SI8911541A

SI8911541A - A method of preserving ophthalmic solutions and compositions therefor

Info

Publication number: SI8911541A
Application number: SI8911541A
Authority: SI
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-08-04
Filing date: 1989-08-03
Publication date: 1997-10-31
Also published as: EP0706802A3; NO307500B1; EP0706802A2; KR100193585B1; FI106363B; AU628835B2; DK200401093A; IL91131A; DK381689D0; HRP940515A2; MX174097B; DE68927030T2; NO950227D0; JPH0296531A; PT91349B; NO893142L; PH27399A; IE892517L; FI98334B; FI961336A

Description

CIBA-GEIGY AG

Postopek za konzerviranje očesnih raztopin in sestavki za to

Predloženi izum se nanaša na postopek za konzerviranje očesnih raztopin s količinami stabiliziranih peroksi spojin v sledovih. Natančneje se izum nanaša na uporabo stabiliziranih količin vodikovega peroksida v sledovih kot konzervirnega sredstva v zapufrani slanici za očesne raztopine.

Vodikov peroksid je znano dezinfekcijsko sredstvo. Znano je npr., da je vodikov peroksid v obliki relativno razredčene raztopine, npr. okoli 0,5 do 6 mas.% v vodi, učinkovit kot dezifenkcijsko sredstvo za uporabo pri kontaktnih lečah, da uniči katerekoli mikroorganizme, ki bi povzročili okužbo.

Hiba nestabiliziranih razredčenih raztopin vodikovega peroksida pa je, da se vodne raztopine peroksida karakteristično sčasoma razkrojijo brez uporabe stabilizatorja ali kombinacije stabilizatorjev. Hitrost, s katero se take razredčene raztopine vodikovega'peroksida razkrajajo, pa je seveda odvisna od takih faktorjev, kot sta pH in prisotnost količin različnih kovinskih nečistot v sledovih, kot je baker ali krom, ki lahko učinkujejo tako, da jih katalitsko razkrojijo. Nadalje se pri zmerno zvišanih temperaturah močno pospeši hitrost razkroja takih razredčenih vodnih raztopin vodikovega peroksida.

Predlagali so številne stabilizatorje za uporabo z vodikovim peroksidom za deaktiviranje katalitskih nečistot v sledovih , vključno kositrove (II) soli, etilendiamintetraocetno kislino ipd. V US-PS št. 3,860,391 so npr. opisani belilni sestavki, ki vsebujejo vodikov peroksid in kot stabilizator amino-nižjialkilen-fosfate, vključno dietilentriaminpenta(metilenfosfonsko kislino) ali njene soli, in/ali hidroksialkanfosfate z ali brez dodatnih stabilizatorskih sestavin, naravnane na pH med 9,0 in 12,0 z npr. natrijevim hidroksidom, za beljenje celuloznih materialov. V primerih so navedeni sestavki s pH 12,0. Vendar pa so taki zelo bazični sestavki neželeni v raztopinah v zvezi z očmi, vključno raztopinah za izpiranje oči in raztopinah za čiščenje kontaktnih leč.

Tudi v GB-PS št. 1,500,707 je opisana raztopina za steriliziranje kontaktnih leč ob uporabi vodikovega peroksida z 200 do 2000 ppm fosfatnega (pirofosfatnega) stabilizatorja pri pH 4,5.

Vendar pa do dezinfekcije ne pride pri pH, konzistentnem z očesnim okoljem, ker je treba pH dvigniti na okoli 7. Torej je treba peroksid odstraniti, da je raztopina kompatibilna z očesom.

V US-PS 4,304,762 je opisana stabilizacija vodnega vodikovega peroksida z dodatkom dietilentriaminpenta(metilenfosfonske kisline) ali njene soli pri pH okoli 7. Vendar poročajo, da je stabilizirna fosfonatna spojina posebno učinkovita za uporabo z alkalnimi raztopinami vodikovega peroksida. Nadalje je opisano, da so te raztopine uporabne kot osnova za tekoče belilne proizvode. Ni nobenega namiga, da so količine vodikovega peroksida v sledovih učinkovito stabilizirane? niti ni nobene navedbe, da bi lahko vodikov peroksid uporabili kot konzervirno sredstvo za očesno raztopino .

V nekaterih danes tržno dostopnih očesnih raztopinah se uporablja kot konzervirno sredstvo benzalkonijev klorid, ne pa vodikov peroksid. Npr. raztopine za kontaktne leče tipično vsebujejo 0,9 % natrijevega klorida, pufre, površinsko aktivna sredstva, omočilna sredstva in 0,002 do 0,01 % benzalkonijevega klorida. Benzalkonijev klorid se uporablja tudi v drugih proizvodih, ki vključujejo izotonične dekonge(R) stivne očesne raztopine, kot očesne kapljice Višine , proizvajalec Leeming Divison of Pfizer, Inc.

