DE68927030T2 - Verfahren zur Konservierung ophthalmischer Lösungen und Zusammensetzungen dafür - Google Patents
Verfahren zur Konservierung ophthalmischer Lösungen und Zusammensetzungen dafürInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Konservierung ophthalmischer Lösungen mit Spurenmengen an stabilisierten Peroxy-Verbindungen. Diese Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung stabilisierter Spurenmengen an Wasserstoffperoxid als Konservierungsmittel in gepufferter Salzlösung für Lösungen zur Augenpflege.
- Wasserstoffperoxid ist ein wohlbekanntes germizides Mittel. Beispielsweise ist bekannt, daß Wasserstoffperoxid in Form relativ verdünnter Lösung, beispielsweise etwa 0,5 bis 6 Gew.-% in Wasser, als Desinfektionsmittel zur Verwendung mit Kontaktlinsen wirksam ist, um jegliche verunreinigenden Mikro- Organismen abzutöten.
- Ein Nachteil der nicht stabilisierten, verdünnten Wasserstoffperoxid-Lösungen ist es jedoch, daß sich die wäßrige Peroxid-Lösungen ohne die Verwendung eines Stabilisators, oder einer Kombination von Stabilisatoren, über einen Zeitraum in charakteristischer Weise zersetzen. Die Geschwindigkeit, mit der sich derartige, verdünnte Wasserstoffperoxid-Lösungen zersetzen, wird natürlich von Faktoren abhängen, wie dem pH-Wert und der Anwesenheit von Spurenmengen verschiedener Metall-Verunreinigungen, wie Kupfer oder Chrom, die diese katalytisch zersetzen können. Darüber hinaus wird die Zersetzungsgeschwindigkeit derartig verdünnter, wäßriger Wasserstoffperoxid- Lösungen bei etwas erhöhten Temperaturen stark beschleunigt.
- Eine große Vielfalt an Stabilisatoren wurde zur Verwendung mit Wasserstoffperoxid vorgeschlagen, um die katalytischen, in Spuren vorhandenen Verunreinigungen zu deaktivieren, einschließlich, Zinn(II)salze, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen. Die US-P-3,860,391 offenbart beispielsweise Bleichlösungen zum Bleichen von Cellulose-Materialien, die Wasserstoffperoxid, und, als Stabilisator, niedere Alkylaminphosphate, einschließlich Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder Salze davon, und/oder Hydroxyalkanphosphate, mit oder ohne zusätzliche Stabilisator-Komponenten enthalten, und die auf einen pH-Wert zwischen 9,0 und 12,0 mit beispielsweise Natriumhydroxid eingestellt sind. Beispielhaft genannt werden Zusammensetzungen mit einem pH-Wert von 12,0. Derart stark basische Zusammensetzungen sind jedoch bei Lösungen für die Augen, einschließlich Augenspülungen und Reinigungslösungen für Kontaktlinsen, unerwünscht.
- Kontaktlinsen, die mindestens 0,025 Gew.-% Wasserstoffperoxid enthalten. Zur Zersetzung des Wasserstoffperoxids wird jedoch Bicarbonat zugesetzt.
- Das GB-P-1,500,707 offenbart zudem eine sterilisierende Lösung für Kontaktlinsen, wobei Wasserstoffperoxid mit 200-2000 ppm eines Phosphat[Pyrophosphat]-Stabilisators bei einem pH- Wert von 4,5 verwendet wird.
- Die Desinfektion wird jedoch nicht bei einem pH-Wert durchgeführt, der dem Augenmilieu entspricht, da der pH-Wert auf etwa 7 angehoben werden muß. Das Peroxid muß zudem entfernt werden, damit die Lösung Augen-verträglich wird.
- Die US-P-4,304,762 offenbart die Stabilisierung von wäßrigem Wasserstoffperoxid durch Zugabe von Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder einem Salz davon bei einem pH Wert von etwa 7. Die stabilisierende Phosphonatverbindung soll jedoch insbesondere zur Verwendung mit alkalischen Wasserstoffperoxid-Lösungen wirksam sein. Darüber hinaus wird offenbart, daß diese Lösungen als Base für flüssige Bleichprodukte von Nutzen sind. Es gibt weder einen Hinweis, daß Spurenmengen an Wasserstoffperoxid wirksam stabilisiert sind, noch gibt es irgendeinen Information, daß Wasserstoffperoxid als Konservierungsmittel für eine ophthalmische Lösung verwendet werden könnte.
- Einige der heutzutage im Handel erhältlichen Augenpflege- Lösungen verwenden als Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid anstatt Wasserstoffperoxid. Beispielsweise enthalten Lösungen für Kontaktlinsen gewöhnlich 0,9 % Natriumchlorid, Puffer, oberflächenaktive Mittel, Benetzungsmittel und 0,002 bis 0,01 % Benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid wird auch in anderen Produkten eingesetzt, einschließlich isotonische ophthalmische Lösungen, wie Visine -Augentropfen, die von der Leeming-Abteilung von Pfizer, Inc. hergestellt werden.
