JP2915008B2 - 眼内溶液の防腐方法及びそのための組成物 - Google Patents
眼内溶液の防腐方法及びそのための組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、微量な安定化ペルオキシ化合物によって眼
内溶液を防腐処理する方法に関する。更に詳しくは、本
発明は、安定化された微量の過酸化水素の、眼の保護溶
液用の緩衝化食塩水における防腐剤としての使用に関す
る。
内溶液を防腐処理する方法に関する。更に詳しくは、本
発明は、安定化された微量の過酸化水素の、眼の保護溶
液用の緩衝化食塩水における防腐剤としての使用に関す
る。
過酸化水素は周知の殺菌剤である。例えば、比較的希
な溶液の形態、例えば水中0.5〜６重量％の過酸化水素
は、全ての混入微生物を殺すためにコンタクトレンズと
共に用いる消毒剤として有効であることが知られてい
る。
な溶液の形態、例えば水中0.5〜６重量％の過酸化水素
は、全ての混入微生物を殺すためにコンタクトレンズと
共に用いる消毒剤として有効であることが知られてい
る。
しかしながら、非安定化希釈過酸化水素の一つの欠点
は、安定剤又は安定剤の混合物を用いないと、時間の経
過と共に過酸化水素水溶液が分解するという特徴を有し
ていることである。もちろん、かかる希釈過酸化水素溶
液が分解する速度は、pH、及び銅もしくはクロムなど
の、これを分解するように作用する特徴を有する種々の
金属不純物が微量存在するといったファクターに依存す
る。更に、温和な昇温下において、かかる希釈過酸化水
素水溶液の分解速度が、大きく加速される。
は、安定剤又は安定剤の混合物を用いないと、時間の経
過と共に過酸化水素水溶液が分解するという特徴を有し
ていることである。もちろん、かかる希釈過酸化水素溶
液が分解する速度は、pH、及び銅もしくはクロムなど
の、これを分解するように作用する特徴を有する種々の
金属不純物が微量存在するといったファクターに依存す
る。更に、温和な昇温下において、かかる希釈過酸化水
素水溶液の分解速度が、大きく加速される。
広範囲の安定化剤が、第１スズ塩、エチレンジアミン
テトラ酢酸などをはじめとする微量の触媒性不純物を失
活させるための過酸化水素と共に用いるために提案され
ている。例えば、米国特許第3,860,391号においては、
過酸化水素、並びに、安定化剤として、ジエチレントリ
アミンペンタ（メチレンホスホン酸）をはじめとするア
ミノ低級アルキレンホスフェート及びその塩及び／又は
ヒドロキシアルカンホスフェートを、更なる安定化成分
と共に（又はこれを含まずに）含有し、例えば水酸化ナ
トリウムによってpHが約9.0〜12.0に調節されている、
セルロース系材料を漂白するための漂白組成物が開示さ
れている。例示されているものは、pH12.0を有する組成
物である。しかしながら、かかる塩基性の高い組成物
は、眼内洗浄及びコンタクトレンズ洗浄溶液をはじめと
する眼に関連する溶液においては望ましくない。
テトラ酢酸などをはじめとする微量の触媒性不純物を失
活させるための過酸化水素と共に用いるために提案され
ている。例えば、米国特許第3,860,391号においては、
過酸化水素、並びに、安定化剤として、ジエチレントリ
アミンペンタ（メチレンホスホン酸）をはじめとするア
ミノ低級アルキレンホスフェート及びその塩及び／又は
ヒドロキシアルカンホスフェートを、更なる安定化成分
と共に（又はこれを含まずに）含有し、例えば水酸化ナ
トリウムによってpHが約9.0〜12.0に調節されている、
セルロース系材料を漂白するための漂白組成物が開示さ
れている。例示されているものは、pH12.0を有する組成
物である。しかしながら、かかる塩基性の高い組成物
は、眼内洗浄及びコンタクトレンズ洗浄溶液をはじめと
する眼に関連する溶液においては望ましくない。
また、英国特許第1,500,707号においては、ホスフェ
ート（ピロホスフェート）安定剤200〜2000ppmと共にpH
4.5で過酸化水素を用いるコンタクトレンズ滅菌溶液が
開示されている。
ート（ピロホスフェート）安定剤200〜2000ppmと共にpH
4.5で過酸化水素を用いるコンタクトレンズ滅菌溶液が
開示されている。
しかしながら、pHを約７に上昇させる必要があるの
で、消毒は眼内雰囲気と一致するpHにおいては起こらな
い。また、溶液を眼に適合させるためにペルオキシドを
排除しなければならない。
で、消毒は眼内雰囲気と一致するpHにおいては起こらな
い。また、溶液を眼に適合させるためにペルオキシドを
排除しなければならない。
米国特許第4,304,762号においては、ジエチレントリ
アミンペンタ（メチレンホスホン酸）又はその塩をpH約
７で加えることによる過酸化水素水溶液の安定化が開示
されている。しかしながら、安定化ホスホネート化合物
は、アルカリ性の過酸化水素溶液と共に用いると特に有
効であることが報告されている。更に、これらの溶液
は、液体漂白生成物用の塩基として用いると開示されて
いる。微量の過酸化水素が有効に安定化されるという示
唆は全く無いし、過酸化水素を眼内溶液用の防腐剤とし
て用いることができるということは全く暗示されていな
い。
アミンペンタ（メチレンホスホン酸）又はその塩をpH約
７で加えることによる過酸化水素水溶液の安定化が開示
されている。しかしながら、安定化ホスホネート化合物
は、アルカリ性の過酸化水素溶液と共に用いると特に有
効であることが報告されている。更に、これらの溶液
は、液体漂白生成物用の塩基として用いると開示されて
いる。微量の過酸化水素が有効に安定化されるという示
唆は全く無いし、過酸化水素を眼内溶液用の防腐剤とし
て用いることができるということは全く暗示されていな
い。
今日市販されている眼の保護溶液のいくつかは、防腐
剤として、過酸化水素ではなくベンズアルコニウムクロ
リドを用いている。例えば、コンタクトレンズ溶液は、
通常、0.9％塩化ナトリウム、バッファー、界面活性
剤、湿潤剤及び0.002〜0.01％のベンズアルコニウムク
ロリドを含んでいる。ベンズアルコニウムクロリドは、
また、Leeming Division of Pfizer,Inc.によって製造
されているVisine目薬のような等張性鬱血除去眼内溶
液をはじめとする他の生成物において用いられている。
剤として、過酸化水素ではなくベンズアルコニウムクロ
リドを用いている。例えば、コンタクトレンズ溶液は、
通常、0.9％塩化ナトリウム、バッファー、界面活性
剤、湿潤剤及び0.002〜0.01％のベンズアルコニウムク
ロリドを含んでいる。ベンズアルコニウムクロリドは、
また、Leeming Division of Pfizer,Inc.によって製造
されているVisine目薬のような等張性鬱血除去眼内溶
液をはじめとする他の生成物において用いられている。
しかしながら、陽イオン性であるという特徴を有する
ベンズアルコニウムクロリドは、眼内雰囲気においてみ
られる蛋白質と反応し、ソフトコンタクトレンズ上に望
ましくない付着物を形成するという問題点がある。ま
た、ベンズアルコニウムクロリド及びその類縁体は、レ
ンズ材料によって溶解し、レンズの構造に有害な影響を
与える可能性がある［Davis,S.S.ら、“The Adsorption
of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema",Co
lloids and Surfaces,12,203−212（1984）］。更に、
ベンズアルコニウムクロリドは、綿及びナイロン繊維に
関連するものをはじめとする多くの化合物によって失活
される。更に、Swan,K.C.の“Reactivity of the Ocula
r Tissues to Wetting Agents",Am.J.Ophthalmol,27,11
8（1944）において、1:5000又はそれよりも高い濃度で
ベンズアルコニウムクロリドを繰返し用いると、角膜の
蛋白質が変性され、非可逆性の損傷の原因となる可能性
があることが記載されている。また、ベンズアルコニウ
ムクロリドの0.004〜0.005％溶液が、角膜上皮の表層穿
刺障害の原因となる可能性があることが分かった。