Vendar obstaja problem v tem, da benzalkonijev klorid, ki je kationskega značaja?reagira s proteini, ki so v očesnem okolju, in povzroča neželene obloge na mehkih kontaktnih lečah. Material leč se tudi navzame benzalkonijevega klorida in njegovih analogov, kar ima lahko škodljiv učinek na strukturo leč /Davis, S.S. et al., The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema, Colloids and Surfaces, 12, 203-212 ( 1984)/. Poleg tega mnoge spojine deaktivirajo benzalkonijev klorid, vključno tiste v zvezi z bombažnimi in najlonskimi vlakni. Nadalje je bilo v Swan, K.C., Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents, Am. J. Ophthalmol., 27, 1 18 ( 1944), omenjeno, da lahko ponovljena uporaba benzalkonijevega klorida pri koncentracijah 1:5000 ali močnejših denaturira kornealni protein in povzroči nepopravljivo poškodbo. Ugotovili so tudi, da lahko 0,04 %-ne do 0,05 %-ne raztopine benzalkonijevega klorida povzročijo površinsko punkturno motnjo kornealnega epitelija.

Druga konzervirna sredstva, ki se sedaj uporabljajo, so timerosal, ki lahko povzroči senzibilnostno reakcijo očesa, in sorbinska kislina, ki običajno povzroči razbarvanje leč. Pomanjkljivosti običajno uporabljenih konzervirnih sredstev, kot so timerosal, benzalkonijev klorid in drugi, obravnava naslednja literatura: M. Sibley, et al., Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions”, Internatio nal Contact Lens Ciine, 1 1 (9), 531 ( 1984); M. Orron, et al. ,

Measurement of Preservative Binding with Soflens ®(polymacon Contact Lens”, Aust. J. Optom. , 59, 277 ( 1976); in M. Akers, Considerations in selecting antimicrobial preservative agents for parenteral product development, Pharmaceutical Technology, May, str. 36 ( 1984).

Predmet izuma je, da zagotovimo konzervirno sredstvo za vse vrste očesnih raztopin in raztopin, ki se nanašajo na oči, s komponentami, ki so kompatibilne z vodikovim peroksidom, ki nima zgoraj omenjenih pomanjkljivosti.

Drugi predmet izuma je, da zagotovimo pripravke za konzervirane očesne raztopine in raztopine, ki se nanašajo na oči, ki so brez znanih konzervirnih sredstev.

Še nadaljnji predmet izuma je, da zagotovimo sredstvo za konzerviranje očesnih raztopin in raztopin, ki so v zvezi z očmi, z ogljikovim peroksidom ali komponentami, ki sproščajo vodikov peroksid.

Presenetljivo obvladamo pomanjkljivosti konzervirnih sredstev stanja tehnike s stabiliziranimi peroksi spojinami v sledovih, ki jih zagotavlja predloženi izum in ki jih lahko uporabimo kot konzervirno sredstvo v očesnih raztopinah, kot so očesne mazivne raztopine, pripravki očesnih zdravil in raztopine za čiščenje kontaktnih leč.

Nizki nivoji peroksi spojin so pod tržno primernimi količinami, ki so potrebne za peroksi spojine, da učinkujejo kot dezinfekcijsko sredstvo, in so bodisi dovolj nizki, da se jih da tolerirati pri direktni aplikaciji v oko ali jih lahko napravimo take npr. z enostavnim razredčenjem z vodo ali slanico. Poleg tega je pH tudi kompatibilen z očesnim okoljem ali pa postane tak P° zgoraj navedenem razredčen ju. Za očesne raztopine (tiste, ki jih je treba vkapavati direktno v oko) morata biti peroksi vsebnost in pH sama zase v očesno kompatibilnem območju”. Raztopine v zvezi z očmi (tiste, ki se uporabijo v zvezi s kontaktnimi lečami in torej niso blažilne ali mazivne kapljice, ki so lahko za vkapljanje direktno v oko) imajo lahko znatno višjo peroksi vsebnost, vendar so namenjene za to, da jih razredčimo, predno jih vkapamo v oko, ali jih uporabimo v takih majhnih količinah v očesu, da je naravno razredčenje s solzno tekočino zadostno, da pretvori to raztopino v raztopino, ki je kompatibilna z očesnim okoljem.

Izum se zato nanaša na vodikov peroksid ali vir ogljikovega peroksida v količinah v sledovih kot konzervirno sredstvo za očesno raztopino, pri čemer je ta vodikov peroksid posebno učinkovito stabiliziran z dodatkom dietilentriaminpenta(metilenjfosfonske kisline) ali 1-hidroksietiliden-1 ,1-difosfonata, na uporabo teh stabiliziranih količin vodikovega peroksida v sledovih za konzerviranje očesne raztopine, na tako konzervirane očesne raztopine, na pripravo tako konzerviranih očesnih raztopin in na postopek za konzerviranje katerekoli očesne raztopine s tem, da ji dodamo stabilizirane količine v sledovih stabiliziranega vodikovega peroksida ali vira vodikovega peroksida.