- Es besteht jedoch ein Problem, da Benzalkoniumchlorid aufgrund seiner kationischen Eigenschaft mit Proteinen reagiert, die in dem Augenmilieu vorkommen, und auf weichen Kontaktlinsen unerwünschte Ablagerungen bewirkt. Benzalkoniumchlorid und seine Analoga werden auch von Linsenmaterial aufgenommen und können auf die Struktur der Linse eine schädliche Wirkung ausüben [Davies, S.S. et al., "The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema" Colloids and Surfaces 12 (1984), 203-212)]. Darüber hinaus wird Benzalkoniumchlorid durch viele Verbindungen inaktiviert, einschließlich solchen, die mit Baumwolle- und Nylon-Fasern assoziiert sind. Weiterhin wurde in Swan, K.C. "Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents" Am. J. Ophtalmol. 27 (1944), 118 festgestellt, daß wiederholte Verwendung von Benzalkoniumchlorid bei Konzentrationen von 1:5000 oder höher das Hornhaut-Protein denaturieren und irreversiblen Schaden bewirken kann. Es wurde weiter gefunden, daß 0,04-0,05 %-ige Benzalkoniumchlorid-Lösungen eine Beeinträchtigung des Hornhaut-Epithels durch Löcher auf der Oberfläche verursachen kann.
- Andere, gegenwärtig verwendete Konservierungsmittel beinhalten Thimerosal, das eine Empfindlichkeits-Reaktion des Auges auslösen kann, und Sorbinsäure, die im allgemeinen eine Verfärbung der Linse bewirkt. Die Nachteile der gewöhnlich verwendeten Konservierungsmittel, wie Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und anderen, werden in den nachstehenden Fundstellen erläutert: M. Sibley et al., "Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions", International Contact Lens Clinic, 11 (9) (1984), 531; M. Orron, et al., "Measurement of Preservative Binding with Soflens (polymacon) Contact Lens", Aust. J. Optom. 59 (1976), 277; und M. Akers, "Considerations in selecting antimicrobial preservative agents for parenteral product development", Pharmaceutical Technology, May (1984), 36.
- Eine Aufgabe der Erfindung ist es, ein Konservierungsmittel für alle Arten von ophthalmischen Lösungen, die mit Wasserstoffperoxid verträgliche Komponenten aufweisen, zur Verfügung zu stellen, die die vorstehend aufgeführten Nachteile nicht aufweisen.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, konservierte ophthalmische Lösungs-Formulierungen zur Verfügung zu stellen, die keine der im Stand der Technik bekannten Konservierungsmittel beinhalten.
- Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Mittel zur Konservierung ophthalmischer Lösungen mit Wasserstoffperoxid oder Wasserstoffperoxid generierenden Komponenten zur Verfügung zu stellen.
- Überraschenderweise werden die Nachteile der Konservierungsmittel des Standes der Technik durch stabilisierte, in Spuren vorkommenden Peroxyverbindungen überwunden, die erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt werden, die als Konservierungsmittel in ophthalmischen Lösungen, wie Augen-Schmierlösungen, Komfort-Tropfen und ophthalmischen Arzneimittelformulierungen, verwendet werden können.
- Die geringen Mengen an Peroxyverbindungen sind unterhalb der im Handel erhältlichen, geeigneten Mengen, die erforderlich sind, um als Desinfektionsmittel zu wirken, und sind entweder ausreichend gering, um bei der direkten Verabreichung ins Auge tolerierbar zu sein, oder können so eingestellt werden, beispielsweise durch einfache Verdünnung mit Wasser oder Salzlösung. Des weiteren ist auch der pH-Wert mit dem Augenbereich verträglich oder kann durch die vorstehend beschriebene Verdünnung derart eingestellt werden. Für ophthalmische Lösungen (solche die direkt ins Auge geträufelt werden sollen) muß der Peroxy-Gehalt und der pH-Wert per se im "Augen-verträglichen Bereich" sein.
- Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Konservierung einer ophthalmischen Lösung nach Anspruch 1, eine konservierte ophthalmische Lösung nach Anspruch 2 und die Verwendung von Spurenmengen von Wasserstoffperoxid als Konservierungsmittel für ophthalmische Lösungen nach Anspruch 20.
- Die Erfindung betrifft insbesondere Wasserstoffperoxid oder eine Quelle für Wasserstoffperoxid in Spurenmengen als Konservierungsmittel für eine ophthalmische Lösung, wobei das Wasserstoffperoxid insbesondere durch Zugabe von Diethyltriaminpentamethylenphosphonsäure oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonat wirksam stabilisiert wird, die Verwendung der stabilisierten Spurenmengen an Wasserstoffperoxid zur Konservierung einer ophthalmischen Lösung, ophthalmische Lösungen, die so konserviert. sind, die Herstellung derartig konservierter ophthalmischer Lösungen und ein Verfahren zur Konservierung jeglicher ophthalmischer Lösung durch Zugabe der stabilisierten Spurenmengen an stabilisiertem Wasserstoffperoxid oder einer Quelle für Wasserstoffperoxid.
