehandlungen. Untersuchungen an normalen Augen von Tieren und Menschen,
gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen Art und Weise, zeigten auch nach längeren Anwendungsperioden keine
schädlichen Wirkungen, aber eine längere Verweilzeit im Auge bei jeder Anwendung.
Gleichgültig wie die erfindungsgemäßen Augenlösung angewendet werden soll, kann es zweckmäßig sein,
in die Losung ein oder mehrere sekundäre Additive μ
zuzugeben.
So können beispielsweise sehr gut verträgliche wasserlösliche Cellulosederivate, wie Methylcellulose,
Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose
und dergleichen der Lösung zugesetzt werden, um als mechanischer Puffer oder als
ein die Viskosität regelndes Mittel zu wirken. Ein solches Additiv kann dazu benutzt werden, um die
Viskosität der Gesamtzusammensetzung innerhalb des gewünschten Bereiches zu halten. Aus diesem Grunde
sollen etwa verwendete Cellulosederivate in einer ausreichenden Menge vorhanden sein, um diese
Aufgabe zu erfüllen.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch ein oder mehrere mit dem Auge verträgliche
Bioeide, wie Thimerosal (Natriumäthylmercurithiosalicuylat) und die Di-, Tri- oder Tetranantriumäthylendimintetraacetate.
Die Prozentanteile solcher Bioeide können in weiten Bereichen variieren, sie werden aber
zweckmäßigerweise nicht mehr als 1 Gewichts-% der Gesamtzusammensetzung betragen.
Außerdem kann die erfindungsgemäße ophthaimische Lösung auch ein oder mehrere mit den Avgen
verträgliche nichtionische Oberflächenbehandlungsmittel enthalten. Die verwendeten Mengen können über
einen weiten Bereich variieren, liegen jedoch zweckmäßig bei etwa 0,5 Gewichts-%, um dem Produkt Stabilität
zu verleihen. Beispiele solcher Oberflächenbehandlungsmittel sind Natriumsulfate höherer synthetischer
Alkohole, Nonionics aus Polyoxypropylenglykol, PoIyoxyäthylenderivate
von Sorbitanhydriden H.L.B. Werte von 11 oder mehr bekannten Stoffen.
Eine andere Zusatz- oder Hilfskomponente, die der erfindungsgemäßen Lösung zugegeben werden kann, ist
Polyvinylpyrrolidon, das eine Anzahl von erwünschten Funktionen ausübt. Es wirkt als Entgiftungsmittel,
bindet in der Augenflüssigkeit vorhandene Antitoxine und macht sie harmlos. Das Polyvinylpyrrolidon (PVP)
schützt die Lösung auch gegen Partikelanhäufungen und wirkt durch die Kombination ihrer Haft- und Schmiereigenschaften,
die beim Verteilen und Ausarbeiten der viskosen Lösung helfen, als ein linderndes Schmiermittel.
Es verhindert Blepharospasmus (unfreiwilliges Zusammenziehen des Augenlids, Lidkrampf), hat aber
wenig Wirkung auf eine Gesamtviskosität der Zusammensetzung. Das PVP ist vorzugsweise in einer Menge
von 0,5 — 10 Gewichts-% bezogen auf die Gesamtlösung
vorhanden.
Die genannten sekundären Additive sind nur als Beispiele gegeben und können noch weiter ergänzt
werden. Diese Additive werden nicht für die Wirkung der erfindungsgemäßen ophthalmischen Lösung benötigt,
sondern dienen als Zusätze, die einzeln oder in Kombination verwendet werden können.
Die erfindungsgemäße ophthalmische Lösung kann im allgemeinen leicht durch einfaches Kombinieren der
Bestandteile gebildet werden. Es ist jedoch möglich, daß das Polyäthylenoxid gelegentlich Schwierigkeiten beim
Lösen bereitet. Solche Schwierigkeiten können durch Befolgung der folgenden Arbeitsweise vermieden
werden: Eine Menge destilliertes Wasser, die ausreicht, um die Bestandteile der Zusammensetzung aufzulösen,
wird in einem rostfreien Stahlbehälter gegeben und auf etwa 50° C erwärmt. Wenn ein Oberflächenbehandlungsmittel
mitverwendet wird, wird dieses zuerst im destillierten Wasser gelöst, wobei beispielsweise mit
einem Dispergiermischer mit veränderlicher Geschwindigkeit, eingestellt auf eine niedrige Geschwindigkeit,
gerührt wird.
