JPH0296531A - 眼内溶液の防腐方法及びそのための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、微量の安定化ペルオキシ化合物によって眼内
溶液を防腐処理する方法に関する。更に詳しくは、本発
明は、安定化された微量の過酸化水素の、眼の保護溶液
用の緩衝化食塩水における防腐剤としての使用に関する
。

過酸化水素は周知の殺菌剤である０例えば、比較的希な
溶液の形態、例えば水中０．５〜６重量％の過酸化水素
は、全ての混入微生物を殺すためにコンタクトレンズと
共に用いる消毒剤として有効であることが知られている
。

しかしながら、非安定化希釈過酸化水素の一つの欠点は
、安定剤又は安定剤の混合物を用いないと、時間の経過
と共に過酸化水素水溶液が分解するという特徴を有して
いることである。もちろん、かかる希釈過酸化水素溶液
が分解する速度は、ｐＨ１及び銅もしくはクロムなどの
、これを分解するように作用する特徴を有する種々の金
属不純物が微量存在するといったファクターに依存する
。更に、温和な昇温下において、かかる希釈過酸化水素
水溶液の分解速度が、太き（加速される。

広範囲の安定化剤が、第１スズ塩、エチレンジアミンテ
トラ酢酸などをはじめとする微量の触媒性不純物を失活
させるために過酸化水素と共に用いるために提案されて
いる０例えば、米国特許筒３．８６０．３９１号におい
ては、過酸化水素、並びに、安定化剤として、ジエチレ
ントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）をはじめと
するアミン低級アルキレンホスフェート及びその塩及び
／又はヒドロキシアルカンホスフェートを、更なる安定
化成分と共に（又はこれを含まずに）含有し、例えば水
酸化ナトリウムによってｐＨが約９．０〜１２．０に調
節されている、セルロース系材料を漂白するための漂白
組成物が開示されている０例示されているものは、ｐＨ
１２，ｏを有する組成物である。しかしながら、かかる
塩基性の高い組成物は、眼内洗浄及びコンタクトレンズ
洗浄溶液をはじめとする眼に関連する溶液においては望
ましくない。

また、英国特許筒１，５００．７０７号においては、ホ
スフェート（ピロホスフェート）安定剤２００〜２００
０ｐｐｍと共にｐＨ４，５で過酸化水素を用いるコンタ
クトレンズ滅菌溶液が開示されている。

しかしながら、ｐＨを約７に上昇させる必要があるので
、消毒は眼内雰囲気と一致するｐＨにおいては起こらな
い、また、溶液を眼に適合させるためにペルオキシドを
排除しなければならない。

米国特許筒４．３０４．７６２号においては、ジエチレ
ントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）又はその塩
をｐＨ約７で加えることによる過酸化水素水ン容液の安
定化が開示されている。しかしながら、安定化ホスホネ
ート化合物は、アルカノｉ生の過酸化水素溶液と共に用
いると特に有効であることが報告されている。更に、こ
れらの溶液は、液体漂白生成物用の塩基として用いると
開示されている。微量の過酸化水素が有効に安定化され
るという示唆は全く無いし、過酸化水素を眼内？８液用
の防腐剤として用いることができるということは全（暗
示されていない。

今日市販されている眼の保護溶液のいくつかは、防腐剤
として、過酸化水素ではなくベンズアルコニウムクロリ
ドを用いている０例えば、コンタクトレンズ溶液は、通
常、０．９％塩化ナトノウム、バッファー、界面活性剤
、湿潤剤及び０．００２〜０．０１％のベンズアルコニ
ウムクロリドを含んでいる。ベンズアルコニウムクロリ
ドは、また、Ｌｅｅｍｉｎｇ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ　ｏｆ
　Ｐｆｉｚｅｒ、　Ｉｎｃによって製造されているＶｉ
ｓｉｎｅ■目薬のような等張性綱面除去眼内溶液をはじ
めとする他の生成物において用いられている。

しかしながら、陽イオン性であるという特徴を有するベ
ンズアルコニウムクロリドは、眼内雰囲気においてみら
れる蛋白質と反応し、ソフトコンタクトレンズ上に望ま
しくない付着物を形成するという問題点がある。また、
ベンズアルコニウムクロリド及びその類縁体は、レンズ
材料によって溶解し、レンズの構造に有害な影響を与え
る可能性がある［Ｄａｖｉｓ、　Ｓ、Ｓ、ら、゛ゴｈｅ
　Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆＣａｔｉｏｎｉｃ　　Ａ
ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　　Ａｇｅｎｔ　　０ｎｔｏ
　　ＰｏｌｙＨｅｍａ　　。