- Die Spurenmengen Wasserstoffperoxid in diesen ophthalmischen Lösungen reicht beispielsweise von 0,001 Gew.-% (10 ppm) bis 0,10 Gew.-% (1000 ppm) und wird durch 0,002 Gew.-% (20 ppm) bis 0,03 Gew.-% (300 ppm) Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder einem physiologisch verträglichen Salz davon stabilisiert.
- Alternativ oder zusätzlich können der Lösung 0,005 Gew.-% bis 0,2 Gew.-% 1-Hydroxyethyliden-1, 1-diphosphonsäure und/oder 0,005 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% Glycerin zugesetzt werden.
- Spurenmengen an Peroxyverbindungen, die mit einem Stabilisator für Wasserstoffperoxid stabilisiert wurden, insbesondere Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure, können als Konservierungsmittel für Arzneimittel, Augenspülungen oder andere Lösungen verwendet werden, die einen aktiven Inhaltsstoff enthalten, der im Augenbereich eingesetzt werden soll. Das erfindungsgemäße Konservierungsmittel kann in jeder ophthalmischen Lösung verwendet werden, solange der aktive Inhaltsstoff in dieser Lösung mit Spurenmengen der Peroxyverbindung verträglich ist. Darüber hinaus kann sozusagen jede Peroxyverbindung verwendet werden, solange sie in Wasser unter Bildung von Wasserstoffperoxid hydrolisiert. Beispiele derartiger Quellen für Wasserstoffperoxid, die eine wirksame, sich daraus ergebende Menge Wasserstoffperoxid liefern, umfassen Natriumperborat-Decahydrat, Natriumperoxid und Harnstoffperoxid. Es wurde gefunden, daß Peressigsäure, eine organische Peroxyverbindung, unter Verwendung des vorliegenden Systems nicht stabilisiert werden kann.
- Der volle Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt ophthalmische, aktive Mittel, die Lösungen enthalten, sowie Lösung ohne ophthalmische, aktive Mittel. Die erstgenannte Gruppe enthält mindestens ein Arzneimittel zum direkten Aufbringen auf das Auge. Die zuletzt genannte Gruppe umfaßt derartige Lösungen, wie unter anderem konservierte Schmierlösungen.
- Es wird davon ausgegangen, daß die meisten Verbindungen bei Konservierung anhand der vorliegenden Erfindung, mit Spurenmengen Wasserstoffperoxid verträglich sind. Das folgende ist eine nicht erschöpfende, nicht begrenzende, erläuternde Liste aktiver Inhaltsstoffe und Exzipienten, die mit dem erfindungsgemäßen Konservierungsmittel verträglich sind: Atropin, Homatropin, Cyclopentolat, Tropicamid, Lachesin, Dibutolin, Oxyphenonium, Eucatropin, Ephedrin, Carbachol, Methacholin, Pilocarpinhydrochlorid, Isoflurophat, Physostigmin, Neostigmin, Lignocain, Cocain, Acetylcholinchlorid, Antazolinphosphat, Betaxololhydrochlorid, Demecariumbromid, Dipivefrinhydrochlorid, Erythromycin, Gentamycinsulfat, Homatropinhydrobromid, Idoxuridin, Isosorbid, Lanolin, Naphazolinhydrochlorid, Neomycinsulfat, Pheniraminmaleat, Polysorbatgelatine (Tween), Pyn laminmaleat, Scopolaminhydrobromid, Hyaluronsäure, Natriumhyaluronat, Tetracainhydrochlorid, Oxymetazolin, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Diclofenacnatrium, Dextran, Carteolol, Sulfanilamid, Procain, Proparacainhydrochlorid, Sulfisoxazoldisolamin, Indomethacin&sub1; Clonidin, corynanthin, Arachidonsäure, Linolsäure, H-Thymidin und ³H-Thymidin, Inositoltriphosphat, Inositolphosphate, Phosphatidylinositol und Phosphatidylinositolphosphate.
- Exzipienten verschiedener, mit der vorliegenden Erfindung verträglicher Typen, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein: Polysorbatgelatine (Tween), Dextran, Linolin, Inositolphosphate, Alkylsulfosuccinate, Sulfosuccinamat, Alkylsilikonsulfosuccinate, Alkylpolyethercarboxylate, Alkylarylpolyethoxylamine, Alkylarylsulfonate, α-Olefinsulfonate, Alkylsulfate, Alkylethersulfate, Alkynolamide und Alkamide, Alkylamphotere, Amphotere, die auf Alkylimidazolin basieren, Betaine, Alkylaminpropionate, Alkylimiodipropionate, Alkylamphoglycinate, Alkylamphocarboxyglycinate, Alkylamphocarboxypropinate, Alkylamphopropionate, Alkylamidopropylhydroxysultaine, Alkyletherhydroxypropylsultaine, Alkylamphopropylsulfonate, quarternäre Ammoniumpolymere, quarternäre Ammoniumhalogenide, Polyacrylamide, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Alkylalkoholethoxylate, Hydroxyalkylcellulosen, Alkylamidopropyl PG-Dimoniumchloridphosphate, Alkylampho PG-Glycinatphosphate, Glycerylmonoalkylate, Sorbitanalkylate (span), Pluronics, Tetronics, Natriumalkylsulfate, Natriumbutoxyethoxyacetat, Phosphatester, Glycoside, Polyglycoside, Mannitol, Sorbitol, Polyoxyethylenalkylether, Grillosan der Formel
- Gua r-gummi, Natriumhyaluronat, Polyoxyl 40-Stearat oder Polyoxyalkylendimethylpolysiloxan.