Količina vodikovega peroksida v teh očesnih raztopinah v sledovih je npr. v območju od okoli 0,001 mas. % (10 ppm) do okoli 0,10 mas. % (1000 ppm) in je stabilizirana z okoli 0,002 mas.% (20 ppm) do okoli 0,03 mas. % (300 ppm) dietilentriaminpenta(metilenfosfonske kisline) ali njene fiziološko kompatibilne soli.

Alternativno ali dodatno lahko raztopini dodamo od 0,005 mas. % do okoli 0,2 mas. % 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonske kisline in/ali od okoli 0,005 % do okoli 0,1 % glicerina.

Količine peroksi spojin v sledovih, stabilizirane s stabilizatorjem za vodikov peroksid, zlasti kot je dietilentriaminpenta(metilenfosfonska kislina) ali 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonska kislina l^ahko uporabimo kot konzervirno sredstvo za zdravila, raztopine za izpiranje oči ali druge raztopine, ki vsebujejo učinkovito sestavino, namenjeno za uporabo v očesnem okolju. Konzervirno sredstvo v smislu predloženega izuma lahko uporabimo v vsaki očesni raztopini, le da je učinkovita sestavina v tej raztopini kompatibilna s količinami peroksi spojine v sledovih. Torej lahko uporabimo praktično katerokoli peroksi spojino, le da jo hidroliziramo v vodi za proizvodnjo vodikovega peroksida. Primeri takih virov vodikovega peroksida, ki zagotavljajo učinkovito dobljeno količino vodikovega peroksida, so natrijev perborat dekahidrat, natrijev peroksid in sečninski peroksid. Ugotovili smo, da perocetne kisline, organske peroksi spojine, ne moremo stabilizirati ob uporabi predloženega sistema.

Celoten obseg predloženega izuma zajema raztopine, ki vsebujejo očesno aktivno sredstvo, kot tudi raztopine, ki ne vsebujejo očesno aktivnega sredstva. Prva skupina vsebuje vsaj eno medicinsko sredstvo za aplikacijo direktno v oko. Druga skupina zajema med drugim take raztopine, kot je konzervirana slanica, konzervirane raztopine za čiščenje kontaktnih leč, konzervirane raztopine za stabiliziranje kontaktnih leč, konzervirane omočilne raztopine in konzervirane mazivne raztopine.

Smatramo, da je večina spojin, če jih konzerviramo v smislu predloženega izuma, kompatibilnih s količinami vodikove ga peroksida v sledovih. Navajamo ne v celoti izčrpan, neomejevalen, ilustrativen seznam aktivnih sestavin in nosilcev, ki so kompatibilni s konzervirnim sredstvom v smislu predloženega izuma: atropin, homatropin, ciklopentolat tropikamid, lakezin, dibutolin, oksifenonij, evikatropin, efedrin, karbakol, metaholin, pilokarpin-hidroklorid, izoflurofat, fizostigmin, neostigmin, lignokain, kokain, acetilholin klorid, antazolin-fosfat, betaksolol-hidroklorid, demekarijev bromid, dipivefrin-hidroklorid, eritromicin, gentamicin-sulfat homatropin-hidrobromid, idoksuridin, izosorbid, lanolin, nafazolin-hidroklorid, neomicin-sulfat, feniramin-maleat, polisorbat-želatina (Tween), pirilamin-maleat, skopolamim-hidro bromid, hialuronska kislina, natrijev hialuronat, tetrakainhidroklorid, oksimetazolin, tetrahidrozolin-hidroklorid, diklofenak -natrij, dekstran, karteolol, sulfanilamid, prokain, proparakain-hidroklorid, sulfizoksazol-disolamin, indometacin, klonidin, korinantin, arahidonska kislina, linolna kislina, H-timidin in 3H-timidin, inozitol-trifosfat, inozitol-fosfati, fosfatidilinozitol in fosfatidilinozitol-fosfati.

Nosilci različnih tipov, kompatibilni s predloženim izumom, so (vendar niso omejeni nanje):