Ｃｏ１１ｏｉｄｓ　ａｎｄ　５ｕｒｆａｃｅｓ、　１２
．２０３−２１２　（１９８４１］。

更に、ベンズアルコニウムクロリドは、綿及びナイロン
繊維に関連するものをはじめとする多くの化合物によっ
て失活される。更に、Ｓｗａｎ、　Ｋ、Ｃ，の１°Ｒｅ
ａｃｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　０ｃｕｌａｒ　Ｔｉ
５ｓｕｅｓ　ｔｏ　ＷｅｔｔｉｎｇＡｇｅｎｔｓ”、　
Ａｍ、　Ｊ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、　２７．１１８
　（１９４４１において、１：５０００又はそれよりも
高い濃度でベンズアルコニウムクロリドを繰返し用いる
と、角膜の蛋白質が変性され、非可逆性の損傷の原因と
なる可能性があることが記載されている。また、ベンズ
アルコニウムクロリドの０．００４〜０．００５％溶液
が、角膜上皮の表層穿刺障害の原因となる可能性がある
ことが分かった。

現在用いられている他の防腐剤としては、眼に対する感
受性反応を起こす可能性のあるチメロザール、及び、通
常、コンタクトレンズの変色の原因となるソルビン酸が
挙げられる。チメロザール、ベンズアルコニウムクロリ
ドなどのような通常用いられている防腐剤の欠点が、以
下の文献において議論されている。即ち、ｕ、　５ｉｂ
ｌｅｙらの”Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　５ｏｒｂｉ
ｃ　Ａｃ１ｄ−Ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ　ＣｏｎｔａｃｔＬ
ｅｎｓ　５ｏｌｕｔｉｏｎｓ　、　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ　Ｃｏｎｔａｃｔ　ＬｅｎｓＣｌｉｎｉｃ、　
１１（９１，５３１（１９８４１；　Ｍ、　０ｒｒｏｎ
らの”Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｒｅｓｅｒｖ
ａｔｉｖｅ　Ｂｉｎｄｉｎｇ　ｗｉｔｈＳｏｌｆｌｅｎ
ｓ■（ｐｏｌｙｍａｃｏｎｌ　Ｃｏｎｔａｃｔ　Ｌｅｎ
ｓ　、　Ａｕ５ｔＪ、　Ｏｐｔａｍ、、　５９．２７７
　［１９７６１：及びＭ、　ＡｋｅｒｓのＣｏｎ５ｉｄ
ｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｓｅｌｅｃｔｉｎｇ　ａｎｔ
ｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ　ａｇ
ｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　ｐｒｏｄｕ
ｃｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ″、　Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　Ｍａｙ。

ｐ、３６　（１９８４１。

本発明の目的は、上記記載の欠点を有さない過酸化水素
適合性成分を有する眼内又は眼に関連する溶液の全ての
方法のための防腐剤を提供することである。

本発明の他の目的は、公知技術の防腐剤を含まない眼内
又は眼に関連する防腐処理溶液配合物を提供することで
ある。

本発明の更に他の目的は、過酸化水素又は過酸化水素生
成成分によって眼内又は眼に関連する溶液を防腐処理す
る手段を提供することである。

驚（べきことに、眼の潤滑溶液、目薬配合物及びコンタ
クトレンズ洗浄溶液のような眼内溶液における防腐剤と
して用いることのできる本発明によって提供される微量
の安定化ペルオキシ化合物によって、従来の防腐剤の欠
点が克服される。

ペルオキシ化合物の低いレベルは、ペルオキシ化合物が
消毒剤として作用するのに必要な商業的に好適な量を下
回るものであり、眼に直接施すのに耐えられるのに十分
に低いものであるか、あるいは１例えば水又は食塩水で
簡単に希釈することによってそのように調製することの
できるものである。更に、ｐＨは眼内雰囲気と一致する
か、あるいは、上記のように希釈することによってその
ように調製することができる。眼内溶液（眼に直接注入
するもの）用には、ペルオキシ含有量及びｐＨはそれ自
体「眼に適合しうる範囲」でなければならない、眼に関
連する溶液（眼に直接注入する可能性のある「緩和又は
潤滑」用の液滴以外のコンタクトレンズと共に用いられ
るもの）は、若干高いペルオキシ含有量を有していても
よいが、眼に注入する前に希釈されるか、あるいは、溶
液を眼内雰囲気に適合しうる溶液に転化させるのには自
然の涙液で十分であるような少量で眼内において用いら
れるものである。

したがって、本発明は、眼内溶液用の防腐剤としての微
量の過酸化水素又は過酸化水素源であって、かかる過酸
化水素が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホス
ホン酸）又は１〜ヒドロキシエチリデン−１，１〜ジホ
スホネートを加えることによって特に有効に安定化され
ているもの、眼内溶液を防腐処理するためのかかる微量
の安定化過酸化水素の使用、かくして防腐処理された眼
内溶液、かくして防腐処理された眼内溶液の製造、並び
に、かかる微量の安定化過酸化水素又は過酸化水素源を
それに加えることによって眼内溶液を防腐処理する方法
に関する。

例えば、これら眼内溶液中の過酸化水素の微量とは、０
．００１重量％（１０ｐｐｍ１〜０．　１０重量％（１
０００ｐｐｍｌの範囲であり、約０．００２重量％（２
０ｐｐｍ）〜約０．０３重量％（３００ｐｐｍｌのジエ
チレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）又はそ
の生理学的に適合しうる塩によって安定化される。