- Verbindungen jedoch, die am aromatischen Ring nicht gehinderte Hydroxygruppen aufweisen, wie Ketone und Alkohole, oder die eine Mercaptogruppe, Thioether-, Acetamidogruppe oder eine Aldehydgruppe aufweisen, werden im allgemeinen nicht verträglich sein. Derartige Verbindungen, von denen man annimmt, daß sie mit Spuren stabilisiertem Wasserstoffperoxid nicht verträglich sind, umfassen:
- Noradrenalin, Adrenalin, Phenylephrinhydrochlorid, Amethocain, Oxybuprocain, Proxymethacain, Natriumcromolyn, Benoxinathydrochlorid, Chloramphenicol, Chlortetracyclinhydrochlorid, Dexamethason, Dichlorphenamid, Echothiophatiodid, Epinephrinbitartrat, Fluormetholon, Gramicidin, Hydrocortison, Methazolamid, Natamycin, Prednisolonacetat, Sulfacetamid(N¹-acetylsulfanilamid), Tetracyclinhydrochlorid und Timololmaleat.
- Der in der vorliegenden Erfindung verwendete Peroxy- Stabilisator kann jeder der bekannten Stabilisatoren für Peroxyverbindungen sein, einschließlich Phosphonate, Phosphate, Stannate usw.. Physiologisch verträgliche Salze von Phosphonsäuren sind jedoch bevorzugt. In dieser bevorzugten Gruppe sind
- (a) Verbindungen der Formel
- worin z eine ganze Zahl von 0-3 ist, und
- (b) Verbindungen der Formel
- worin n, m, p und q jeweils unabhängig 0-4 ist, oder physiologisch verträgliche Salze davon. Innerhalb der Formel I sind Verbindungen sehr bevorzugt, worin z 2 ist und Verbindungen, worin jede C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylengruppe C&sub1; oder C&sub2; ist. Am meisten bevorzugt in der Formel I ist Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure und die physiologisch verträglichen Salze davon, die von Monsanto unter dem Namen Dequest 2060 vertrieben wird. Außerst bevorzugt in der Formel II sind Verbindungen, worin n, m, p und q jeweils 0 oder 1 ist, am meisten bevorzugt 0, oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, das von Monsanto unter dem Namen Dequest 2010 vertrieben wird.
- Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I und II beinhalten beispielsweise wasserlösliche Salze mit herkömmlichen, pharmazeutisch annehmbaren, kationischen Resten, einschließlich die Alkalimetall-, beispielsweise Natrium, Kalium, Erdalkalimetall-, beispielsweise Calcium, Ammonium und Amin-Kationen. Geeignete Aminsalze umfassen beispielsweise niedere Mono-, Di- und Tri-Alkylamine, beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Propylamin und dergleichen, und niedere Mono-, Di- und Tri-Hydroxyalkylamine, beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Glucamin, 2-Hydroxypropylamin und dergleichen. Hinsichtlich einer Alkylgruppe bedeutet "niedere" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
- Wenn gewünscht, können zusätzliche herkömmliche Stabilisatoren zusammen mit denen der Formel I oder II, oder Kombinationen davon, erfindungsgemäß verwendet werden. Geeignete herkömmliche Stabilisatoren umfassen wasserlösliche Stannate, wie ein Alkalimetall- oder Ammoniumstannat, beispielsweise Natriumstannat, allein oder in Kombination mit einem löslichen Phosphat-, Polyphosphat- oder Metaphosphatsalz, wie einem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz davon, oder einem Aminopolycarbonsäure-Chelator, wie Ethylendiamintetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure oder einem wasserlöslichen Salz davon, wie einem Alkalimetall- oder Ammonium-Salz, insbesondere dem Alkalimetallsalz, oder Gemische davon.
- Noch weiter umfassen Peroxystabilisatoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, einen Peroxystabilisator, der ausgewählt ist unter Glycerin, Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht im Bereich von etwa 5.000 bis etwa 150.000 (so lange noch wasserlöslich), der mindestens zu 80 % hydrolisiert ist, Propylenglycol, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von etwa 2.000 bis etwa 100.000, Diethylenglycol und Natriumhexamethaphosphat-Natriumpolyphosphat (von FMC unter dem Namen Hexaphos erhältlich).
- Die vorstehenden Stabilisatoren können in fast allen der zuvor aufgeführten Indikationen verwendet werden, bei denen die Erfindung einsetzbar ist. Wenn jedoch die Lösung mit einem Hydrogel für weiche Kontaktlinsen in Kontakt kommen soll, sollten Stannat-Stabilisatoren vermieden werden, da sie dazu neigen, das Linsenmaterial zu trüben.