Dann wird das Medikament, wie beispielsweise Pilokarpin HCI, die pH-Puffer und Polyalkalinglykol
und andere Additive, wie Bioeide und dergleichen mit mittlerer Geschwindigkeit im Wasser/Oberflächenmittel-Gemisch
gelöst und gerührt Anschließend wird das Polyvinylpyrrolidon unter schnellem Mischen und
Rühren zugegeben. Wenn ein Cellulosederivat als mechanischer Puffer verwendet wird, wird es langsam in
die durch den schnellaufenden Rührer erzeugte Wirbelbildung gesiebt Nachdem die Cellulosesubstanz
vollständig dispergiert ist, wird das Äthylenoxidpolymerisat
in die durch schnelles Rühren aufgewirbelte Mischung langsam eingeführt, bis das Harz anfängt, an
der Rührerwelle hochzukriechen. Zu diesem Zeitpunkt wird die Geschwindigkeit auf 100—200 U/Min, gesenkt
Das Rühren wird dann so lange fortgesetzt, bis das Harz in der Lösung vollständig dispergiert ist. Dies dauert
üblicherweise etwa 2—6 Stunden. Zum Schluß wird destilliertes Wasser zugegeben, um auf das gewünschte
Volumen der Lösung aufzufüllen. Da das Harz bei hohen Temperaturen ausfallen kann, kann das Produkt nach
dem Verpacken mit Äthylenoxidgas sterilisiert werden. Behälter für die Lösung werden in Rahmen oder auf
Gitter in einem Gasautoklaven gesetzt, der ein Vakuum von etwa 24 ml Quecksilber zieht, wodurch die gesamte
Luft durch ein Äthylenoxid »Freon«-Gemisch (12—88%) bei 0,82 bar in 12 Stunden ersetzt wird. Es
herrscht eine relative Feuchtigkeit von 45—50%. Es ist auch möglich, in einem Autoklav zu sterilisieren, wenn
die Bedingungen gesteuert werden, um die Anhäufung von Partikeln eines zum Ausfällen neigenden Harzes zu
verringern. Solange die Zusammenballung nicht übermäßig^ ist, löst sich das Harz wieder auf, wenn die
Temperatur gesenkt wird. Aber auch wenn die Autoklavtemperaturen extrem sind und eine übermäßige
Zusammenballung erfolgt, löst sich das Har7 wieder auf, jedoch langsamer.
Zur Erläuterung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, die die obengenannten sekundären Additive
enthält, wurde das folgende Produkt in einer verhältnismäßig großen Menge hergestellt:
Bakteriocid (»Thimerosal«, 10%) | 240 ecm |
Dinatriumphosphat | 1200 g |
Polyäthylenglykol (Mol-Gew. 4000) | 6000 g |
Polyvinylpyrrolidon | 3000 g |
Dinatriumäthylendiamintetraacetat | 600 g |
Nichtionisches Oberflächen | |
behandlungsmittel | 132 g |
Hydroxyäthylcellulose (Mol-Gew. 52 000) | 3000 g |
Polyäthylenoxid (Mol-Gew. 4 000 000) | 3000 g |
Destilliertes Wasser | 68,25 I |
Die aus diesen Bestandteilen hergestellte Lösung war klar und entl.ielt keine Polymerisatkügelchen. Sie hatte
einen pH-Wert von etwa 7,3 und eine Viskosität von etwa 150 cps.
Die Lösung wurde als Befeuchtungs-, Reinigungs- und Puffermittel bei Patienten verwendet, die harte,
Polymethylmethacrylat-Kontaktlinsen trugen. Patienten, die die Linsen bereits vorher getragen hatten, gaben
an, daß das Tragen mit der neuen Lösung angenehm^··
und bequemer ist. Dies berichteten auch solcht Personen, die vorher mit den Linsen Schwierigkeiten
hatten. Die meisten Patienten gaben an, daß sie ihre Linsen längere Zeit als vorher im Auge behalten
können, gleichgültig, welche herkömmliche Netzflüssigkeit sie vorher verwendet hatten. Bei Patienten, die
früher keine Kontaktlinsen getragen hatten, wurden die Probleme der Anpassung weitgehend verringert und die
Gewöhnung erfolgte sehr viel schneller. Bei allen Versuchen wurden weder subjektiv noch durch klinische
Untersuchung ungünstige Nebenerscheinungen beobachtet.