ベンズアルコニウムクロリドは、眼内雰囲気においてみ
られる蛋白質と反応し、ソフトコンタクトレンズ上に望
ましくない付着物を形成するという問題点がある。ま
た、ベンズアルコニウムクロリド及びその類縁体は、レ
ンズ材料によって溶解し、レンズの構造に有害な影響を
与える可能性がある［Davis,S.S.ら、“The Adsorption
of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema",Co
lloids and Surfaces,12,203−212（1984）］。更に、
ベンズアルコニウムクロリドは、綿及びナイロン繊維に
関連するものをはじめとする多くの化合物によって失活
される。更に、Swan,K.C.の“Reactivity of the Ocula
r Tissues to Wetting Agents",Am.J.Ophthalmol,27,11
8（1944）において、1:5000又はそれよりも高い濃度で
ベンズアルコニウムクロリドを繰返し用いると、角膜の
蛋白質が変性され、非可逆性の損傷の原因となる可能性
があることが記載されている。また、ベンズアルコニウ
ムクロリドの0.004〜0.005％溶液が、角膜上皮の表層穿
刺障害の原因となる可能性があることが分かった。
現在用いられている他の防腐剤としては、眼に対する
感受性反応を起こす可能性のあるメチロザール、及び、
通常、コンタクトレンズの変色の原因となるソルビン酸
が挙げられる。チメロザール、ベンズアルコニウムクロ
リドなどのような通常用いられている防腐剤の欠点が、
以下の文献において議論されている。側ち、M.Sibleyら
の“Understanding Sorbic Acid−Preserved Contact L
ens Solutions",International Contact Lens Clinic,1
1（９）,531（1984）;M.Orronらの“Measurement of Pr
eservative Binding with Solflens（polymacon）Con
tact Lans",Aust.J.Optom.,59,277（1976）；及びM.Ake
rsの“Considerations in selecting antimicrobial pr
eservative agents for parenteral product developme
nt",Pharmaceutical Technology,May,p.36（1984）。
感受性反応を起こす可能性のあるメチロザール、及び、
通常、コンタクトレンズの変色の原因となるソルビン酸
が挙げられる。チメロザール、ベンズアルコニウムクロ
リドなどのような通常用いられている防腐剤の欠点が、
以下の文献において議論されている。側ち、M.Sibleyら
の“Understanding Sorbic Acid−Preserved Contact L
ens Solutions",International Contact Lens Clinic,1
1（９）,531（1984）;M.Orronらの“Measurement of Pr
eservative Binding with Solflens（polymacon）Con
tact Lans",Aust.J.Optom.,59,277（1976）；及びM.Ake
rsの“Considerations in selecting antimicrobial pr
eservative agents for parenteral product developme
nt",Pharmaceutical Technology,May,p.36（1984）。
本発明の目的は、上記記載の欠点を有さない過酸化水
素適合性成分を有する眼内又は眼に関連する溶液の全て
の方法のための防腐剤を提供することである。
素適合性成分を有する眼内又は眼に関連する溶液の全て
の方法のための防腐剤を提供することである。
本発明の他の目的は、公知技術の防腐剤を含まない眼
内又は眼に関連する防腐処理溶液配合物を提供すること
である。
内又は眼に関連する防腐処理溶液配合物を提供すること
である。
本発明の更に他の目的は、過酸化水素又は過酸化水素
生成成分によって眼内又は眼に関連する溶液を防腐処理
する手段を提供することである。
生成成分によって眼内又は眼に関連する溶液を防腐処理
する手段を提供することである。
驚くべきことに、眼の潤滑溶液、目薬配合物及びコン
タクトレンズ洗浄溶液のような眼内溶液における防腐剤
として用いることのできる本発明によって提供される微
量の安定化ペルオキシ化合物によって、従来の防腐剤の
欠点が克服される。
タクトレンズ洗浄溶液のような眼内溶液における防腐剤
として用いることのできる本発明によって提供される微
量の安定化ペルオキシ化合物によって、従来の防腐剤の
欠点が克服される。
ペルオキシ化合物の低いレベルは、ペルオキシ化合物
が消毒剤として作用するのに必要な商業的に好適な量を
下回るものであり、眼に直接施すのに耐えられるのに十
分に低いものであるか、あるいは、例えば水又は食塩水
で簡単に希釈することによってそのように調製すること
のできるものである。更に、pHは眼内雰囲気と一致する
か、あるいは、上記のように希釈することによってその
ように調製することができる。眼内溶液（眼に直接注入
するもの）用には、ペルオキシ含有量及びpHはそれ自体
「眼に適合しうる範囲」でなければならない。眼に関連
する溶液（眼に直接注入する可能性のある「緩和又は潤
滑」用の液滴以外のコンタクトレンズと共に用いられる
もの）は、若干高いペルオキシ含有量を有していてもよ
いが、眼に注入する前に希釈されるか、あるいは、溶液
を眼内雰囲気に適合しうる溶液に転化させるのには自然
の涙液で十分であるような少量で眼内において用いられ
るものである。
が消毒剤として作用するのに必要な商業的に好適な量を
下回るものであり、眼に直接施すのに耐えられるのに十
分に低いものであるか、あるいは、例えば水又は食塩水
で簡単に希釈することによってそのように調製すること
のできるものである。更に、pHは眼内雰囲気と一致する
か、あるいは、上記のように希釈することによってその
ように調製することができる。眼内溶液（眼に直接注入
するもの）用には、ペルオキシ含有量及びpHはそれ自体
「眼に適合しうる範囲」でなければならない。眼に関連
する溶液（眼に直接注入する可能性のある「緩和又は潤
滑」用の液滴以外のコンタクトレンズと共に用いられる
もの）は、若干高いペルオキシ含有量を有していてもよ
いが、眼に注入する前に希釈されるか、あるいは、溶液
を眼内雰囲気に適合しうる溶液に転化させるのには自然
の涙液で十分であるような少量で眼内において用いられ
るものである。
したがって、本発明は、眼内溶液用の防腐剤としての
微量の過酸化水素又は過酸化水素源であって、かかる過
酸化水素が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
スホン酸）又は１−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホ
スホネートを加えることによって特に有効に安定化され
ているもの、眼内溶液を防腐処理するためのかかる微量
の安定化過酸化水素の使用、かくして防腐処理された眼
内溶液、かくして防腐処理された眼内溶液の製造、並び
に、かかる微量の安定化過酸化水素又は過酸化水素源を
それに加えることによって眼内溶液を防腐処理する方法
に関する。
微量の過酸化水素又は過酸化水素源であって、かかる過
酸化水素が、ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
スホン酸）又は１−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホ
スホネートを加えることによって特に有効に安定化され
ているもの、眼内溶液を防腐処理するためのかかる微量
の安定化過酸化水素の使用、かくして防腐処理された眼
内溶液、かくして防腐処理された眼内溶液の製造、並び
に、かかる微量の安定化過酸化水素又は過酸化水素源を