- Die Konzentration des Stabilisators der Formel I oder eines Salzes davon liegt in der stabilisierten Zusammensetzung bei einer Menge zwischen 0,006 und 0,02 Gew.-% der Zusammensetzung, und am meisten bevorzugt zwischen 0,006 und 0,0120 Gew.-%.
- Gleichermaßen bevorzugt ist der Stabilisator der Formel II pro 100 g der Lösung in einer Menge von mindestens 0,024 mMol (50 ppm), vorzugsweise 0,039 mMol (80 ppm) bis zu 0,34 mMol (700 ppm), mehr bevorzugt 0,049 mMol (100 ppm) bis zu 0,29 mMol (600 ppm), am meisten bevorzugt 0,073 mMol (150 ppm) bis 0,19 mMol (400 ppm), vorhanden. Die Mengen in Klammern sind für Dequest 2010, das ein Molekulargewicht von 206 aufweist. Andere Stabilisatoren der Formel II sollten in molaren Aquivalenten dazu vorhanden sein.
- Andere Stabilisatoren als die der Formeln I und II, werden, wenn vorhanden, in einer physiologisch tolerierbaren Menge, beispielsweise 20 ppm bis 1000 ppm, vorzugsweise in einer Menge von mindestens 0,054 mMol (50 ppm), mehr bevorzugt 0,087 mMol (80 ppm) bis 1,09 mMol (1000 ppm), noch mehr bevorzugt von 0,109 mMol (100 ppm) bis 0,87 mMol (800 ppm), am meisten bevorzugt 0,22 mMol (200 ppm) bis 0,65 mMol verwendet.
- Der pH-Wert der stabilisierten Lösung liegt vorzugsweise zwischen 5,5 und 8. Mehr bevorzugt liegt der pH-Wert der stabilisierten Wasserstoffperoxidlösung zwischen 6,0 und 8,0, am meisten bevorzugt zwischen 6,5 und 7,5. Der pH-Wert kann nach Wunsch eingestellt werden, indem geeignete Mengen Säure oder Base, die in der verwendeten Menge physiologisch verträglich sind, beispielsweise Salzsäure oder beispielsweise Natriumhydroxid, zugesetzt werden.
- Der pH-Wert der stabilisierten Lösung liefert einen weiteren Vorteil gegenüber dem Stand der Technik, da die pH Werte der meisten vorhandenen ophthalmischen Lösungen, die Wasserstoffperoxid enthalten, relativ niedrig sind. Die pH Werte verfügbarer Wasserstoffperoxid-Produkte für Kontaktlinsen sind wie aufgeführt:
- Zudem können in der erfindungsgemäßen, stabilisierten Wasserstoffperoxid-Lösung ein oder mehrere herkömmliche, im wesentlichen inerte, physiologisch annehmbare, Tonizitäts verstärkende Mittel vorhanden sein. Derartige geeignete Mittel umfassen beispielsweise Alkalimetallhalogenide, Phosphate, Hydrogenphosphate und Borate. Bevorzugt sind Natriumchlorid, monobasisches Natriumphosphat und dibasisches Natriumphosphat. Die Funktion derartiger Tonizitäts verstärkender Mittel ist es, der Lösung, die in das Auge getröpfelt wird, eine ungefähre physiologische Tonizität zu verleihen, oder bei Verdünnung, wenn Verdünnung aufgrund des Peroxidgehaltes, wie vorstehend aufgeführt, vor dem Kontakt mit dem Auge erforderlich ist, eine derartige Tonizität sicherzustellen.
- Vorzugsweise sind in der Lösung ausreichend Tonizitäts verstärkende Mittel vorhanden, so daß diese im wesentlichen isotonisch ist, oder dergestalt, daß, nach Zersetzung oder Verdünnung des Wasserstoffperoxids darin, die so erhaltene Lösung im wesentlichen isotonisch ist, beispielsweise hinsichtlich Tonizität zu einer 0,9 Gew.-%igen, wäßrigen Natriumchloridlösung im wesentlichen äquivalent.
- Ein weiterer, wahlweiser Inhaltsstoff ist ein Verdickungsmittel oder ein die Viskosität erhöhendes Mittel. Jede der in diesen Kategorien bekannten Mittel, die hinsichtlich des Auges verträglich sind, können verwendet werden. Typische geeignete Verdickungsinittel beinhalten unter anderen, Polyvinylalkohol, Hydroxycellulose usw.. Verdickungsmittel können in jeder Menge vorhanden sein, bis zu eine Menge, die ausreichend ist, die Viskosität der gesamten Lösung auf etwa 1000 cps, vorzugsweise nicht mehr als 100 cps zu erhöhen.
- Die erfindungsgemäßen, stabilisierten Wasserstoffperoxidlösungen sind im allgemeinen durch ihre außerordentliche Stabilität, sogar unter aktivierenden Bedingungen, beispielsweise bei Erhitzen der Lösungen auf 100ºC für 24 Stunden gekennzeichnet. Die Lagerstabilität dieser Zusammensetzungen wird daher erhöht. Darüber hinaus sind die vorliegenden Zusammensetzungen durch ihre physiologische Verträglichkeit nach Zersetzung des Wasserstoffperoxids gekennzeichnet.
- Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung von Wasserstoffperoxid in ophthalmischen Lösungen ist, daß die Spurenmenge Wasserstoffperoxid, insbesondere weniger als 100 ppm, zerstört wird, sobald sie mit dem Auge in Kontakt kommt. Beispielsweise bewirkt die im Augengewebe vorkommende Katalase die Zersetzung des Wasserstoffperoxids zu Wasser und Sauerstoff. Als Ergebnis wird die Lösung nach Anwendung frei von Konservierungsinitteln, was nachteilige Reaktionen im starken Ausmaß vermindert. Die mit anderen Konservierungsinitteln assoziierten Probleme, wie das Unvermögen der Zersetzung unschädlicher Verbindungen, werden vermieden.
- Formulierungen der erfindungsgemäßen Lösungen können in jeder herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden. Beispielsweise können alle Komponenten außer Wasserstoffperoxid und Wasser in einen Behälter überführt werden und frisches, vorzugsweise konzentriertes Wasserstoffperoxid kann unter Mischen zugesetzt werden. Alternativ können die trockenen Komponenten mit einem kleinen Teil an flüssigem Stabilisator verrieben werden, dann der Rest des Stabilisators zugesetzt werden, gefolgt von Wasserstoffperoxid und dem größten Teil des Wassers. Das Viskositäts erhöhende Mittel, d.h. das Verdickungsinittel, kann dann zugesetzt werden, oder die gebildete Lösung kann dem Verdickungsmittel zugesetzt werden. Dem Durchschnittsfachmann erschließen sich zahlreiche Anderungen in der Art und Weise der Formulierung der erfindungsgemäßen Lösungen.
- Wenn es wünschenswert ist, die Peroxid-Aktivität zu "neutralisieren", wird jedes bekannte Mittel, wie Spülen, Inkontaktbringen der Lösung mit einem Katalysator, beispielsweise Platin oder Katalase, oder jede andere Substanz, die für die Zersetzung von Wasserstoffperoxid bekannt ist, ausreichend sein. Zusätzliche, physiologisch verträgliche, Peroxid neutralisierende Mittel, einschließlich reduzierende Mittel, wie Brenztraubensäure und geeignete Salze davon, wie das Natriumsalz.
- Die folgenden Beispiele werden zur Erläuterung gegeben und sind nicht dazu gedacht, den Bereich der Erfindung einzuschränken, sondern die Stabilität der gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisierten Peroxylösungen zu zeigen. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht anders angegeben.
- Beispiel 1: Auflösen von 0,610 g Natriumchlorid, 0,005 g Natriumtetraborat 10H&sub2;O, 0,5 g Borsäure, 0,006 g Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure und 0,1 g Tetrahydrozolinhydrochlorid in 80 ml gereinigtem, deionisiertem Wasser. Zugabe von 0,0225 g Natriumperborat, Zugabe von Wasser auf 100 ml und Einstellen des pH-Wertes auf 7 durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder verdünntem Natriumhydroxid. Die so erhaltene Lösung wird dann auf 100ºC für eine Zeitspanne von 24 Stunden erhitzt. Die Lösung besitzt eine "Heiß-Stabilität" von über 90 %, was das Verhältnis von Wasserstoffperoxid in der Probe nach Erhitzen zu der Probe vor Erhitzen, multipliziert mit 100 [%] darstellt.
- Beispiel 2: Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß 0,1 g Natrium[o-[(2,6-Dichlorphenyl)amino]- phenyl]acetat das Tetrahydrozolinhydrochlorid ersetzt. Die "Heiß-Stabilität" beträgt 91,0 %.
- Beispiel 3: Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß 0,1 g Pilocarpinhydrochlorid das Tetrahydrozolinhydrochlorid ersetzt. Die "Heiß-Stabilität" beträgt 74,3 %. Beispiel 4: Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß 0,1 g Naphazolinhydrochlorid das Tetrahydrozolinhydrochlorid ersetzt. Die "Heiß-Stabilität" beträgt 81,3 %.
- Beispiel 5: Auflösen von 0,61 g Natriumchlorid, 0,50 g Borsäure, 0,005 g Natriumbordecahydrat, 0,05 g Grillosan (von RITA), und 0,006 Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure in 80 ml deionisiertem Wasser. Zugabe von 0,0238 g Natriumperborat. Zugabe von Wasser auf 100 ml und Einstellen des pH-Wertes auf 7 durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder verdünntem Natriumhydroxid. Die so erhaltene Lösung wird dann auf 100ºC für 24 Stunden erhitzt. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung beträgt 93,1 %.
- Beispiel 6: Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,05 g Grillosan durch 0,5 g Propylenglycol ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 92,0 %.
- Beispiel 7: Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,05 g Grillosan durch 0,05 g Glycerin und zusätzlichen 0,01 g Magnesiumchlorid ersetzt werden. Die Heiß- Stabilität dieser Lösung liegt über 94 %.
- Beispiel 8: Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,05 g Grillosan durch 0,1 g Magnesiumchlorid ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 96 %.