また、０．００５〜約０．２重量％のｌ−ヒドロキシエ
チリデン−１，１〜ジホスホン酸及び／又は約０．００
５〜約０．１重量％のグリセリンを溶液に加えてもよい
。

過酸化水素安定剤、特にジエチレントリアミンペンタ（
メチレンホスホン酸）又は１〜ヒドロキシエチリデン−
１，１〜ジホスホン酸で安定化された微量のペルオキシ
化合物は、医薬、眼の洗浄剤又は眼内雰囲気において用
いるように指示されている活性成分を含む他の溶液用の
防腐剤として用いることができる０本発明による防腐剤
は、かかる溶液中の活性成分が微量のペルオキシ化合物
と適合しうるものである限りにおいて、任意の眼内溶液
中で用いることができる。また、水中で加水分解されて
過酸化水素を生成するならば実質的にいかなるペルオキ
シ化合物を用いることもできる。有効量の過酸化水素を
与えるかかる過酸化水素源の例としては、過硼酸１０水
和物、過酸化ナトリウム及び過酸化尿素が挙げられる。

過酢酸、有機ペルオキシ化合物は水系を用いて安定化す
ることができないことが分かった。

本発明の全範囲は、眼内活性試薬含有溶液、及び、眼内
活性試薬を含まない溶液を包含するものである。前者の
群は、少なくとも一種類の眼に直接施すための薬剤を含
むものである。後者の群は、とりわけ、防腐処理食塩水
、防腐処理コンタクトレンズ洗浄溶液、防腐処理コンタ
クトレンズ安定化溶液、防腐処理湿潤溶液及び防腐処理
潤滑溶液を包含するものである。

本発明によって防腐処理されるほとんどの化合物が微量
の過酸化水素に適合性のものであると考えられる。以下
のものは、本発明の防腐剤と適合しうる、排他的でなく
、制限の意味を有さない活性成分及び賦形剤の例である
。即ち、アトロビン、ホマトロピン、シクロベントレー
ト、トロビカミド、ラケシン、ジブトリン、オキシフェ
ノニウム、ユーカトロビン、エフェドリン、カルバコー
ル、メタコリン、ピロカルビンヒドロクロリド、イソフ
ルオロフェート、フィソスチグミン、ネオスチグミン、
キグノカイン、コカイン、アセチルコリンクロリド、ア
ンタゾリンホスフエート、ベタキソロールヒドロクロリ
ド、デメカリウムブロミド、ジビベフリンヒドロクロリ
ド、エリトロマイシン、ゲンクマイシンスルフエート、
ホマトロビンヒドロブロミド、イドクスウリジン、イン
ソルバイト、ラノリン、ナファゾリンヒドロクロリド、
ネオマイシンスルフェート、フェニラミンマレエート、
ポリソルベートゼラチンｉＴｗｅｅｎｌ　、ビリラミン
マレエート、スコポラミンヒドロプロミド、ヒアルロン
酸、ヒアルロン酸ナトリウム、テトラカインヒドロクロ
リド、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンヒドロク
ロリド、ジクロフェナックナトリウム、デキストラン、
カルテオロール、スルファニルアミド、プロ力イン、ブ
ロパラ力インヒドロクロリド、スルフイソキサゾールシ
ソラミン、インドメクシン、クロニジン、コリナンチン
、アラキドン酸、リノール酸、Ｈ−チミジン及び３Ｈ−
チミジン、イノシトールトリホスフェート、イノシトー
ルホスフェート、ホスファチジリノシトール並びにホス
ファチシリノールホスフェート。

本発明に適合しうる種々のタイプの賦形剤としては、ポ
リソルベートゼラチン（Ｔｗｅｅｎ）　、デキストラン
、リノリン、イノシトールホスフェート、アルキルスル
ホスクシネート、スルホスフシナメート、アルキルシリ
コンスルホスクシネート、アルキルポリエーテルカルボ
キシレート、アルキルアノールポリエトキシルアミン、
アルキルアリールスルホネート、α−オレフィンスルホ
ネート、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスル
フェート、アルカノールアミド及びアルカミド、アルキ
ルアンホテリクス、アルキルイミグゾリンをベースとす
るアンホテリクス、ベタイン、アルキルアミノプロピオ
ネート、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルア
ンホグリシネート、アルキルアンホ力ルポキシグリシネ
ート、アルキルアンホカルボキシブロビオネート、アル
キルアンホブロビオネート、アルキルアミドプロピルヒ
ドロキシスルタイン、アルキルエーテルヒドロキシプロ
ビルスルタイン、アルキルアンホブロビルスルホネート
、第４級アンモニウムポリマー、第４級アンモニウムハ
ロゲン化物、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、
ポリビニルとロリドン、ポリビニルアルコール、アルキ
ルアルコールエトキシラード、ヒドロキシアルキルセル
ロースアルキルアミドプロピル−ＰＧ−ジモニウムクロ
リドホスフエート、アルキルアンホーＰＧ−グリシネー
トホスフェート、グリセリルモノアルキラート、ソルビ
タンアルキラート（ｓｐａｎｌ、プルロニクス、テトロ
ニクス、アルキル硫酸ナトリウム、ブトキシエトキシ酢
酸ナトリウム、ホスフェートエステル、グリコシド、ポ
リグリコシド、マンニトール、ソルビトール、ポリオキ
シエチレンアルキルエーテル、次式： を有するグリロサン、グアーガム、ヒアルロン酸ナトリ
ウム、ポリオキシル−４０−ステアレート又はポリオキ
シアルキレンジメチルポリシロキサンが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。