Es wurde gefunden, daß bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Augenlösung mit Kontaktlinsen, bestimmte Viskositätsbereiche bessere Ergebnisse zeigen als andere. Es wurden beispielsweise mit harten Linsen die besten Ergebnisse mit einer Viskosität von etwa 30—200 cps erzielt. Die am meisten bevorzugte Viskosität für harte Linsen liegt bei etwa 150 cps. Für die gelartigen Linsen hat sich ein Viskositätsbereich 0—30 cps am besten bewährt. Am zweckmäßigsten ist hier eine Viskosität von etwa 10 cps. Es wurden keine unterschiedlichen Wirksamkeiten aufgrund der Viskosi-
Es wurde gefunden, daß bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Augenlösung mit Kontaktlinsen, bestimmte Viskositätsbereiche bessere Ergebnisse zeigen als andere. Es wurden beispielsweise mit harten Linsen die besten Ergebnisse mit einer Viskosität von etwa 30—200 cps erzielt. Die am meisten bevorzugte Viskosität für harte Linsen liegt bei etwa 150 cps. Für die gelartigen Linsen hat sich ein Viskositätsbereich 0—30 cps am besten bewährt. Am zweckmäßigsten ist hier eine Viskosität von etwa 10 cps. Es wurden keine unterschiedlichen Wirksamkeiten aufgrund der Viskosi-
jo tat festgestellt, wenn die erfindungsgemäße Lösung als
Träger für Medikamente oder als eine künstliche Träne oder dergleichen benutzt wird.
Es wird bemerkt, daß eine gemessene Viskosität von Null auf die verfügbaren Arbeitstechniken und Vorrichtungen
zurückzuführen ist und sie stellt nicht eine solche Anomalie dar, wie es bei oberflächlicher Betrachtung
erscheinen könnte. Ferner sind alle hierin enthaltenen Angaben über die Viskositätswerte durch Messungen
mit dem »Brookfield-Viskosimeter« erhalten worden,
:o wobei alle Werte unter 200 mit dem ultralangsamen Viskositätsadapter bei 0,6 U/Min, und alle Werte über
200 mit einer Nr. 6 Spindel bei 10 U/Min, gemessen wurden. Für Werte zwischen etwa 175 und etwa 250 cps,
sind Ergebnisse, die durch die beiden unterschiedlichen Angleichungen erhalten werden, im allgemeinen im
Rahmen der vorliegenden Lösungen vergleichbar.
Eine miotische, also pupillenverengende Zusammensetzung wurde aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
Pilokarpin HCl 2,00 Gew.-%
Borsäure 30,00 g
Polyäthylenglykol
Polyäthylenglykol
(Mol-Gew. 4000) 30,00 g ω
Polyvinylpyrrolidon 150,00 g
Benzalkoniumchlorid
Benzalkoniumchlorid
(17%igeLsg) 0,66 ecm
Dinatriumäthylendiamintetraacetat 3,00 g
Nichtionisches Oberflächen-
behandlungsmittel 0,60 g
Hydroxyäthylcellulose
Hydroxyäthylcellulose
(Mol-Gew. 52 000) 15,00 g
Polyäthylenoxid
(Mol-Gew. 4 000 000)
Destilliertes Wasser
Destilliertes Wasser
15,00 g
3000,00 ml
3000,00 ml
Die mit A bezeichnete Lösung hatte eine Viskosität von 75 cps und wurde in je ein Auge von vier Patienten
geträufelt, um den Pupillendurchmesser zu verkleinern. Zu gleicher Zeit wurde das andere Auge dieser
Patienten behandelt, und zwar mit einer herkömmlichen, 2%igen Lösung aus Pilokarpin HCl in einer
handelsüblichen Augenlösung aus 1,4% Polyvinylalkohol und 0,5% Chlorbutanol in Wasser, die im folgenden