それに加えることによって眼内溶液を防腐処理する方法
に関する。
例えば、これら眼内溶液中の過酸化水素の微量とは、
0.001重量％（10ppm）〜0.10重量％（1000ppm）の範囲
であり、約0.002重量％（20ppm）〜約0.03重量％（300p
pm）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン
酸）又はその生理学的に適合しうる塩によって安定化さ
れる。
0.001重量％（10ppm）〜0.10重量％（1000ppm）の範囲
であり、約0.002重量％（20ppm）〜約0.03重量％（300p
pm）のジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン
酸）又はその生理学的に適合しうる塩によって安定化さ
れる。
また、0.005〜約0.2重量％の１−ヒドロキシエチリデ
ン−1,1−ジホスホン酸及び／又は約0.005〜約0.1重量
％のグリセリンを溶液に加えてもよい。
ン−1,1−ジホスホン酸及び／又は約0.005〜約0.1重量
％のグリセリンを溶液に加えてもよい。
過酸化水素安定剤、特にジエチレントリアミンペンタ
（メチレンホスホン酸）又は１−ヒドロキシエチリデン
−1,1−ジホスホン酸で安定化された微量のペルオキシ
化合物は、医薬、眼の洗浄剤又は眼内雰囲気において用
いるように指示されている活性成分を含む他の溶液用の
防腐剤として用いることができる。本発明による防腐剤
は、かかる溶液中の活性成分が微量のペルオキシ化合物
と適合しうるものである限りにおいて、任意の眼内溶液
中で用いることができる。また、水中で加水分解されて
過酸化水素を生成するならば実質的にいかなるペルオキ
シ化合物を用いることもできる。有効量の過酸化水素を
与えるかかる過酸化水素源の例としては、過硼酸10水和
物、過酸化ナトリウム及び過酸化尿素が挙げられる。過
酢酸、有機ペルオキシ化合物は本系を用いて安定化する
ことができないことが分かった。
（メチレンホスホン酸）又は１−ヒドロキシエチリデン
−1,1−ジホスホン酸で安定化された微量のペルオキシ
化合物は、医薬、眼の洗浄剤又は眼内雰囲気において用
いるように指示されている活性成分を含む他の溶液用の
防腐剤として用いることができる。本発明による防腐剤
は、かかる溶液中の活性成分が微量のペルオキシ化合物
と適合しうるものである限りにおいて、任意の眼内溶液
中で用いることができる。また、水中で加水分解されて
過酸化水素を生成するならば実質的にいかなるペルオキ
シ化合物を用いることもできる。有効量の過酸化水素を
与えるかかる過酸化水素源の例としては、過硼酸10水和
物、過酸化ナトリウム及び過酸化尿素が挙げられる。過
酢酸、有機ペルオキシ化合物は本系を用いて安定化する
ことができないことが分かった。
本発明の全範囲は、眼内活性試薬含有溶液、及び、眼
内活性試薬を含まない溶液を包含するものである。前者
の群は、少なくとも一種類の眼に直接施すための薬剤を
含むものである。後者の群は、とりわけ、防腐処理食塩
水、防腐処理コンタクトレンズ洗浄溶液、防腐処理コン
タクトレンズ安定化溶液、防腐処理湿潤溶液及び防腐処
理潤滑溶液を包含するものである。
内活性試薬を含まない溶液を包含するものである。前者
の群は、少なくとも一種類の眼に直接施すための薬剤を
含むものである。後者の群は、とりわけ、防腐処理食塩
水、防腐処理コンタクトレンズ洗浄溶液、防腐処理コン
タクトレンズ安定化溶液、防腐処理湿潤溶液及び防腐処
理潤滑溶液を包含するものである。
本発明によって防腐処理されるほとんどの化合物が微
量の過酸化水素に適合性のものであると考えられる。以
下のものは、本発明の防腐剤と適合しうる、排他的でな
く、制限の意味を有さない活性成分及び賦形剤の例であ
る。即ち、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレ
ート、トロピカミド、ラケシン、ジブトリン、オキシフ
ェノニウム、ユーカトロピン、エフェドリン、カルバコ
ール、メタコリン、ピロカルピンヒドロクロリド、イソ
フルオロフェート、フィソスチグミン、ネオスチグミ
ン、キグノカイン、コカイン、アセチルコリンクロリ
ド、アンタゾリンホスフェート、ベタキソロールヒドロ
クロリド、デメカリウムブロミド、ジピべフリンヒドロ
クロリド、エリトロマイシン、ゲンタマイシンスルフェ
ート、ホマトロピンヒドロブロミド、イドクスウリジ
ン、イソソルバイド、ラノリン、ナファゾリンヒドロク
ロリド、ネオマイシンスルフェート、フェニラミンマレ
エート、ポリソルベートゼラチン（Tween）、ピリラミ
ンマレエート、スコポラミンヒドロブロミド、ヒアルロ
ン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、テトラカインヒドロク
ロリド、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンヒドロ
クロリド、ジクロフェナックナトリウム、デキストラ
ン、カルテオロール、スルファニルアミド、ブロカイ
ン、プロパラカインヒドロクロリド、スルフィソキサゾ
ールジソラミン、インドメタシン、クロニジン、コリナ
ンチン、アラキドン酸、リノール酸、Ｈ−チミジン及び
3H−チミジン、イノシトールトリホスフェート、イノシ
トールホスフェート、ホスファチジリノシトール並びに
ホスファチジリノールホスフェート。
量の過酸化水素に適合性のものであると考えられる。以
下のものは、本発明の防腐剤と適合しうる、排他的でな
く、制限の意味を有さない活性成分及び賦形剤の例であ
る。即ち、アトロピン、ホマトロピン、シクロペントレ
ート、トロピカミド、ラケシン、ジブトリン、オキシフ
ェノニウム、ユーカトロピン、エフェドリン、カルバコ
ール、メタコリン、ピロカルピンヒドロクロリド、イソ
フルオロフェート、フィソスチグミン、ネオスチグミ
ン、キグノカイン、コカイン、アセチルコリンクロリ
ド、アンタゾリンホスフェート、ベタキソロールヒドロ
クロリド、デメカリウムブロミド、ジピべフリンヒドロ
クロリド、エリトロマイシン、ゲンタマイシンスルフェ
ート、ホマトロピンヒドロブロミド、イドクスウリジ
ン、イソソルバイド、ラノリン、ナファゾリンヒドロク
ロリド、ネオマイシンスルフェート、フェニラミンマレ
エート、ポリソルベートゼラチン（Tween）、ピリラミ
ンマレエート、スコポラミンヒドロブロミド、ヒアルロ
ン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、テトラカインヒドロク
ロリド、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリンヒドロ
クロリド、ジクロフェナックナトリウム、デキストラ
ン、カルテオロール、スルファニルアミド、ブロカイ
ン、プロパラカインヒドロクロリド、スルフィソキサゾ
ールジソラミン、インドメタシン、クロニジン、コリナ
ンチン、アラキドン酸、リノール酸、Ｈ−チミジン及び
3H−チミジン、イノシトールトリホスフェート、イノシ
トールホスフェート、ホスファチジリノシトール並びに
ホスファチジリノールホスフェート。
本発明に適合しうる種々のタイプの賦形剤としては、
ポリソルベートゼラチン（Tween）、デキストラン、リ
ノリン、イノシトールホスフェート、アルキルスルホス
クシネート、スルホスクシナメート、アルキルシリコン
スルホスクシネート、アルキルポリエーテルカルボキシ
レート、アルキルアリールポリエトキシルアミン、アル
キルアリールスルホネート、α−オレフィンスルホネー
ト、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェ
ート、アルカノールアミド及びアルカミド、アルキルア
ンホテリクス、アルキルイミダゾリンをベースとするア
ンホテリクス、ベタイン、アルキルアミノプロピオネー
ト、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルアンホ
グリシネート、アルキルアンホカルボキシグリシネー
ト、アルキルアンホカルボキシプロピオネート、アルキ
ルアンホプロピオネート、アルキルアミドプロピルヒド