しかしながら、ケトン及びアルコールのような芳香族環
に結合している非束縛（ｎｏｎ−ｈｉｎｄｅｒｅｄｌヒ
ドロキシル基を有するか、又は、メルカプト基、チオエ
ーテル、アセトアミド基もしくはアルデヒド基を有する
化合物は通常適合しえない、微量の安定化ペルオキシド
化合物と適合しえないと考えられているかかる化合物と
しては、ノラドレナリン、アドレナリン、フェニレフリ
ンヒドロクロリド、アメトカイン、オキシブブロカイン
、プロキシメクカイン、クロモリンナトリウム、ベノキ
シネートヒドロクロリド、クロラムフェニコール、クロ
ロテトラサイクリンヒドロクロリド、デキサメタソン、
ジクロロツェナミド、エコチオフェートアイオダイド、
エビネフリンビタートレート。

フルオロメトロン、グラミシジン、ヒドロコルチゾン、
メタゾールアミド、ナタマイシン、プレドニソロンアセ
テート、スルフアセクミン（Ｎｌ−アセチルスルファニ
ラミド）、テトラサイクリンヒドロクロリド及びチモロ
ールマレエートが挙げられる。

本発明において用いるペルオキシ安定剤は、ホスホネー
ト、ホスフェート、スタネート等をはじめとするいかな
る公知のペルオキシ化合物の安定剤であってもよい、し
かしながら、ホスホン酸の生理学的に適合しうる塩が好
ましい、この好ましい群に含まれるものとしては以下の
ものが挙げられる。

（ａ）　　次式： （式中、２は０〜３の整数である） の化合物、及び。

（ｂ１次式： （式中、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは独立して０〜４である） の化合物、並びにこれらの生理学的に適合しうる塩０式
（Ｉ）において２が２である化合物及びＣ３−４アルキ
レン基がそれぞれＣＩ又はＣ２である化合物が極めて好
ましい１式（Ｉ）においては、＆１ｏｎｓａｔｏからＤ
ｅｑｕｅｓｔ■２０６０の商品名で市販されているジエ
チレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）及び生
理学的に適合しうるその塩が最も好ましい１式（ＩＩ）
においては、Ｍｏｎ５ａｔ。

からＤｅｑｕｅｓｔ■２０１Ｏの商品名で市販されてい
る、ｎ、ｍ、ｐ及びｑがそれぞれ０又はｌ、最も好まし
くは０である化合物又は生理学的に適合しうるその塩が
極めて好ましい。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物の生理学的に適合しうる
塩としては、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム
、カリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、ア
ンモニウム、及びアミンカチオンをはじめとする通常の
薬学的に許容しうるカチオン成分との水溶性の塩が挙げ
られる。好適なアーミン塩としては、例えば、モノ−、
ジー及びトリー低級アルキルアミン、例えばメチルアミ
ン。

エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン、プロピルアミンなど
：及びモノ−、ジー及びトリー低級ヒドロキシアルキル
アミン、例えば、エタノールアミン、ジェタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、グルカミン、２−ヒドロキ
シプロピルアミンなどが挙げられる。ここで、アルキル
基における「低級」とは、６個以下、好ましくは４個以
下の炭素原子を有するアルキル基を意味するものである
。

本発明によれば、所望の場合には、更なる通常の安定剤
を、式（１）又は（ＩＩ）の化合物あるいはこれらの組
み合わせと共に用いることができる。好適な通常の安定
剤としては、アルカリ金属又はアンモニウムスフネート
、例えばナトリウムメタネートのような水溶性メタネー
トを、単独又は可溶性ホスフェート、ポリホスフェート
又はメタホスフェート塩、例えばそのアルカリ金属もし
くはアンモニウム塩、あるいは、アミノポリカルボン酸
キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸、ニト
リロトリ酢酸、あるいはその水溶性の塩、例えばアルカ
リ金属もしくはアンモニウム塩、特にナトリウム塩ある
いはこれらの混合物と組み合わせて用いたものが挙げら
れる。

本発明において用いることのできる更に他のペルオキシ
安定剤としては、グリセリン、約５．０００〜約１５０
，０００　（但し、水溶性である範囲内）の範囲の分子
量を有し、少なくとも８０％が加水分解されているポリ
ビニルアルコール、プロピレングリコール、約２．００
０〜約１００．０００の分子量を有するポリアクリル酸
、ジエチレングリコール及びナトリウムへキサメタホス
フェートナトリウムポリホスフェート（ＦＭＣからＨｅ
ｘａｐｈｏｓ■の商品名で市販されているもの）から選
択されるペルオキシド安定剤が挙げられる。

上記の安定剤は１本発明を適用できる上述のほとんど全
ての系において用いることができる。しかしながら、溶
液がヒドロゲルソフトコンタクトレンズと接触する場合
には、スタネート安定剤はレンズ材料に「曇り」を生じ
させる傾向があるので避けるべきである。