polisorbat-želatina (Tween), dekstran, linolin, inozitol-fosfati , alkilsulfosukcinati, sulfosukcinamat, alkil-silikonsulfosukclnati, alkilpolieter-karboksilati, alkilarilpolietoksilamini, alkilarilsulfonati, alfa-olefin-sulfonati, alkil-sulfati, alkiletersulfati, alkanol-amidi in alkamidi, alkilamfoteriki, amfoteriki na osnovi alkilimidazolina, betaini, alkilaminopropionati, alkiliminodipropionati, alkilamfoglicinati, alkilamfokarboksiglicinati, alkilamfokarboksipropinati, alkilamfopropionati, alkilamidopropilhidroksisultaini, alkileterhidroksipropilsultaini, alkilamfopropilsulfonati, kvarterni amonijevi polimeri, kvarterni amonijevi halidi, poliakrilamid, poliakrilati, polivinilpirolidon, polivinilalkohol, alkilalkohol-etoksilati, hidroksialkilceluloze, alkilamidopropil-PG-dimonijkloridfosfati, alkilamfo-PGglicinat-fosfati, gliceril-monoalkilati, sorbitan-alkilati (span), pluroniki, tetroniki, natrijevi alkilsulfati, natrijev butoksietoksi-acetat, fosfatni estri, glikozidi, poliglikozidi manitol, sorbitol, polioksietilen-alkil-etri, grilosan s formulo !O₃Na

-CH₂CH=CH-(CH₂)₇-COOH(Na)

CH₂-COOCH₂CH₂OH gvar-gumi, natrijev hialuronat, polioksil-40-stearat ali polioksialkilen-dimetilpolisiloksan.

Vendar pa spojine z neoviranimi hidroksilnimi skupinami, vezanimi na aromatski obroč, kot ketoni in alkoholi, ali z merkapto skupino, tioetrsko, acetamido skupino, ali z aldehidno skupino tipično ne bodo kompatibilne. Take spojine, za katere smatramo, da niso kompatibilne s stabiliziranim vodikovim peroksidom v sledovih, so:

noradrenalin, adrenalin, fenilefrin-hidroklorid, ametokain, oksibuprokain, proksimetakain, kromolin-natrij, benoksinat-hidroklorid, kloramfenikol, klortetraciklin-hidroklorid, deksametazon, diklorfenamid ., ehotiofat-jodid, epinefrinbitartrat, flurometolon, gramicidin, hidrokortizon, metazolamid, natamicin, prednisolon-acetat, sulfacetamid (N^acetilsulfanilamid), tetraciklin-hidroklorid in timolol-maleat

Peroksi stabilizator, uporabljen v predloženem izumu, je lahko katerikoli izmed znanih stabilizatorjev peroksi spojin, kot so fosfonati, fosfati, stanati itd. Vendar so prednostne fiziološko kompatibilne soli fosfonskih kislin. V tej prednostni skupini so (a) spojine s formulo (H₂PO₃-C₁_4alkilen)₂N-[C₁4alkiler>N]_z-(C₁ ^alkilenpO₃H₂) (I) (C_Malkilen-PO₃H₂) kjer je z celo število od 0 do 3; in (b) spojine s formulo

H₂O₃P-(CH2)_n 2)q'^P°3^H2 kjer je vsak od n, m, p in q neodvisno od 0 do 4_? ali njihove fiziološko sprejemljive soli. V okviru formule I so zelo prednostne spojine, kjer je z 2, in spojine, kjer je vsaka C^^alkilenska skupina C^li C?· V okviru formule I je najbolj prednostna dietilentriaminpenta(metilen-fosfonska kislina) in njene fiziološko prenesljive soli, ki jih prodaja Monsanto pod imenom Dequest 2060. V okviru formule II so zelo prednostne spojine, kjer so n, m, p in q vsakič 0 ali 1, najbolj prednostno 0, ali njihove fiziološko sprejemljive soli, ki jih prodaja Monsanto pod imenom Dequest 2010.

Fiziološko prenesljive soli spojin s formulama I in

II so npr. vodotopne soli z običajnimi farmacevtsko sprejemljivimi kationskimi deli, vključno alkalijskimi, npr. natrijevimi, kalijevimi, zemeljskoalkalijskimi, npr. kalcijevimi, amonijevimi in aminskimi kationi. Ustrezne aminske soli so npr. mono-_idi- in trinižjialkilamini, npr. metilamin, etilamin, dietilamin trietilamin, dimetilamin, trimetilamin, propilamin ipd.; in mono-, di- in trinižjihidroksialkilamini, npr. etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, glukamin, 2-hidroksipropilamin ipd.

Z nižji v zvezi z alkilno skupino je mišljena alkilna skupina z do 6 atomi ogljika, prednostno do 4 atomi ogljika.

Po želji lahko uporabimo dodatne običajne stabilizator je skupaj s tistimi s formulama I ali II ali njihove kombinaoi je v skladu s predloženim izumom. Primerni običajni stabilizatorji so vodotopni stanati, kot alkalijski ali amonijev stanat, npr. natrijev stanat, sam ali v kombinaciji s topno fosfatno? polifosfatno ali metafosfatno soljo, kot njegovo alkalijsko ali amonijevo soljo; ali kelacijsko sredstvo na osnovi aminopolikarboksilne kisline, kot etilendiamintetraocet na kislina, nitrilotriocetna kislina ali njena vodotopna sol, kot alkalijska ali amonijeva sol, zlasti natrijeva sol ali njihove zmesi. Še nadaljnji peroksi stabilizatorji, ki jih lahko uporabimo v izumu, so peroksidni stabilizator, izbran izmed glicerina, polivinilalkohola z molekulsko maso v območju od okoli 5000 do okoli 150000 (le da je vodotopen) in hidroliziran vsaj 80 %-no, propilenglikol, poliakrilna kislina z molekulsko maso okoli 2000 do okoli 100000, dietilen glikol in natrijev heksametanfosfat-natrijev polifosfat (dobavlja FMS pod imenom Hexaphos).