ロキシスルタイン、アルキルエーテルヒドロキシプロピ
ルスルタイン、アルキルアンホプロピルスルホネート、
第４級アンモニウムポリマー、第４級アンモニウムハロ
ゲン化物、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルキル
アルコールエトキシラート、ヒドロキシアルキルセルロ
ースアルキルアミドプロピル−PG−ジモニウムクロリド
ホスフェート、アルキルアンホ−PG−グリシネートホス
フェート、グリセリルモノアルキラート、ソルビタンア
ルキラート（span）、プルロニクス、テトラニクス、ア
ルキル硫酸ナトリウム、ブトキシエトキシ酢酸ナトリウ
ム、ホスフェートエステル、グリコシド、ポリグリコシ
ド、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、次式： を有するグリロサン、グアーガム、ヒアルロン酸、ナト
リウム、ポリオキシル−40−ステアレート又はポリオキ
シアルキレンジメチルポリシロキサンが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
ポリソルベートゼラチン（Tween）、デキストラン、リ
ノリン、イノシトールホスフェート、アルキルスルホス
クシネート、スルホスクシナメート、アルキルシリコン
スルホスクシネート、アルキルポリエーテルカルボキシ
レート、アルキルアリールポリエトキシルアミン、アル
キルアリールスルホネート、α−オレフィンスルホネー
ト、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェ
ート、アルカノールアミド及びアルカミド、アルキルア
ンホテリクス、アルキルイミダゾリンをベースとするア
ンホテリクス、ベタイン、アルキルアミノプロピオネー
ト、アルキルイミノジプロピオネート、アルキルアンホ
グリシネート、アルキルアンホカルボキシグリシネー
ト、アルキルアンホカルボキシプロピオネート、アルキ
ルアンホプロピオネート、アルキルアミドプロピルヒド
ロキシスルタイン、アルキルエーテルヒドロキシプロピ
ルスルタイン、アルキルアンホプロピルスルホネート、
第４級アンモニウムポリマー、第４級アンモニウムハロ
ゲン化物、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルキル
アルコールエトキシラート、ヒドロキシアルキルセルロ
ースアルキルアミドプロピル−PG−ジモニウムクロリド
ホスフェート、アルキルアンホ−PG−グリシネートホス
フェート、グリセリルモノアルキラート、ソルビタンア
ルキラート（span）、プルロニクス、テトラニクス、ア
ルキル硫酸ナトリウム、ブトキシエトキシ酢酸ナトリウ
ム、ホスフェートエステル、グリコシド、ポリグリコシ
ド、マンニトール、ソルビトール、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、次式： を有するグリロサン、グアーガム、ヒアルロン酸、ナト
リウム、ポリオキシル−40−ステアレート又はポリオキ
シアルキレンジメチルポリシロキサンが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
しかしながら、ケトン及びアルコールのような芳香族
環に結合している非束縛（non−hindered）ヒドロキシ
ル基を有するか、又は、メルカプト基、チオエーテル、
アセトアミド基もしくはアルデヒド基を有する化合物は
通常適合しえない。微量の安定化ペルオキシド化合物と
適合しえないと考えられているかかる化合物としては、
ノラドレナリン、アドレナリン、フェニレフリンヒドロ
クロリド、アメトカイン、オキシブプロカイン、プロキ
シメタカイン、クロモリンナトリウム、ベノキシネート
ヒドロクロリド、クロラムフェニコール、クロロテトラ
サイクリンヒドロクロリド、デキサメタソン、ジクロロ
フェナミド、エコチオフェートアイオダイド、エピネフ
リンビタートレート、フルオロメトロン、グラミシジ
ン、ヒドロコルチゾン、メタゾールアミド、ナタマイシ
ン、プレドニソロンアセテート、スルフアセタミン（N1
−アセチルスルフアニラミド）、テトラサイクリンヒド
ロクロリド及びチモロールマレエートが挙げられる。
環に結合している非束縛（non−hindered）ヒドロキシ
ル基を有するか、又は、メルカプト基、チオエーテル、
アセトアミド基もしくはアルデヒド基を有する化合物は
通常適合しえない。微量の安定化ペルオキシド化合物と
適合しえないと考えられているかかる化合物としては、
ノラドレナリン、アドレナリン、フェニレフリンヒドロ
クロリド、アメトカイン、オキシブプロカイン、プロキ
シメタカイン、クロモリンナトリウム、ベノキシネート
ヒドロクロリド、クロラムフェニコール、クロロテトラ
サイクリンヒドロクロリド、デキサメタソン、ジクロロ
フェナミド、エコチオフェートアイオダイド、エピネフ
リンビタートレート、フルオロメトロン、グラミシジ
ン、ヒドロコルチゾン、メタゾールアミド、ナタマイシ
ン、プレドニソロンアセテート、スルフアセタミン（N1
−アセチルスルフアニラミド）、テトラサイクリンヒド
ロクロリド及びチモロールマレエートが挙げられる。
本発明において用いるペルオキシ安定剤は、ホスホネ
ート、ホスフェート、スタネート等をはじめとするいか
なる公知のペルオキシ化合物の安定剤であってもよい。
しかしながら、ホスホン酸の生理学的に適合しうる塩が
好ましい。この好ましい群に含まれるものとしては以下
のものが挙げられる。
ート、ホスフェート、スタネート等をはじめとするいか
なる公知のペルオキシ化合物の安定剤であってもよい。
しかしながら、ホスホン酸の生理学的に適合しうる塩が
好ましい。この好ましい群に含まれるものとしては以下
のものが挙げられる。
（ａ） 次式： （式中、ｚは０〜３の整数である） の化合物、及び、 （ｂ）次式： （式中、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは独立して０〜４である） の化合物、並びにこれらの生理学的に適合しうる塩。式
（Ｉ］においてｚが２である化合物及びC1-4アルキレン
基がそれぞれC1又はC2である化合物が極めて好ましい。
式（Ｉ）においては、MonsatoからDequest2060の商品
名で市販されているジエチレントリアミンペンタ（メチ
レンホスホン酸）及び生理学的に適合しうるその塩が最
も好ましい。式（II）においては、MonsatoからDequest
2010の商品名で市販されている、ｎ、ｍ、ｐ及びｑが
それぞれ０又は１、最も好ましくは０である化合物又は
生理学的に適合しうるその塩が極めて好ましい。
（Ｉ］においてｚが２である化合物及びC1-4アルキレン
基がそれぞれC1又はC2である化合物が極めて好ましい。
式（Ｉ）においては、MonsatoからDequest2060の商品
名で市販されているジエチレントリアミンペンタ（メチ
レンホスホン酸）及び生理学的に適合しうるその塩が最
も好ましい。式（II）においては、MonsatoからDequest
2010の商品名で市販されている、ｎ、ｍ、ｐ及びｑが
それぞれ０又は１、最も好ましくは０である化合物又は
生理学的に適合しうるその塩が極めて好ましい。
式（Ｉ）及び（II）の化合物の生理学的に適合しうる
塩としては、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウ
ム、カリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、
アンモニウム、及びアミンカチオンをはじめとする通常
の薬学的に許容しうるカチオン成分との水溶性の塩が挙
げられる。好適なアミン塩としては、例えば、モノ−、
ジ−及びトリ−低級アルキルアミン、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、プロピルアミ
ンなど；及びモノ−、ジ−及びトリ−低級ヒドロキシア
ルキルアミン、例えば、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、２−ヒ
ドロキシプロピルアミンなどが挙げられる。ここで、ア