als Lösung B bezeichnet ist Die periodisch durchgeführten Messungen der Pupillendurchmesser sind in Tabelle
I aufgeführt
π | Tabelle I | 2051 | R | L | 369 | C | R | 12 | D | R |
L | L | |||||||||
Pupillendurchmesser, mm Auge des Patienten A B |
4,6 | Λ3 | 7,7 | 5,8 | ||||||
Zeit, Stunden | L | 3,0 | 1,5 | R | 7,1 | 3,4 | 6,3 | 1,2 | ||
O | 3,3 | 2,0 | 1,4 | 3,8 | 2,2 | 1,8 | ||||
0,5 | 5,0 | 6,9 | 1,6 | 5,6 | 2,5 | |||||
1,0 | 1,7 | 4,3 | 3,6 | 1,2 | 2,0 | 1,5 | ||||
2,0 | 2,3 | 4,1 | 4,1 | 1,1 | 5,5 | 2,6 | 2,0 | |||
2,5 | 4,1 | 3,5 | 2,4 | 6,3 | 3,2 | 2,1 | ||||
3,0 | 3,5 | 4,5 | 3,7 | 2,6 | 3,1 | 7,3 | 3,8 | 2,6 | ||
4,0 | 3,4 | 4,9 | 4,9 | 2,9 | 3,7 | 6,6 | 3,7 | 2,6 | ||
5,0 | 3,8 | 2,6 | 4,6 | 4,2 | ||||||
6,0 | 4,2 | 3,1 | ||||||||
4,6 | 4,1 | |||||||||
Lösung
Es wurde eine pupillenerweiternde Zusammensetzung hergestellt, die im wesentlichen der Zusammensetzung
gemäß Beispiel 4 entsprach, wobei jedoch das Pilokarpin HCl durch 5 Gewichts-% Phenylephrin
ersetzt wurde. Diese Lösung hatte eine Viskosität von 80 cps und wurde ebenfalls mit einer 5%igen Lösung aus
Phenylephrin in dem in Beispiel 4 verwendeten Polyvinylalkoholträger verglichen. Die Ergebnisse sind
in Tabelle II zusammengefaßt, wo wieder die Lösung gemäß Beispiel 5 mit A und die handelsübliche Lösung
mit B bezeichnet ist.
Pupillendurchmesser, mm | des Patienten | B | R | C | R | D | R | |
Auge | L | L | L | |||||
A | R | 4,9 | 5,8 | 3,8 | ||||
L | 4,9 | 7,2 | 5,2 | 3,6 | 4,0 | |||
Zeit, Stunden | 3,6 | 6,2 | 6,0 | 3,5 | ||||
0 | 3,1 | 3,7 | 6,9 | 8,1 | 5,0 | 4,6 | ||
0,5 | 5,6 | 5,2 | 5,6 | 7,6 | 6,2 | 4,0 | 5,6 | |
1,0 | 4,1 | 5,3 | 5,8 | 7,9 | 6,1 | 4,1 | 3,8 | |
1,5 | 6,4 | 4,8 | 4,8 | 5,1 | 7,0 | 5,3 | 3,0 | 3,5 |
2,5 | 6,2 | 3,6 | 4,·5 | 5,4 | 3,i | |||
3,75 | 5,5 | 3,5 | ||||||
4,75 | 3,5 | |||||||
Lösung
Ein weiteres Beispiel der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist vorwiegend bei
der Augendiagnose zu finden, bei der es üblich ist, Fluoreszein oder ein mit diesem vergleichbares
Material, gelöst in einem Träger anzuwenden. Die Lösung wird in das Auge geträufelt und nachdem der
Farbstoff in die Augengewebe eingedrungen ist, wird mittels einer Ultraviolett-Lichtquelle visuell untersucht
Das Licht bringt den Farbstoff zum Fluoreszieren. Es wurde gefunden, daß bei Verwendung der erfindungsgemäßen
ophthalmischen Lösung als Träger, wesentlich größere Anteile des Farbstoffes und erheblich schneller
absorbiert werden, als bei den bekannten Lösungen. Demnach bietet die erfindungsgemäße Lösung zusammen
mit fluoreszierenden Farbstoffen eine große Hilfe bei der Untersuchung der Augen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Ophthalmische Lös .mg, gekennzeichnet durch eine wäßrige Lösung aus einem Äthylenoxidpolymerisat mit einem Molekulargewicht von mindestens etwa 100 000, wobei das Polymerisat in einer Menge vorhanden ist, die für eine Viskosität der Lösung bis 30 000cps, gemessen mit dem Brookfield-Viskosimeter, ausreicht, und aus bis zu etwa 5000 Gewichts-%, bezogen auf das Äthylenoxidpolymerisat, eines Polyalkylenglykols.
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