- Beispiel 9: Das Verfahren aus Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,05 g Grillosan durch 0,5 g SIPEX EST-30 (Natriumtridecethsulfat, CAS Nr. 68585-34-2, von Alcolac) ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 92,0 %.
- Beispiel 10: Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,05 g Grillosan durch 0,5 g Pluronic F- 127 (BASF) ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 93,0 %.
- Beispiel 11: Auflösen von 0,35 g Natriumchlorid, 0,35 g Kaliumchlorid, 0,58 g Borsäure, 0,005 g Natriumboratdecahydrat und 0,006 Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure in 80 ml Wasser. Zugabe von 100 ml und Einstellen des pH-Wertes auf 7 durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder verdünntem Natriumhydroxid. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 91 %.
- Beispiel 12: Das Verfahren von Beispiel 11 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,35 g Kaliumchlorid durch 0,35 g Calciumchlorid ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 93,0 %.
- Beispiel 13: Das Verfahren aus Beispiel 6 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,5 g Propylenglycol und die 0,0238 g Natriumperborat durch 1 g Propylenglycol und 0,0476 g Natriumperborat ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 92,0 %.
- Beispiel 14: Das Verfahren von Beispiel 13 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 1,0 g Propylenglycol durch 0,1 g Zitronensäure ersetzt wird. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 92,0 %.
- Beispiel 15: Auflösen von 0,61 g Natriumchlorid. 0,50 Borsäure, 0,005 g Natriumborat-Decahydrat und 0,006 g Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure in 80 ml deionisiertem Wasser. Zugabe von 0,0133 g Natriumperoxid (von Mallinckrodt, Kat. Nr. 7864). Zugabe von Wasser auf 100 ml und Einstellen des pH- Wertes auf 7 durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder verdünntem Natriumhydroxid. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 93 %.
- Beispiel 16: Das Verfahren von Beispiel 15 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,0133 g Natriumperoxid durch 0,0138 g Harnstoff-Wasserstoffperoxid (von Aldrich Kat. Nr. 28913-2) ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 53,6 %.
- Beispiel 17: Auflösen von 0,61 g Natriumchlorid, 0,50 g Borsäure, 0,005 g Natriumborat-Decahydrat, 0,1 g Sulfanilamid (Sigma, Kat. Nr. S-9251) und 0,006 g Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure in 80 ml deionisiertem Wasser. Zugabe von 0,0238 g Natriumperborat. Zugabe von Wasser auf 100 ml und Einstellen des pH-Wertes auf 7 durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder verdünntem Natriumhydroxid. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 92%.
- Beispiel 18: Auflösen von 0,61 g Natriumchlorid, 0,50 g Borsäure, 0,005 g Natriumborat-Decahydrat und unterschiedlichen Mengen 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure in 80 ml deionisiertem Wasser. Zugabe von 0,0238 g Natriumperborat. Zugabe von Wasser auf 100 ml und Einstellen des pH-Wertes auf 7 durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder verdünntem Natriumhydroxid. Die Heiß-Stabilitäten dieser Lösungen sind nachstehend aufgeführt:
- Beispiel 19: Dies ist ein Beispiel von 1-Hydroxyethyliden-1,1- diphosphonsäure als Stabilisator. Das Verfahren von Beispiel 18 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß unterschiedliche Mengen Glycerin zugesetzt werden. Die Heiß-Stabilitäten dieser Lösungen sind nachstehend aufgeführt:
- Beispiel 20: Das Verfahren von Beispiel 17 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,1 g Sulfanilamid durch 0,1 g Hyaluronsäure (von Streptococcus Zooepidermicus) ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 86 %.
- Beispiel 21: Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,1 g Hyaluronsäure (von Streptococcus Zooepidermicus) durch 0,1 g Hyaluronsäure (von Rooster Comb.) ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 96%.
- Beispiel 22: Das Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,1 g Hyaluronsäure durch 0,1 g Natriumhyaluronat (von Rooster Comb.) ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 92 %.
- Beispiel 23: Das Verfahren von Beispiel 22 wird wiederholt, mit der Maßgabe, daß die 0,1 g Natriumhyaluronat durch 0,025 g Oxymetazolin ersetzt werden. Die Heiß-Stabilität dieser Lösung liegt über 87 %.
- Beispiel 24: Die Testergebnisse der Wirksamkeit von 50 ppm Wasserstoffperoxid in Boratpuffer als mikrobielles Konservierungsinittel sind nachstehend aufgeführt:
Claims (20)
1. Verfahren zur Konservierung einer ophthalmischen Lösung,
die einen ophthalmisch aktiven Inhaltsstoff oder
Arzneimittelträger enthält, der mit Wasserstoffperoxid verträglich ist, und
die direkt ins Auge eines Menschen geträufelt werden soll,
wobei die Lösung im wesentlichen isotonisch ist und einen
Augen-verträglichen pH-Wert aufweist, wobei das Verfahren die
folgenden Schritte umfaßt:
a) der Lösung eine Wasserstoffperoxid-Quelle zuzusetzen,
ausgenommen Peressigsäure, um eine wirksame Spurenmenge an so
erhaltenem Wasserstoffperoxid zur Verfügung zu stellen, um eine
gewünschte keimtötende Fähigkeit zu erreichen, und
b) in der Lösung eine wirksame Menge von mindestens einem
Wasserstoffperoxid Stabilisator zu lösen,
wobei die so erhaltene Menge an Wasserstoffperoxid 0,001 - 0,10
Gew.-% beträgt, mit der Maßgabe, daß die Lösung, wenn sie einen
pH-Wert von mehr als 8 aufweist, Natriumbicarbonat nicht in
einer Menge enthält, die ausreichend ist, um Wasserstoffperoxid
zu zersetzen.