ルキル基における「低級」とは、６個以下、好ましくは
４個以下の炭素原子を有するアルキル基を意味するもの
である。
塩としては、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウ
ム、カリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、
アンモニウム、及びアミンカチオンをはじめとする通常
の薬学的に許容しうるカチオン成分との水溶性の塩が挙
げられる。好適なアミン塩としては、例えば、モノ−、
ジ−及びトリ−低級アルキルアミン、例えばメチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、プロピルアミ
ンなど；及びモノ−、ジ−及びトリ−低級ヒドロキシア
ルキルアミン、例えば、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、２−ヒ
ドロキシプロピルアミンなどが挙げられる。ここで、ア
ルキル基における「低級」とは、６個以下、好ましくは
４個以下の炭素原子を有するアルキル基を意味するもの
である。
本発明によれば、所望の場合には、更なる通常の安定
剤を、式（Ｉ）又は（II）の化合物あるいはこれらの組
み合わせと共に用いることができる。好適な通常の安定
剤としては、アルカリ金属又はアンモニウムスタネー
ト、例えばナトリウムスタネートのような水溶性スタネ
ートを、単独又は可溶性ホスフェート、ポリホスフェー
ト又はメタホスフェート塩、例えばそのアルカリ金属も
しくはアンモニウム塩、あるいは、アミノポリカルボン
酸キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸、ニ
トリロトリ酢酸、あるいはその水溶性の塩、例えばアル
カリ金属もしくはアンモニウム塩、特にナトリウム塩あ
るいはこれらの混合物と組み合わせて用いたものが挙げ
られる。
剤を、式（Ｉ）又は（II）の化合物あるいはこれらの組
み合わせと共に用いることができる。好適な通常の安定
剤としては、アルカリ金属又はアンモニウムスタネー
ト、例えばナトリウムスタネートのような水溶性スタネ
ートを、単独又は可溶性ホスフェート、ポリホスフェー
ト又はメタホスフェート塩、例えばそのアルカリ金属も
しくはアンモニウム塩、あるいは、アミノポリカルボン
酸キレート剤、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸、ニ
トリロトリ酢酸、あるいはその水溶性の塩、例えばアル
カリ金属もしくはアンモニウム塩、特にナトリウム塩あ
るいはこれらの混合物と組み合わせて用いたものが挙げ
られる。
本発明において用いることのできる更に他のペルオキ
シ安定剤としては、グリセリン、約5,000〜約150,000
（但し、水溶性である範囲内）の範囲の分子量を有し、
少なくとも80％が加水分解されているポリビニルアルコ
ール、プロピレングリコール、約2,000〜約100,000の分
子量を有するポリアクリル酸、ジエチレングリコール及
びナトリウムヘキサメタホスフェートナトリウムポリホ
スフェート（FMCからHexaphosの商品名で市販されて
いるもの）から選択されるペルオキシド安定剤が挙げら
れる。
シ安定剤としては、グリセリン、約5,000〜約150,000
（但し、水溶性である範囲内）の範囲の分子量を有し、
少なくとも80％が加水分解されているポリビニルアルコ
ール、プロピレングリコール、約2,000〜約100,000の分
子量を有するポリアクリル酸、ジエチレングリコール及
びナトリウムヘキサメタホスフェートナトリウムポリホ
スフェート（FMCからHexaphosの商品名で市販されて
いるもの）から選択されるペルオキシド安定剤が挙げら
れる。
上記の安定剤は、本発明を適用できる上述のほとんど
全ての系において用いることができる。しかしながら、
溶液がヒドロゲルソフトコンタクトレンズと接触する場
合には、スタネート安定剤はレンズ材料に「曇り」を生
じさせる傾向があるので避けるべきである。
全ての系において用いることができる。しかしながら、
溶液がヒドロゲルソフトコンタクトレンズと接触する場
合には、スタネート安定剤はレンズ材料に「曇り」を生
じさせる傾向があるので避けるべきである。
式（Ｉ）又はその塩の安定剤の濃度は、組成物の約0.
006〜約0.02重量％、最も好ましくは約0.006〜約0.0120
重量％の量、安定化組成物中に存在することが好まし
い。
006〜約0.02重量％、最も好ましくは約0.006〜約0.0120
重量％の量、安定化組成物中に存在することが好まし
い。
また、式（II）の安定剤は、溶液100gあたり、少なく
とも約0.024ミリモル（50ppm）、好ましくは0.039ミリ
モル（80ppm）〜約0.34ミリモル（700ppm）、より好ま
しくは0.049ミリモル（100ppm）〜約0.29ミリモル（600
ppm）、最も好ましくは0.073ミリモル（150ppm）〜約0.
19ミリモル（400ppm）の量存在することが好ましい。カ
ッコ内の数値は、206の分子量を有するDequest2010に
関するものである。次（II）の他の安定剤は、それとモ
ル等量で存在しなければならない。
とも約0.024ミリモル（50ppm）、好ましくは0.039ミリ
モル（80ppm）〜約0.34ミリモル（700ppm）、より好ま
しくは0.049ミリモル（100ppm）〜約0.29ミリモル（600
ppm）、最も好ましくは0.073ミリモル（150ppm）〜約0.
19ミリモル（400ppm）の量存在することが好ましい。カ
ッコ内の数値は、206の分子量を有するDequest2010に
関するものである。次（II）の他の安定剤は、それとモ
ル等量で存在しなければならない。
式（Ｉ）及び（II）のもの以外の安定剤を存在させる
場合には、生理学的に許容しうる量、例えば約20ppm〜
約1000ppm、好ましくは少なくとも0.0054ミリモル（50p
pm）、より好ましくは0.087ミリモル（80ppm）〜約1.90
ミリモル（1000ppm）、更に好ましくは約0.109ミリモル
（100ppm）〜約0.87ミリモル（800ppm）、最も好ましく
は約0.22ミリモル（200ppm）〜約0.65ミリモルの量で用
いる。
場合には、生理学的に許容しうる量、例えば約20ppm〜
約1000ppm、好ましくは少なくとも0.0054ミリモル（50p
pm）、より好ましくは0.087ミリモル（80ppm）〜約1.90
ミリモル（1000ppm）、更に好ましくは約0.109ミリモル
（100ppm）〜約0.87ミリモル（800ppm）、最も好ましく
は約0.22ミリモル（200ppm）〜約0.65ミリモルの量で用
いる。
安定化溶液のpHは約5.5〜約８が好ましい。安定化過
酸化水素溶液のpHは約6.0〜8.0がより好ましく、約6.5
〜7.5が最も好ましい。pHは、用いる量において生理学
的に許容しうる好適な量の酸又は塩基、例えば塩酸又は
例えば水酸化ナトリウムを導入することによって所望の
ように調節することができる。
酸化水素溶液のpHは約6.0〜8.0がより好ましく、約6.5
〜7.5が最も好ましい。pHは、用いる量において生理学
的に許容しうる好適な量の酸又は塩基、例えば塩酸又は
例えば水酸化ナトリウムを導入することによって所望の
ように調節することができる。
現存するほとんどの過酸化水素含有眼内溶液のpHは比
較的低いものであるので、安定化溶液のpHによって従来
技術を凌ぐ他の有利性が与えられる。コンタクトレンズ
用に市販されている過酸化水素生成物のpH値を以下に示
す。
較的低いものであるので、安定化溶液のpHによって従来
技術を凌ぐ他の有利性が与えられる。コンタクトレンズ
用に市販されている過酸化水素生成物のpH値を以下に示
す。
また、本発明による安定化過酸化水素溶液中に、１以
上の通常の実質的に不活性で生理学的に許容しうる張度
向上剤を存在させることができる。好適なかかる試薬と
しては、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸
塩、リン酸水素塩及び硼酸塩が挙げられる。塩化ナトリ
ウム、第１リン酸ナトリウム及び第２リン酸ナトリウム
が好ましい。かかる張度向上剤の機能は、眼内に注入さ
れる溶液に適当な生理学的張度を与えるか、又は、上記
記載のようなペルオキシド含有量のために眼に接触させ
る前に希釈が必要な場合には、希釈によってかかる張度
を得るのを補助することである。
上の通常の実質的に不活性で生理学的に許容しうる張度
向上剤を存在させることができる。好適なかかる試薬と
しては、例えば、アルカリ金属ハロゲン化物、リン酸
塩、リン酸水素塩及び硼酸塩が挙げられる。塩化ナトリ
ウム、第１リン酸ナトリウム及び第２リン酸ナトリウム
が好ましい。かかる張度向上剤の機能は、眼内に注入さ
れる溶液に適当な生理学的張度を与えるか、又は、上記
記載のようなペルオキシド含有量のために眼に接触させ
る前に希釈が必要な場合には、希釈によってかかる張度
を得るのを補助することである。
十分な張度向上剤を溶液中に存在させて、実質的に差
張性にするか、あるいは、その中の過酸化水素の分解も
しくは希釈によって得られる溶液が実質的に等張性、例
えば実質的に0.9重量％の塩化ナトリウム水溶液の張度
と同等のものになるようにすることが好ましい。
張性にするか、あるいは、その中の過酸化水素の分解も
しくは希釈によって得られる溶液が実質的に等張性、例
えば実質的に0.9重量％の塩化ナトリウム水溶液の張度
と同等のものになるようにすることが好ましい。
場合によって用いる更なる成分は、増粘剤又は粘度向
上剤である。眼内に許容することのできるこの範疇にお
いて公知ないかなる物質を用いることもできる。典型的
な好適な増粘剤としては、とりわけ、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。増
粘剤は、任意の量で、溶液の全体的な粘度が約1000cp
s、好ましくは100cps以下に上昇するのに十分な量存在
させることができる。
上剤である。眼内に許容することのできるこの範疇にお
いて公知ないかなる物質を用いることもできる。典型的
な好適な増粘剤としては、とりわけ、ポリビニルアルコ
ール、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。増
粘剤は、任意の量で、溶液の全体的な粘度が約1000cp
s、好ましくは100cps以下に上昇するのに十分な量存在
させることができる。
概して、本発明の安定化過酸化水素溶液は、例えば溶
液を100℃に24時間加熱することによる促進条件下にお
いても極めて安定であるという特徴を有する。したがっ
て、これらの組成物の保存寿命が向上する。更に、本発
明組成物は、過酸化水素の分解後は生理学的に許容しう
るという特徴を有している。
液を100℃に24時間加熱することによる促進条件下にお
いても極めて安定であるという特徴を有する。したがっ
て、これらの組成物の保存寿命が向上する。更に、本発
明組成物は、過酸化水素の分解後は生理学的に許容しう
るという特徴を有している。
眼内溶液において過酸化水素を用いる上での他の有利
性は、眼と接触すると微量、特に100ppm未満の過酸化水
素が分解されるということである。例えば、眼の組織中
に存在しているカタラーゼは過酸化水素を水及び酸素に
分解する。結果として、溶液を施すと、保存状態が解除
され、逆方向の反応が極めて最小になる。無毒性の化合
物に分解することができないというような他の防腐剤に
関連する問題点が排除される。
性は、眼と接触すると微量、特に100ppm未満の過酸化水
素が分解されるということである。例えば、眼の組織中
に存在しているカタラーゼは過酸化水素を水及び酸素に
分解する。結果として、溶液を施すと、保存状態が解除
され、逆方向の反応が極めて最小になる。無毒性の化合
物に分解することができないというような他の防腐剤に
関連する問題点が排除される。
本発明の溶液配合物は、いかなる通常の方法でも製造
することができる。例えば、過酸化水素及び水以外の成
分は、全て、容器中に配置することができ、新鮮で、好
ましくは濃縮されている過酸化水素をそれに混合しなが
ら加える。また、乾燥成分を少量の液体安定剤と調合し
た後、残りの安定剤、次に過酸化水素及び水の大部分を
加えることもできる。次に、粘度向上剤、即ち増粘剤を
加えるか、あるいは生成した溶液を増粘剤に加えること
ができる。当業者であれば、本発明の溶液を配合する方
法における多数の変更を見出すことができる。
することができる。例えば、過酸化水素及び水以外の成
分は、全て、容器中に配置することができ、新鮮で、好
ましくは濃縮されている過酸化水素をそれに混合しなが
ら加える。また、乾燥成分を少量の液体安定剤と調合し
た後、残りの安定剤、次に過酸化水素及び水の大部分を
加えることもできる。次に、粘度向上剤、即ち増粘剤を
加えるか、あるいは生成した溶液を増粘剤に加えること
ができる。当業者であれば、本発明の溶液を配合する方
法における多数の変更を見出すことができる。
ペルオキシド活性を「中和」することが所望の場合に
は、すすぎ、溶液と接触、例えばプラチナ又はカタラー
ゼあるいは過酸化水素を分解することが公知な任意の他
の物質との接触のような任意の公知の方法で十分であ
る。ピルビン酸及びナトリウム塩のようなその好適な塩
などの還元剤をはじめとする更なる生理学的に適合しう
るペルオキシド中和剤を用いてもよい。
は、すすぎ、溶液と接触、例えばプラチナ又はカタラー
ゼあるいは過酸化水素を分解することが公知な任意の他
の物質との接触のような任意の公知の方法で十分であ
る。ピルビン酸及びナトリウム塩のようなその好適な塩
などの還元剤をはじめとする更なる生理学的に適合しう
るペルオキシド中和剤を用いてもよい。
以下の実施例は、例示の目的のために与えるものであ
り、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明に
よって安定化されたペルオキシ溶液の安定性を示すもの
である。「部」は、他に示していない限り全て重量部で
ある。
り、本発明の範囲を制限するものではないが、本発明に
よって安定化されたペルオキシ溶液の安定性を示すもの
である。「部」は、他に示していない限り全て重量部で
ある。
実施例１ 塩化ナトリウム0.610g、テトラ硼酸ナトリウム・10H2
O 0.005g、硼酸0.5g、ジエチレントリアミンペンタ（メ
チレンホスホン酸）0.006g及びテトラヒドロゾリンヒド
ロクロリド0.1gを、精製脱イオン水80ml中に溶解した。
過硼酸ナトリウム0.0225gを加え、水を加えて容量を100
mlとし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下することに
よってpHを７に調節した。次に、得られた溶液を100℃
に24時間加熱した。溶液は90％以上の「熱安定性」を有
していた。ここで、「熱安定性」とは、加熱前の試料中
に存在する過酸化水素に対する加熱後の試料中に存在す
る過酸化水素の比に100をかけた（％）値である。
O 0.005g、硼酸0.5g、ジエチレントリアミンペンタ（メ
チレンホスホン酸）0.006g及びテトラヒドロゾリンヒド
ロクロリド0.1gを、精製脱イオン水80ml中に溶解した。
過硼酸ナトリウム0.0225gを加え、水を加えて容量を100
mlとし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下することに
よってpHを７に調節した。次に、得られた溶液を100℃
に24時間加熱した。溶液は90％以上の「熱安定性」を有
していた。ここで、「熱安定性」とは、加熱前の試料中
に存在する過酸化水素に対する加熱後の試料中に存在す
る過酸化水素の比に100をかけた（％）値である。
実施例２ テトラヒドロゾリンヒドロクロリドに代えて［ｏ−
［2,6−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル］酢酸ナ
トリウム0.1gを用いた外は実施例１の手順を繰返した。
熱安定性が91点０％であることが分かった。
［2,6−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル］酢酸ナ