式（Ｉ）又はその塩の安定剤の濃度は、組成物の約０．
００６〜約０．０２重量％、最も好ましくは約０．００
６〜約０．０１２０重量％の量、安定化組成物中に存在
することが好ましい。

また、式（ＩＩ）の安定剤は、溶液１００ｇあたり、少
なくとも約０．０２４ミリモル（５０ｐｐｍｌ、好まし
くは０．０３９ミリモル（８０ｐｐｍ）〜約０．３４ミ
リモル（７００ｐｐｍ１、より好ましくは０．０４９ミ
リモル（１００ｐｐｍ）〜約０．２９ミリモル（６００
ｐｐｍ）、最も好ましくは０．０７３ミリモル（１５０
ｐｐｍ１〜約０．１９ミリモル（４００ｐｐｍｌの量存
在することが好ましい。

カッコ内の数値は、２０６の分子量を有するＤｅｑｕｅ
ｓｔ■２０１Ｏに関するものである６式（ＩＩ）の他の
安定剤は、それとモル等量で存在しなければならない。

式（Ｉ）及び（ＩＩ）のもの以外の安定剤を存在させる
場合には、生理学的に許容しうる量、例えば約２０　ｐ
ｐｍ　〜約１１０００ｐｐ、好ましくは少なくとも０．
００５４ミリモル（５０ｐｐｍ１、より好ましくは０．
０８７ミリモル（８０ｐｐｍ）〜約１．０９ミリモル（
１０００ｐｐｍｌ、更に好ましくは約０．１０９ミリモ
ル（１００ｐｐｍｌ〜約０．８７ミリモル（８００ｐｐ
ｍｌ、最も好ましくは約０．２２ミリモル（２００ｐｐ
ｍ１〜約０．６５ミリモルの量で用いる。

安定化溶液のｐＨは約５．５〜約８が好ましい、安定化
過酸化水素溶液のｐＨは約６．０〜８．０がより好まし
く、約６．５〜７．５が最も好ましい、ｐＨは、用いる
量において生理学的に許容しうる好適な量の酸又は塩基
、例えば塩酸又は例えば水酸化ナトリウムを導入するこ
とによって所望のように調節することができる。

現存するほとんどの過酸化水素含有眼内溶液のｐＨは比
較的低いものであるので、安定化溶液のｐＨによって従
来技術を凌ぐ他の有利性が与えられ−る。コンタクトレ
ンズ用に市販されている過酸化水素生成物のｐＨ値を以
下に示す。

また、本発明による安定化過酸化水素溶液中に、１以上
の通常の実質的に不活性で生理学的に許容しうる張度向
上剤を存在させることができる。好適なかかる試薬とし
ては、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸塩、
リン酸水素塩及び硼酸塩が挙げられる。塩化ナトリウム
、第１リン酸ナトリウム及び第２リン酸ナトリウムが好
ましい、かかる張度向上剤の機能は、眼内に注入される
溶液に適当な生理学的張度を与えるか、又は、上記記載
のようなペルオキシド含有量のために眼に接触させる前
に希釈が必要な場合には、希釈によってかかる張度を得
るのを補助することである。

十分な張度向上剤を溶液中に存在させて、実質的に等張
性にするか、あるいは、その中の過酸化水素の分解もし
くは希釈によって得られる溶液が実質的に等張性、例え
ば実質的に０，９重量％の塩化ナトリウム水溶液の張度
と同等のものになるようにすることが好ましい。

場合によって用いる更なる成分は、増粘剤又は粘度向上
剤である。眼内に許容することのできるこの範祷におい
て公知ないかなる物質を用いることもできる。典型的な
好適な増粘剤としては、とりわけ、ポリビニルアルコー
ル、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。増粘
剤は、任意の量で、溶液の全体的な粘度が約１０００ｃ
ｐｓ、好ましくは１ｏｏｃｐｓ以下に上昇するのに十分
な量存在させることができる。

概して、本発明の安定化過酸化水素溶液は、例えば溶液
を１００℃に２４時間加熱することによる促進条件下に
おいても極めて安定であるという特徴を有する。したが
って、これらの組成物の保存寿命が向上する。更に、本
発明組成物は、過酸化水素の分解後は生理学的に許容し
うるという特徴を有している。

眼内溶液において過酸化水素を用いる上での他の有利性
は、眼と接触すると微量、特に１１００ｐｐ未満の過酸
化水素が分解されるということである０例えば、眼の組
織中に存在しているカタラーゼは過酸化水素を水及び酸
素に分解する。結果として、溶液を施すと、保存状態が
解除され、逆方向の反応が極めて最小になる。無毒性の
化合物に分解することができないというような他の防腐
剤に関連する問題点が排除される。

本発明の溶液配合物は、いかなる通常の方法でも製造す
ることができる６例えば、過酸化水素及び水辺外の成分
は、全て、容器中に配置することができ、新鮮で、好ま
しくは濃縮されている過酸化水素をそれに混合しながら
加える。また、乾燥成分を少量の液体安定剤と調合した
後、残りの安定剤、次に過酸化水素及び水の大部分を加
えることもできる０次に、粘度向上剤、即ち増粘剤を加
えるか、あるいは生成した溶液を増粘剤に加えることが
できる。当業者であれば、本発明の溶液を配合する方法
における多数の偏光を見出すことができる。