Gornje stabilizatorje lahko uporabljamo v skoraj vseh prej omenjenih indikacijah, za katere se da uporabiti izum. Vendar pa se je treba v primeru, kadar mora priti raztopina v stik s hidrogelnimi mehkimi kontaktnimi lečami, izogibati stanatnih stabilizatorjev, ker težijo k temu, da pomotnijo material leč.

Prednostno je koncentracija stabilizatorja s formulo I ali njegove soli prisotna v stabiliziranem sestavku v količini med okoli 0,006 in 0,02 mas. % sestavka, najbolj prednostno med okoli 0,006 in okoli 0,0120 mas. % sestavka.

Celo bolj prednostno je stabilizator s formulo II prisoten na 100 g raztopine v količini vsaj okoli 0,024 mmolov (50 ppm), prednostno 0,039 mmolov (80 ppm) do okoli

0,34 mmolov (700 ppm), bolj prednostno 0,049 mmolov (100 ppm) do okoli 0,29 mmolov (600 ppm), najbolj prednostno

0,073 mmolov (150 ppm) do okoli 0,19 mmolov (400 ppm).

ΓηΊ

Količine v oklepajih so za Dequest 2010, ki ima molekulsko maso 206. Drugi stabilizatorji s formulo I morajo biti prisotni v molskih ekvivalentih, glede na to.

Stabilizatorje, ki so različni od stabilizatorjev s formulo I in II, uporabimo, če so prisotni, v fiziološko prenesljivi količini, npr. okoli 20 ppm do okoli 1000 ppm, prednostno v količini vsaj 0,054 mmolov (50 ppm), bolj prednostno 0,087 mnolav (go ppm) do okoli 1,09 mmolov (1000 ppm), še bolj prednostno od okoli 0,109 mmolov (100 ppm) do okoli 0,87 mmolov (800 ppm), najbolj prednostno okoli 0,22 mmolov (200 ppm) do okoli 0,65 mmolov.

Prednostno je pH stabilizirane raztopine med okoli 5,5 in okoli 8. Bolj prednostno je pH stabilizirane raztopine vodikovega peroksida med okoli 6,0 in 8,0, najbolj prednostno med okoli 6,5 in 7,5. Želeni pH lahko naravnamo z vdelavo primernih količin kisline ali baze fiziološko sprejemljive narave v uporabljenih količinah, npr. klorovodikove kisline ali npr. natrijevega hidroksida.

pH stabilizirane raztopine predstavlja drugo prednost v primerjavi s stanjem tehnike, ker so vrednosti pH večine obstoječih očesnih raztopin, ki vsebujejo vodikov peroksid, relativno nizke. pH vrednosti dostopnih proizvodov vodikovega peroksida za kontaktne leče so navedene, kot sledi:

Ime proizvoda_

AOSept (CIBA Vision) Lensept (CIBA Vision) Oxysept (Allergan) Mirasept (Coopervision) Quiksept (Bausch & Lomb) Puresept (Abbott Labs) Softmate II (Barnes Hind) pH % H2O2

6.3-6.6	3.3-3.5
3.98	3.4
3.28	3.3
3.96	3.6
3.57	3.5
3.83	3.4
3.5-3.6	3.5

V stabilizirani raztopini vodikovega peroksida v smislu predloženega izuma je tudi lahko prisotno eno ali več običajnih, v bistvu inertnih, fiziološko sprejemljivih sredstev za povečanje toničnosti. Primerna taka sredstva so npr. alkalijski halidi, fosfati, hidrogenfosfat in borati. Prednostni so natrijev klorid, enobazičen natrijev fosfat in dvobazičen natrijev fosfat. Funkcija takih sredstev za povečanje toničnosti je, da zagotovijo približno fiziološko toničnost raztopini, ki jo vkapamo v oko, ali da pomagajo zagotoviti tako toničnost po razredčenju, če je razredčenje potrebno pred stikom z očesom zaradi vsebnosti peroksida, kot je navedeno zgoraj.

Prednostno so sredstva za zadostno povečanje toničnosti prisotna v raztopini tako, da je v bistvu izotonična, ali da je po razkroju ali razredčenju vodikovega peroksida v tej raztopini dobljena raztopina v bistvu izotonična, t.j. v bistvu ekvivalentna v toničnosti 0,9 raas.%-ni vodni raztopini natrijevega klorida.