2. Konservierte, ophthalmische Lösung, die einen ophthalmisch
aktiven Inhaltsstoff oder Arzneimittelträger enthält, der mit
Wasserstoffperoxid verträglich ist, und die direkt ins Auge
eines Menschen geträufelt werden soll, wobei die Lösung im
wesentlichen isotonisch ist und einen Augen-verträglichen pH
aufweist, dadurch wirksam konserviert, daß
a) der Lösung eine Wasserstoffperoxid-Quelle zugesetzt wurde,
ausgenommen Peressigsäure, um eine wirksame Spurenmenge an so
erhaltenem Wasserstoffperoxid zur Verfügung zu stellen, um eine
gewünschte keimtötende Fähigkeit zu erreichen, und
b) in der Lösung eine wirksame Menge von mindestens einem
Wasserstoffperoxid-Stabilisator gelöst wurde,
wobei die so erhaltene Menge an Wasserstoffperoxid 0,001 - 0,10
Gew.-% beträgt, mit der Maßgabe, daß die Lösung, wenn sie einen
pH-Wert von mehr als 8 aufweist, nicht Natriumbicarbonat in einer
Menge enthält, die ausreichend ist, um Wasserstoffperoxid zu
zersetzen.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Spurenmenge an
Wasserstoffperoxid das einzige verwendete Konservierungsinittel
ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Wasserstoffperoxid-
Quelle ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Wasserstoffperoxid, Natriumperborat-Decahydrat, Natriumperoxid
und Harnstoffperoxid.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Stabilisator
Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder 1-Hydroxyethyliden-1,1-
diphosphonsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz davon
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die wirksame Menge an
Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder einem
physiologisch verträglichen Salz davon 0,002 - 0,03 Gew.-% beträgt und
die wirksame Menge an 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure
oder einem physiologisch verträglichen Salz davon 0,005 - 0,2
Gew.-% beträgt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Stabilisator
Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6, wobei der Stabilisator
1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, das weiter den Schritt der Zugabe
einer wirksamen Menge an Glycerin umfaßt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Glycerin in einer
Menge von 0,003 - 0,1 Gew.-% zugegeben wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die so erhaltene Menge
Wasserstoffperoxid 0,001 - 0,10 Gew.-% und die wirksame Menge
an Diethylentriaminpentamethylenphosphonsäure oder einem
physiologisch verträglichen Salz davon 0,002 - 0,03 Gew.-%
beträgt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, das weiter den Schritt der
Zugabe einer wirksamen Menge
1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure als Wasserstoffperoxid-Stabilisator umfaßt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, das weiter den Schritt der
Zugabe einer wirksamen Menge Glycerin umfaßt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Glycerin in einer
Menge von 0,005 - 0,1 Gew.-% zugegeben wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, das weiter den Schritt der
Zugabe eines Tonizitätsmittels umfaßt.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15,
das weiter den Schritt der Einstellung des pH-Wertes der Lösung
auf 5,5 bis 8 umfaßt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, das weiter den Schritt der
Zugabe eines ophthalmisch verträglichen, aktiven Inhaltsstoffs zu
der Lösung umfaßt, der mit den Spurenmengen Wasserstoffperoxid
verträglich ist.
18. Verfahren nach Anspruch 16, das weiter den Schritt der
Zugabe eines Puffers und einer Salzlösung zu der Lösung in einer
Menge umfaßt, die die Lösung im wesentlichen isotonisch macht.
19. Verfahren nach Anspruch 18, wobei die Lösung eine Tonizität
von 0,9 % Natriumchlorid aufweist.
20. Verwendung von Spurenmengen einer Wasserstoffperoxid
Quelle, ausgenommen Peressigsäure, wobei das so erhaltene
Wasserstoffperoxid durch eine wirksame Menge eines
Wasserstoffperoxid-Stabilisators stabilisiert wird, als
Konservierungsmittel für eine ophthalmische Lösung, die einen ophthalmisch
aktiven Inhaltsstoff oder Arzneimittelträger enthält, der mit
Wasserstoffperoxid verträglich ist, und die direkt ins Auge
eines Menschen geträufelt werden soll, wobei die Lösung im
wesentlichen isotonisch ist und einen Augen-verträglichen pH-
Wert aufweist, wobei die so erhaltene Menge Wasserstoffperoxid
0,001 - 0,10 Gew.-% beträgt, mit der Maßgabe, daß die Lösung,
wenn sie einen pH-Wert von mehr als 8 aufweist,
Natriumbicarbonat nicht in einer Menge enthält, die ausreichend ist, um
Wasserstoffperoxid zu zersetzen.
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