ペルオキシド活性を「中和」することが所望の場合には
、すすぎ、溶液と触媒、例えばプラチナ又はカタラーゼ
あるいは過酸化水素を分解することが公知な任意の他の
物質との接触のような任意の公知の方法で十分である。

ピルビン酸及びナトリウム塩のようなその好適な塩など
の還元剤をはじめとする更なる生理学的に適合しうるペ
ルオキシド中和剤を用いてもよい。

以下の実施例は、例示の目的のために与えるものであり
、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明によ
って安定化されたペルオキシ溶液の安定性を示すもので
ある。「部」は、他に示していない限り全て重量部であ
る。

夾胤廻ユ 塩化ナトリウム０．６１０ｇ、テトラ硼酸ナトリウム・
１０８＊Ｏ０−００５ｇ、硼酸０，５ｇ、ジエチレント
リアミンペンタ（メチレンホスホン酸）０．００６ｇ及
びテトラヒドロゾリンヒドロクロリド０．１ｇを、精製
脱イオン水８０１ｄ！中に溶解した。過硼酸ナトリウム
０．０２２５ｇを加え、水を加えて容量を１００１ｎＩ
とし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下することによ
ってｐＨを７に調節した１次に、得られた溶液を１００
°Ｃに２４時間加熱した。溶液は９０％以上の「熱安定
性」を有していた。ここで、「熱安定性」とは、加熱前
の試料中に存在する過酸化水素に対する加熱後の試料中
に存在する過酸化水素の比に１００をかけた（％）値で
ある。

夾施±ユ テトラヒドロゾリンヒドロクロリドに代えて［ｏ−［２
，６−ジクロロフェニル）アミノ１フエニル］酢酸ナト
リウム０．１ｇを用いた外は実施例１の手順を繰返した
。熱安定性が９１点Ｏ％であることが分かった。

夫血丞１ テトラヒドロゾリンヒドロクロリドに代えてピロカプリ
ンヒドロクロリド０．５ｇを用いた外は実施例１の手順
を繰返した。熱安定性が７４．３％であることが分かっ
た。

夫血拠Ａ テトラヒドロゾリンヒドロクロリドに代えてナファゾリ
ンヒドロクロリド０，１ｇを用いた外は実施例１の手順
を繰返した。熱安定性が８１．３％であることが分かっ
た。

夾胤■二 塩化ナトリウム０．６１ｇ、硼酸０．５０ｇ、硼酸ナト
リウム１０永和物０．００５ｇ、Ｇｒｉｌｌｏｓａｎ　
（ＲＩＴＡ製）０．０５ｇ及びジエチレントリアミンペ
ンタ（メチレンホスホン酸）０．００６ｇを、脱イオン
水８〇−中に溶解した。過硼酸ナトリウム０．０２３８
ｇを加えた。

水を加えて容量を１００−とじ、希塩酸又は水酸化ナト
リウムを滴下することによってｐＨを７に調節した０次
に、得られた溶液を１００℃に２４時間加熱した。この
溶液の熱安定性は９３．１％であった。

実」Ｕ凱旦 Ｇｒｉｌｌｏｓａｎ　０．０５　ｇに代えてプロピレン
グリコール０，５ｇを用いた外は実施例５の手順を繰返
した。この溶液の熱安定性は９２％以上であった。

実１１江ヱ Ｇｒｉｌｌｏｓａｎ　０　、０５　ｇに代えてグリセリ
ン０．０５ｇ、及び、更に塩化マグネシウム０、Ｏｌｇ
を用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の熱
安定性は９４％以上であった。

実１凱旦 Ｇｒｉｌｌａｓａｎ　Ｏ、０５ｇに代えて塩化マグネシ
ウム０．０１ｇを用いた外は実施例５の手順を繰返した
。この溶液の熱安定性は９６％以上であった。

実Ｍ５４凱旦 Ｇｒｉｌｌｏｓａｎ　０　、　０５　ｇに代えて５ＩＰ
ＥＸ　ＥＳＴ−３０（トリデセス硫酸ナトリウム、（：
ＡＳ　Ｎｏ、６８５８５−３４−２、Ａｌｃｏｌａｃ製
）０．５ｇを用いた外は実施例５の手順を繰返した。こ
の溶液の熱安定性は９２％以上であった。

叉逓ｉ１Ｌ旦 Ｇｒｉｌｌｏｓａｎ　０　、　０５　ｇに代えてＰｌｕ
ｒｏｎｉｃ　Ｆ−１２７（ＢＡＳＦＩ　０　、　５　ｇ
を用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の熱
安定性は９３％以上であった。

叉亘Ｌｌ± 塩化ナトリウム０．３５ｇ、塩化カリウム０．３５ｇ、
硼酸０．５８ｇ、硼酸ナトリウム１０水和物０．００５
ｇ及びジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン
酸）０．００６ｇを、脱イオン水８〇−中に溶解した。