Nadaljnja fakultativna sestavina je zagostilo ali sredstvo za povečanje viskoznosti. Lahko uporabimo katerokoli od snovi, ki so znane v teh kategorijah in so očesno sprejemlji ve. Tipična primerna zagostila so med drugim polivinilalkohol, hidroksietilceluloza itd. Zagostila so lahko prisotna v katerikoli količini do količine, ki je zadostna, da dvigne celotno viskoznost raztopine na okoli 1000 mPa.s, prednostno ne več kot 100 mPa.s.

Na splošno so stabilizirane raztopine vodikovega peroksida v smislu predloženega izuma označene s svojo izredno stabilnostjo, celo ob pospešenih pogojih, npr. pri segrevanju raztopin 24 ur na 100 °C. Tako je povečana skladiščna obstojnost teh sestavkov. Nadalje so predloženi sestavki označeni s svojo fiziološko tolerantnostjo po razkroju vodikovega peroksida.

Druga prednost pri uporabi vodikovega peroksida v očesnih raztopinah je, da se količina vodikovega peroksida v sledovih, zlasti manj kot 100 ppm, uniči, ko pride v stik z očesom. Npr. katalaza, ki obstaja v očesnem tkivu, povzroči razgradnjo vodikovega peroksida v vodo in kisik. Rezultat je, da raztopina po uporabi ostane brez konzervirnega sredstva in kar najbolj zmanjša neugodne reakcije. Odstranjeni so problemi v zvezi z drugimi konzervirnimi sredstvi, kot nesposobnost za razgradnjo neškodljivih spojin.

Formulacijo raztopin v smislu izuma lahko izdelamo na katerikoli običajen način. Npr. vse komponente razen vodikovega peroksida in vode lahko damo v posodo in k temu ob mešanju dodamo svež, prednostno koncentriran, vodikov peroksid. Po drugi strani lahko suhe komponente zdrgnemo z majhnim deležem tekočega stabilizatorja, nato dodamo ostanek stabilizatorja, nato vodikov peroksid in večino vode. Nato lahko dodamo sredstvo za povečanje viskoznosti, t.j. zagostilo, ali nastalo raztopino lahko dodamo zagostilu. Povprečen strokovnjak se bo zavedal številnih variacij glede načina formuliranja raztopin v smislu izuma.

Če želimo nevtralizirati peroksidno aktivnost, zadostuje vsak znan način, kot splakovanje, kontaktiranje raztopine s katalizatorjem, npr. platino, ali katalazo ali katerokoli drugo snovjo, za katero vemo, da razkroji vodikov peroksid. Dodatna fiziološka kompatibilna nevtralizirna sredstva za peroksid so reducirna sredstva, kot pirogrozdova kislina in njene primerne soli, kot natrijeva sol.

Naslednji primeri so za ilustracijo in niso namenjeni za omejevanje obsega predloženega izuma, ampak za prikaz stabilnosti peroksi raztopin, stabiliziranih v skladu s predloženim izumom. Vsi deli so masni, če ni drugače navedeno.

PRIMER 1

Raztopiti 0,610 g natrijevega klorida, 0,005 g natrijevega tetraborata . lOH^O, 0,5 g borove kisline, 0,006 g dietilentriaminpenta(metilen fosfonske kisline) in 0,1 g tetrahidrozolin-hidroklorida v 80 ml očiščene deionizirane vode. Dodati 0,0225 g natrijevega perborata, dodati vode do 100 ml in naravnati pH na 7 z dodatkom razredčene klorovodikove kisline ali natrijevega hidroksida po kapljicah. Dobljeno raztopino nato segrevamo 24 ur na 100 °C. Raztopina ima vročo stabilnost na 90 %, kar je razmerje vodikovega peroksida, prisotnega v vzorcu po segrevanju, glede na vzorec pred segrevanjem, pomnoženo s 100 %).

PRIMER 2

Ponovimo postopek primera 1, razen da 0,1 g natrijevega /o-(2,6-diklorofenil)amino/fenil/acetata nadomesti tetrahidrozolin-hidroklorid. Ugotovljeno je, da je vroča stabilnost 91,0 %.

PRIMER 3

Ponovimo postopek primera 1, razen da 0,5 g pilokarpinhidroklorida nadomesti tetrahidrozolinhidroklorid. Ugotovijeno je da je vroča stabilnost 74,3 %.