トリウム0.1gを用いた外は実施例１の手順を繰返した。
熱安定性が91点０％であることが分かった。
実施例３ テトラヒドロゾリンヒドロクロリドに代えてピロカプ
リンヒドロクロリド0.5gを用いた外は実施例１の手順を
繰返した。熱安定性が74.3％であることが分かった。
リンヒドロクロリド0.5gを用いた外は実施例１の手順を
繰返した。熱安定性が74.3％であることが分かった。
実施例４ テトラヒドロゾリンヒドロクロリドに代えてナファゾ
リンヒドロクロリド0.1gを用いた外は実施例１の手順を
繰返した。熱安定性が81.3％であることが分かった。
リンヒドロクロリド0.1gを用いた外は実施例１の手順を
繰返した。熱安定性が81.3％であることが分かった。
実施例５ 塩化ナトリウム0.61g、硼酸0.50g、硼酸ナトリウム10
水和物0.005g、Grillosan（RITA製）0.05g及びジエチレ
ントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）0.006gを、
脱イオン水80ml中に溶解した。過硼酸ナトリウム0.0238
gを加えた。水を加えて容量を100mlとし、希塩酸又は水
酸化ナトリウムを滴下することによってpHを７に調節し
た。次に、得られた溶液を100℃に24時間加熱した。こ
の溶液の熱安定性は93.1％であった。
水和物0.005g、Grillosan（RITA製）0.05g及びジエチレ
ントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）0.006gを、
脱イオン水80ml中に溶解した。過硼酸ナトリウム0.0238
gを加えた。水を加えて容量を100mlとし、希塩酸又は水
酸化ナトリウムを滴下することによってpHを７に調節し
た。次に、得られた溶液を100℃に24時間加熱した。こ
の溶液の熱安定性は93.1％であった。
実施例６ Grillosan0.05gに代えてプロピレングリコール0.5gを
用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の熱安
定性は92％以上であった。
用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の熱安
定性は92％以上であった。
実施例７ Grillosan0.05gに代えてグリセリン0.05g、及び、更
に塩化マグネシウム0.01gを用いた外は実施例５の手順
を繰返した。この溶液の熱安定性は94％以上であった。
に塩化マグネシウム0.01gを用いた外は実施例５の手順
を繰返した。この溶液の熱安定性は94％以上であった。
実施例８ Grillosan0.05gに代えて塩化マグネシウム0.01gを用
いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の熱安定
性は96％以上であった。
いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の熱安定
性は96％以上であった。
実施例９ Grillosan0.05gに代えてSIPEX EST−30（トリデセス
硫酸ナトリウム、CAS No.68585−34−２、Alcolac製）
0.5gを用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液
の熱安定性は92％以上であった。
硫酸ナトリウム、CAS No.68585−34−２、Alcolac製）
0.5gを用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液
の熱安定性は92％以上であった。
実施例10 Grillosan0.05gに代えてPluronic F−127（BASF）0.5
gを用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の
熱安定性は93％以上であった。
gを用いた外は実施例５の手順を繰返した。この溶液の
熱安定性は93％以上であった。
実施例11 塩化ナトリウム0.35g、塩化カリウム0.35g、硼酸0.58
g、硼酸ナトリウム10水和物0.005g及びジエチレントリ
アミンペンタ（メチレンホスホン酸）0.006gを、脱イオ
ン水80ml中に溶解した。過硼酸ナトリウム0.0238gを加
えた。水を加えて容量を100mlとし、希塩酸又は水酸化
ナトリウムを滴下することによってpHを７に調節した。
この溶液の熱安定性は91％以上であった。
g、硼酸ナトリウム10水和物0.005g及びジエチレントリ
アミンペンタ（メチレンホスホン酸）0.006gを、脱イオ
ン水80ml中に溶解した。過硼酸ナトリウム0.0238gを加
えた。水を加えて容量を100mlとし、希塩酸又は水酸化
ナトリウムを滴下することによってpHを７に調節した。
この溶液の熱安定性は91％以上であった。
実施例12 塩化カリウム0.35gに代えて塩化カルシウム0.35gを用
いた外は実施例11の手順を繰返した。この溶液の熱安定
性は93％以上であった。
いた外は実施例11の手順を繰返した。この溶液の熱安定
性は93％以上であった。
実施例13 プロピレングリコール0.5g及び過硼酸ナトリウム0.02
38gに代えてプロピレングリコール1g及び過硼酸ナトリ
ウム0.0476gを用いた外は実施例６の手順を繰返した。
この溶液の熱安定性は98％以上であった。
38gに代えてプロピレングリコール1g及び過硼酸ナトリ
ウム0.0476gを用いた外は実施例６の手順を繰返した。
この溶液の熱安定性は98％以上であった。
実施例14 プロピレングリコール1gに代えてクエン酸0.1gを用い
た外は実施例13の手順を繰返した。この溶液の熱安定性
は94％以上であった。
た外は実施例13の手順を繰返した。この溶液の熱安定性
は94％以上であった。
実施例15 塩化ナトリウム0.61g、硼酸0.50g、硼酸ナトリウム10
水和物0.005g及びジエチレントリアミンペンタ（メチレ
ンホスホン酸）0.006gを、脱イオン水80ml中に溶解し
た。過酸化ナトリウム（Mallinckrodt製、Cat.No.786
4）0.0133gを加えた。水を加えて容量を100mlとし、希
塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下することによってpHを
７に調節した。この溶液の熱安定性は93％以上であっ
た。
水和物0.005g及びジエチレントリアミンペンタ（メチレ
ンホスホン酸）0.006gを、脱イオン水80ml中に溶解し
た。過酸化ナトリウム（Mallinckrodt製、Cat.No.786
4）0.0133gを加えた。水を加えて容量を100mlとし、希
塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下することによってpHを
７に調節した。この溶液の熱安定性は93％以上であっ
た。
実施例16 過酸化ナトリウム0.005gに代えて過酸化水素化尿素
（urea hydrogen peroxide）（Aldrich製、Cat.No.2891
3−２）0.0138gを用いた外は実施例15の手順を繰返し
た。この溶液の熱安定性は53.6％以上であった。
（urea hydrogen peroxide）（Aldrich製、Cat.No.2891
3−２）0.0138gを用いた外は実施例15の手順を繰返し
た。この溶液の熱安定性は53.6％以上であった。
実施例17 塩化ナトリウム0.61g、硼酸0.50g、硼酸ナトリウム10
水和物0.005g、スルファニルアミド（Sigma製、Cat.No.
S−9251）0.1g及びジエチレントリアミンペンタ（メチ
レンホスホン酸）0.006gを、脱イオン水80ml中に溶解し
た。過酸化ナトリウム0.0238gを加えた。水を加えて容
量を100mlとし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下す
ることによってpHを７に調節した。この溶液の熱安定性
は92％以上であった。
水和物0.005g、スルファニルアミド（Sigma製、Cat.No.