過硼酸ナトリウム０．０２３８ｇを加えた。水を加えて
容量を１００−とし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴
下することによってｐＨを７に調節した。この溶液の熱
安定性は９１％以上であった。

夾血五上ｌ 塩化カリウム０．３５ｇに代えて塩化カルシウム０．３
５ｇを用いた外は実施例１１の手順を繰返した。この溶
液の熱安定性は９３％以上であった。

実ＪＵＬＬ且 プロピレングリコール０．５ｇ及び過硼酸ナトリウム０
．０２３８ｇに代えてプロピレングリコールＩｇ及び過
硼酸ナトリウム０．０４７６ｇを用いた外は実施例６の
手順を繰返した。この溶液の熱安定性は９８％以上であ
った。

裏血丞工Ａ プロピレングリコール１ｇに代えてクエン酸０．１ｇを
用いた外は実施例１３の手順を繰返した。この溶液の熱
安定性は９４％以上であった。

実１■引り互 塩化ナトリウム０．６１ｇ、硼酸０．５０ｇ、硼酸ナト
リウム１０水和物０．００５ｇ及びジエチレントリアミ
ンペンタ（メチレンホスホン酸）０．００６ｇを、脱イ
オン水８０Ｗｄｌ中に溶解した。過酸化ナトリウム（Ｍ
ａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製、Ｃａｔ。

Ｎｏ、７８６４）　０　、０１３３　ｇを加えた。水を
加えて容量を１００１ｄとし、希塩酸又は水酸化ナトリ
ウムを滴下することによってｐＨを７に調節した。この
溶液の熱安定性は９３％以上であった。

夫立炎ユ６ 過酸化ナトリウム０．００５ｇに代えて過酸化水素化尿
素（ｕｒｅａ　ｈｙｄｒｏｇｅｎ　ｐｅｒｏｘｉｄｅｌ
　（Ａｌｄｒｉｃｈ製、Ｃａｔ、　Ｎｏ、２８９１３−
２１０　、０１３８　ｇを用いた外は実施例１５の手順
を繰返した。この溶液の熱安定性は５３．６％以上であ
った。

夫血週１１ 塩化ナトリウム０．６１ｇ、硼酸０．５０ｇ。

硼酸ナトリウム１０水和物０．００５ｇ、スルファニル
アミド（Ｓｉｇｍａ製、Ｃａｔ、　Ｎｏ、Ｓ−９２５１
１０，１ｇ及びジエチレントリアミンペンタ（メチレン
ホスホン酸）０．００６ｇを、脱イオン水８〇−中に溶
解した。過硼酸ナトリウム０．０２３８ｇを加えた。水
を加えて容量を１００−とし、希塩酸又は水酸化ナトリ
ウムを滴下することによってｐＨを７に調節した。この
溶液の熱安定性は９２％以上であった。

医茄け’１１　ｌ旦 塩化ナトリウム０．６１ｇ、硼酸０．５０ｇ、硼酸ナト
リウム１０水和物０．００５ｇ及び種々の量の１〜ヒド
ロキシエチリデン−１，１〜ジホスホン酸を、脱イオン
水８０ｍ！’中に溶解した。過硼酸ナトリウム０．０２
３８ｇを加えた。水を加えて容量を１００−とじ、希塩
酸又は水酸化ナトリウムを滴下することによってｐＨを
７に調節した。これらの溶液の熱安定性を下表に示す。

を下表に示す。

本実施例は、安定剤として１〜ヒドロキシエチリデン−
１，１〜ジホスホン酸を用いた例である。種々の量のグ
リセリンを用いた外は実施例１８の手順を繰返した。こ
れらの溶液の熱安定性スルファニルアミドＯ，１ｇに代
えてヒアルロン酸（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｚｏ
ｏｅｐｉｄｅｒｍｉｃｕｓ製）０．１ｇを用いた外は実
施例１７の手順を繰返した。この溶液の熱安定性は約８
６％であった。

夾施亘ｌユ ヒアルロン酸（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｚｏｏｅ
ｐｉｄｅｒｍｉｃｕｓ製）０．１ｇに代えてヒアルロン
酸（ＲｏｏｓｔｅｒＣｉｍｂ、製）０．１ｇを用いた外
は実施例２０の手順を繰返した。この溶液の熱安定性は
約９６％以上であった。