PRIMER 4

Ponovimo postopek primera 1, razen da 0,1 g nafazolinhidroklorida nadomesti tetrahidrozolin-hidroklorid. Ugotovljeno je, da je vroča stabilnost 81,3 %·

PRIMER 5

Raztopiti 0,61 g natrijevega klorida, 0,50 g borove kisline, 0,005 g natrijevega borata-dekahidrata, 0,05 g Grillosana (od ' RITA), in 0,006 g dietilen-triamin penta(metilenfosfonske kisline) v 80 ml deionizirane vode. Dodati 0,0238 g natrijevega perborata. Dodati vodo do 100 ml in naravnati pH na 7 z dodatkom razredčene klorovodikove kisline ali natrijevega hidroksida po kapljicah. Dobljeno raztopino nato segrevamo 24 ur na 100 °C. Vroča stabilnost te raztopine je 93,1 %.

PRIMER 6

Ponovimo postopek primera .5, razen da 0,05 g Grillosana nadomestimo z 0,5 g propilenglikola. Vroča stabilnost te raztopine je nad 92 %.

PRIMER 7

Ponovimo postopek primera 5, razen da 0,05 g Grillosana nadomestimo z 0,05 g glicerina in dodatnih 0,01 g magnezijevega klorida. Vroča· stabilnost te raztopine je nad 94 %.

19-PRIMER 8

na te	Ponovimo nadomestimo z raztopine je	postopek primera 5, 0,1 g magnezijevega nad 96 %.	razen da 0,05 g Grillosa-
klorida.	Vroča	stabilnost
PRIMER 9
	Postopek	primera 5 ponovimo,	razen	da	0,05 g	Grillosana

nadomestimo z 0,5 g SIPEX EST-a 30 (natrijev trideceth-sulfat, CAS No. 68585-34-2, od Alcolac). Vroča stabilnost te raztopine je nad 92 %.

PRIMER 10

Ponovimo postopek primera 5, razen da 0,05 g Grillosana nadomestimo z 0,5 g Pluronic-a F-127 (BASF). Vroča stabilnost te raztopine je nad 93 %.

PRIMER 11

Raztopiti 0,35 g natrijevega klorida, 0,35 g kalijevega klorida, 0,58 g borove kisline, 0,005 g natrijevega borata-dekahidrata in 0,006 g dietilen-triamin penta(metilenfosfonske kisline) v 80 ml deionizirane vode. Dodati 0,0238 g natrijevega perborata. Dodati vodo do 100 ml in naravnati pH na 7 z dodatkom razredčene klorovodikove kisline ali natrijevega hidroksida po kapljicah. Vroča stabilnost te raztopine je nad 91 %.

PRIMER 12

Ponovimo postopek primera 11, razen da 0,35 g kalijevega klorida nadomestimo z 0,35 g kalcijevega klorida. Vroča stabilnost te raztopine je nad 93 %·

PRIMER 13

Ponovimo postopek primera 6, razen da 0,5 g propilenglikola in 0,0238 g natrijevega perborata nadomestimo z 1 g propilenglikola in 0,0476 g natrijevega perborata. Vroča stabilnost te raztopine je nad 9θ %.

PRIMER 14

Ponovimo postopek primera 13, razen da 1 g propilenglikola nadomestimo z 0,1 g citronske kisline. Vroča stabilnost te raztopine je nad 94 %.

PRIMER 15

Raztopiti 0,61 g natrijevega klorida, 0,50 g borove kisline, 0,005 g natrijevega borata-dekahidrata in 0,006 g dietilentriaminpenta(metilenfosfonske kisline) v 80 ml deionizirane vode. Dodati 0,0133 g natrijevega peroksida (od Mallinckrodt Cat. No. 7864). Dodati vodo do 100 ml in naravnati na pH 7 z dodatkom razredčene klorovodikove kisline ali natrijevega hidroksida po kapljicah. Vroča stabilnost te raztopine je nad 93 %·

-‘2f PRIMER 16

Ponovimo postopek primera 15, razen da 0,0133 g natrijevega peroksida nadomestimo z 0,0138 g sečninskega vodikovega peroksida (od Aldrich Cat. No. 28913-2). Vroča stabilnost te raztopine je nad 53,6 %.

PRIMER 17

Raztopiti 0,61 g natrijevega klorida, 0,50 g borove kisline, 0,005 g natrijevega borata-dekahidrata, 0,1 g sulfanilamida (Sigma Cat. No. S-9251) in 0,006 g dietilentriaminpenta(metilenfosfonske kisline) v 80 ml deionizirane vode. Dodati 0,0238 g natrijevega perborata. Dodati vodo do 100 ml in naravnati pH na 7 z dodatkom razredčene klorovodikove kisline ali natrijevega hidroksida po kapljicah. Vroča stabilnost te raztopine je nad 92 %.