S−9251）0.1g及びジエチレントリアミンペンタ（メチ
レンホスホン酸）0.006gを、脱イオン水80ml中に溶解し
た。過酸化ナトリウム0.0238gを加えた。水を加えて容
量を100mlとし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下す
ることによってpHを７に調節した。この溶液の熱安定性
は92％以上であった。
実施例18 塩化ナトリウム0.61g、硼酸0.50g、硼酸ナトリウム10
水和物0.005g及び種々の量の１−ヒドロキシエチリデン
−1,1−ジホスホン酸を、脱イオン水80ml中に溶解し
た。過硼酸ナトリウム0.0238gを加えた。水を加えて容
量を100mlとし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下す
ることによってpHを７に調節した。これらの溶液の熱安
定性を下表に示す。
水和物0.005g及び種々の量の１−ヒドロキシエチリデン
−1,1−ジホスホン酸を、脱イオン水80ml中に溶解し
た。過硼酸ナトリウム0.0238gを加えた。水を加えて容
量を100mlとし、希塩酸又は水酸化ナトリウムを滴下す
ることによってpHを７に調節した。これらの溶液の熱安
定性を下表に示す。
実施例19 本実施例は、安定剤として１−ヒドロキシエチリデン
−1,1−ジホスホン酸を用いた例である。種々の量のグ
リセリンを用いた外は実施例18の手順を繰返した。これ
らの溶液の熱安定性を下表に示す。
−1,1−ジホスホン酸を用いた例である。種々の量のグ
リセリンを用いた外は実施例18の手順を繰返した。これ
らの溶液の熱安定性を下表に示す。
実施例20 スルファニルアミド0.1gに代えてヒアルロン酸（Stre
ptococus Zooepidermicus製）0.1gを用いた外は実施例1
7の手順を繰返した。この溶液の熱安定性は約86％であ
った。
ptococus Zooepidermicus製）0.1gを用いた外は実施例1
7の手順を繰返した。この溶液の熱安定性は約86％であ
った。
実施例21 ヒアルロン酸（Streptococus Zooepidermicus製）0.1
gに代えてヒアルロン酸（Rooster Climb.製）0.1gを用
いた外は実施例20の手順を繰返した。この溶液の熱安定
性は約96％以上であった。
gに代えてヒアルロン酸（Rooster Climb.製）0.1gを用
いた外は実施例20の手順を繰返した。この溶液の熱安定
性は約96％以上であった。
実施例22 ヒアルロン酸0.1gに代えてヒアルロン酸ナトリウム0.
1gを用いた外は実施例20の手順を繰返した。この溶液の
熱安定性は92％以上であった。
1gを用いた外は実施例20の手順を繰返した。この溶液の
熱安定性は92％以上であった。
実施例23 ヒアルロン酸ナトリウム0.1gに代えてオキシメタゾリ
ン0.025gを用いた外は実施例22の手順を繰返した。この
溶液の熱安定性は87％以上であった。
ン0.025gを用いた外は実施例22の手順を繰返した。この
溶液の熱安定性は87％以上であった。
実施例24 硼酸バッファー中50ppmの過酸化水素の微生物防腐有
効性の試験結果を下表に示す。
効性の試験結果を下表に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−102760（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−274602（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61L 2/18 G02C 13/00 A61K 9/08,47/24 A01N 25/22,59/00
Claims (27)
- 【請求項１】（ａ）0.001〜0.10重量％の過酸化水素を
与えて所望の殺菌能を得るための過酸化水素源を眼内溶
液に加える工程、及び （ｂ）有効量の少なくとも一種の過酸化水素安定剤を溶
液中に溶解する工程を含むことを特徴とする眼内溶液の
防腐方法。 - 【請求項２】微量の過酸化水素が防腐用途のみで用いら
れる請求項１記載の方法。 - 【請求項３】過酸化水素源が、過酸化水素、過硼酸ナト
リウム10水和物、過酸化ナトリウム及び過酸化尿素から
成る群より選択される請求項１記載の方法。 - 【請求項４】安定剤が、ジエチレントリアミンペンタ
（メチレンホスホン酸）又は１−ヒドロキシエチリデン
−1,1−ジホスホン酸あるいはこれらの生理学的に適合
しうる塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項５】ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホ
スホン酸）又はその生理学的に適合しうる塩のかかる有
効量が0.002〜0.03重量％であり、１−ヒドロキシエチ
リデン−1,1−ジホスホン酸又はその生理学的に適合し
うる塩のかかる有効量が0.005〜0.2重量％である請求項
４記載の方法。 - 【請求項６】安定剤がジエチレントリアミンペンタ（メ
チレンホスホン酸）である請求項５記載の方法。 - 【請求項７】安定剤が１−ヒドロキシエチリデン−1,1
−ジホスホン酸である請求項５記載の方法。 - 【請求項８】有効量のグリセリンを加える工程を更に含
む請求項７記載の方法。 - 【請求項９】グリセリンを0.003〜0.1重量％の量加える
請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】過酸化水素のかかる得られる量が0.001
〜0.10重量％であり、ジエチレントリアミンペンタ（メ
チレンホスホン酸）又はその生理学的に適合しうる塩の
かかる有効量が0.002〜0.003重量％である請求項１記載
の方法。 - 【請求項１１】過酸化水素安定剤として、有効量の１−
ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸を加える工
程を更に含む請求項10記載の方法。 - 【請求項１２】有効量のグリセリンを加える工程を更に
含む請求項11記載の方法。 - 【請求項１３】グリセリンを0.005〜0.1重量％の量加え
る請求項12記載の方法。 - 【請求項１４】張度調節剤（tonicity agent）を加える
工程を更に含む請求項１記載の方法。 - 【請求項１５】かかる溶液のpHを5.5〜８に調節する工
程を更に含む請求項１〜14のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１６】かかる微量の過酸化水素と適合しうる眼
内に許容しうる活性成分をかかる溶液に加える工程を更
に含む請求項15記載の方法。 - 【請求項１７】溶液を実質的に等張性にするような量の
バッファー及び食塩水をかかる溶液に加える工程を更に
含む請求項15記載の方法。 - 【請求項１８】溶液が0.9％塩化ナトリウムの張度を有
する請求項17記載の方法。 - 【請求項１９】請求項１記載の方法によって製造された
防腐眼内溶液を、非装着時間中のコンタクトレンズ保護
溶液として使用する方法。 - 【請求項２０】請求項17記載の方法によって製造された
防腐眼内溶液を、非装着時間中のコンタクトレンズ保護
溶液として使用する方法。 - 【請求項２１】かかる溶液を哺乳動物の眼内に注入する
前に、触媒又は還元剤によって過剰の過酸化水素を希釈
又は分解することによって過酸化水素の得られる量が、
100ppm以下に低められている請求項１記載の方法によっ
て製造された防腐眼内溶液を、装着時間中のコンタクト
レンズ保護溶液として使用する方法。 - 【請求項２２】かかる溶液を哺乳動物の眼内に注入する
前に、触媒又は還元剤によって過剰の過酸化水素を希釈
又は分解することによって過酸化水素の得られる量が、
100ppm以下に低められている請求項15、17又は18のいず
れか１項記載の方法によって製造された防腐眼内溶液
を、装着時間中のコンタクトレンズ保護溶液として使用
する方法。 - 【請求項２３】かかる溶液を眼内に注入する前に、過酸
化水素の得られる量が、80ppm以下、好ましくは60ppm以
下に低められている請求項21又は22記載の使用方法。 - 【請求項２４】かかる溶液を哺乳動物の眼内に注入する
前に、触媒又は還元剤によって過剰の過酸化水素を希釈
又は分解することによって過酸化水素の得られる量が、
100ppm以下に低められている請求項16記載の方法によっ
て製造された防腐眼内溶液を、哺乳動物の眼内に注入す
るための薬学的に活性な溶液として使用する方法。 - 【請求項２５】かかる溶液を眼内に注入する前に、過酸
化水素の得られる量が、80ppm以下、好ましくは60ppm以
下に低められている請求項24記載の使用方法。 - 【請求項２６】得られる過酸化水素が有効量の過酸化水
素安定剤によって安定化され、過酸化水素量0.001〜0.1
0重量％を与える過酸化水素源によって有効に防腐処理
されている防腐眼内溶液。 - 【請求項２７】得られる過酸化水素が有効量の過酸化水
素安定剤によって安定化され、過酸化水素量0.001〜0.1
0重量％を与える過酸化水素源を、眼内溶液用防腐剤と
して使用する方法。
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| MX (1) | MX174097B (ja) |
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