実１」Ｌ乙ス ヒアルロン酸０．１ｇに代えてヒアルロン酸ナトリウム
０．１ｇを用いた外は実施例２０の手順を繰返した。こ
の溶液の熱安定性は９２％以上であった。

実Ｗ也ユ ヒアルロン酸ナトリウム０，１ｇに代えてオキシメタゾ
リン０．０２５ｇを用いた外は実施例２２の手順を繰返
した。この溶液の熱安定性は８７％以上であった。

１置皿２４ 硼酸バッファー中５０ｐｐｍの過酸化水素の微生物防腐
有効性の試験結果を下表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）（ａ）有効な微量の過酸化水素を与えて所望の殺
   菌能を得るための過酸化水素源を眼内溶液に加え、 （ｂ）有効量の少なくとも一種の過酸化水素安定剤をか
   かる溶液中に溶解する工程を含むことを特徴とする眼内
   溶液の防腐方法。 （２）過酸化水素の得られる量が０．００１〜０．１０
   重量％である請求項１記載の方法。 （３）微量の過酸化水素が防腐用途のみで用いられる請
   求項１記載の方法。 （４）過酸化水素源が、過酸化水素、過硼酸ナトリウム
   １０水和物、過酸化ナトリウム及び過酸化尿素から成る
   群より選択される請求項１記載の方法。 （５）安定剤が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレ
   ンホスホン酸）又は１−ヒドロキシエチリデン−１，１
   −ジホスホン酸あるいはこれらの生理学的に適合できる
   塩である請求項１記載の方法。 （６）ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン
   酸）又はその生理学的に適合できる塩のかかる有効量が
   ０．００２〜０．０３重量％であり、１−ヒドロキシエ
   チリデン−１，１−ジホスホン酸又はその生理学的に適
   合できる塩のかかる有効量が０．００５〜０．２重量％
   である請求項５記載の方法。 （７）安定剤がジエチレントリアミンペンタ（メチレン
   ホスホン酸）である請求項６記載の方法。 （８）安定剤が１−ヒドロキシエチリデン−１，１−ジ
   ホスホン酸である請求項６記載の方法。 （９）有効量のグリセリンを加える工程を更に含む請求
   項８記載の方法。 （１０）グリセリンを０．００３〜０．１重量％の量加
   える請求項９記載の方法。 （１１）過酸化水素のかかる得られる量が ０．００１〜０．１０重量％であり、ジエチレントリア
   ミンペンタ（メチレンホスホン酸）又はその生理学的に
   適合できる塩のかかる有効量が０．００２〜０．００３
   重量％である請求項１記載の方法。 （１２）過酸化水素安定剤として、有効量の１−ヒドロ
   キシエチリデン−１，１−ジホスホン酸を加える工程を
   更に含む請求項１１記載の方法。 （１３）有効量のグリセリンを加える工程を更に含む請
   求項１２記載の方法。 （１４）グリセリンを０．００５〜０．１重量％の量加
   える請求項１３記載の方法。 （１５）張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ　ａｇｅｎｔ）
   を加える工程を更に含む請求項１記載の方法。 （１６）かかる溶液のｐＨを５．５〜８に調節する工程
   を更に含む請求項１〜１５のいずれか１に記載の方法。 （１７）かかる微量の過酸化水素と適合しうる眼内に許
   容しうる活性成分をかかる溶液に加える工程を更に含む
   請求項１６記載の方法。 （１８）溶液を実質的に等張性にするような量のバッフ
   ァー及び食塩水をかかる溶液に加える工程を更に含む請
   求項１６記載の方法。 （１９）溶液が０．９％塩化ナトリウムの張度を有する
   請求項１８記載の方法。 （２０）請求項１記載の方法によって製造された防腐眼
   内容液の、非装着時間中のコンタクトレンズ用のレンズ
   保護溶液としての使用。 （２１）請求項１８記載の方法によって製造された防腐
   眼内溶液の、非装着時間中のコンタクトレンズ用のレン
   ズ保護溶液としての使用。 （２２）かかる溶液を哺乳動物の眼内に注入する前に、
   過酸化水素の得られる量が、触媒又は還元剤によって過
   剰の過酸化水素を希釈又は分解することによって１００
   ｐｐｍ以下に低められている請求項１記載の方法によっ
   て製造された防腐眼内溶液の、装着時間中のコンタクト
   レンズ保存溶液としての使用。 （２３）かかる溶液を哺乳動物の眼内に注入する前に、
   過酸化水素の得られる量が、触媒又は還元剤によって過
   剰の過酸化水素を希釈又は分解することによって１００
   ｐｐｍ以下に低められている請求項１６、１８又は１９
   のいずれか１に記載の方法によって製造された防腐眼内
   溶液の、装着時間中のコンタクトレンズ保存溶液として
   の使用。 （２４）かかる溶液を眼内に注入する前に、過酸化水素
   の得られる量が、８０ｐｐｍ以下、好ましくは６０ｐｐ
   ｍ以下に低められている請求項２２又は２３記載の使用
   。 （２５）かかる溶液を哺乳動物の眼内に注入する前に、
   過酸化水素の得られる量が、触媒又は還元剤によって過
   剰の過酸化水素を希釈又は分解することによって１００
   ｐｐｍ以下に低められている請求項１７記載の方法によ
   って製造された防腐眼内溶液の、哺乳動物の眼内に注入
   するための薬学的に活性な溶液としての使用。 （２６）かかる溶液を眼内に注入する前に、過酸化水素
   の得られる量が、８０ｐｐｍ以下、好ましくは６０ｐｐ
   ｍ以下に低められている請求項２５記載の使用。 （２７）得られる過酸化水素が有効量の過酸化水素安定
   剤によって安定化されている、有効量の過酸化水素源に
   よって有効に防腐処理されている防腐眼内溶液。 （２８）得られる過酸化水素が有効量の過酸化水素安定
   剤によって安定化されている微量の過酸化水素源の眼内
   溶液用防腐剤としての使用。