PRIMER 18

Raztopiti 0,61 g natrijevega klorida, 0,50 g borove kisline, 0,005 g natrijevega borata-dekahidrata in različne količine 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonske kisline v 80 ml deionizirane vode. Dodati 0,0238 g natrijevega perborata. Dodati vodo do 100 ml in naravnati pH na 7 z dodatkom razredče ne klorovodikove kisline ali natrijevega hidroksida po kapljicah. Vroče stabilnosti teh raztopin so navedene, kot sledi:

1-hidroksietiliden-1,1-difosfonska kislina (g)

0.03

0.05

0.08

Vroča stabilnost

87.1

90.3

96.8

PRIMER 19

To je primer 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonske kisline kot stabilizatorja:

Postopek primera 18 ponovimo, razen da dodamo različne količine glicerina. Vroče stabilnosti teh raztopin so navedene, kot sledi:

1—hidroksietiliden- Glicerin Vroča stabilnost

1,1-difosf onska

kislina
(g)	(g)	%
0.03	0.03	90.3
0.05	0.03	93.5
0.08	0.03	93.5
0.03	0.05	90.3
0.05	0.05	90.3
0.08	0.05	93.5

PRIMER 20

Ponovimo postopek primera 17, razen da 0,1 g sulfanilamida nadomestimo z 0,1 g hialuronske kisline (iz Streptococcus Zooepidermicus). Vroča stabilnost te raztopine je okoli 86

%.

PRIMER 21

Postopek primera 20 ponovimo, razen da 0,1 g hialuronske kisline (iz Streptococcus Zooepidermicus) nadomestimo z 0,1 g hialuronske kisline (od Rooster Comb.). Vroča stabilnost te raztopine je nad 96 %.

- 23 PRIMER 22

Ponovimo postopek primera 20, razen da 0,1 g hialuronske kisline nadomestimo z 0,1 g natrijevega hialuronata. Vroča stabilnost te raztopine je nad 92 %.

PRIMER 23

Postopek primera 22 ponovimo, razen da 0,1 g natrijeve ga hialuronata nadomestimo z 0,025 g oksimetazolina. Vroča stabilnost te raztopine je nad 87 %.

PRIMER 24

Testni rezultati mikrobne konzervirne učinkovitosti 50 ppm vodikovega peroksida v boratnem pufru so navedeni, kot sledi:

TEST KONZERVIRNE UČINKOVITOSTI (50 ppm H_n0_n-raztopina) —~ “ - · c. t»

Izzivni nikrob	originaln inckulun	dan 7	lan 14	ponoven izziv na dan 14 z inokulumom
E. coli	1.67xl0⁶	0	0	Ι.όΟχΙΟ⁵
P. aeruginosa	2.04xl0⁶	0	0	1.94Χ10⁵
S. aureus	1.09x10⁶	1.75x10²	0	1.74Χ10⁵
A. niger	1.46xl0⁵	2.15xl0⁴	8.40Χ10³	Ι.ΟΟχΙΟ⁵
C. albicans No. 1	1.63xl0⁶	8.00xl0²	2.40xl0²	1.41x1ο⁵
C. albicans No. 2	1.63xl0⁶	1.35Χ10³	3.40xl0²	1.41Χ10⁵
C. albicans No. 3	1.63xl0⁶	1.75Χ10³	4.90xl0²	1.41χ10⁵

Izzivni mikrob	dan 21	dan 28	% zmanjša-.	uspešno/ neuspešno
E. coli	0	0	^nJfoo %	uspešno
P. aeruginosa	0	0	100%	ncppSrp
S. aureus	0	0	100%	uspešno
A. niger	4.65x1ο⁴	4.50Χ10⁴		uspešno
C. albicans No. 1	1.09Χ10⁵	3.90x1ο⁴		uspešno
C. albicans No. 2	1.12x1ο⁵	3.55x1ο⁴		uspešno
C. albicans No. 3	1.26xl0⁵	3.40Χ10⁴		uspešno

Claims

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za konzerviranje očesne raztopine, označen s tem, da

a) dodamo raztopini vir vodikovega peroksida, da zagotovimo učinkovito količino dobljenega vodikovega peroksida v sledovih, da dosežemo želeno dezinfekcijsko sposobnost, in

b) v tej raztopini raztopimo učinkovito količino vsaj enega stabilizatorja vodikovega peroksida.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je dobljena količina vodikovega peroksida od 0,001 mas.% do 0,10 mas.%.
3. Postopek po zahtevku 1 , označen s tem, da je količina vodikovega peroksida v sledovih edino uporabljeno konzervirno sredstvo.
4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vir vodikovega peroksida izberemo iz skupine, v kateri so vodikov peroksid, natrijev perborat-dekahidrat, natrijev peroksid in sečninski peroksid.
5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je stabilizator dietilentriaminpenta(metilen fosfonska kislina) ali 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonska kislina ali njena fiziološko sprejemljiva sol.
6. Postopek po zahtevku 5, označen s tem, da je učinkovita količina dietilentriaminpenta(metilenfosfonske kisline) ali njene fiziološko sprejemljive soli od 0,002 mas. % do 0,03 mas.% in učinkovita količina 1-hidroksietiliden

1,1-difosfonske kisline ali njene fiziološko sprejemljive soli od 0,005 raas.% do 0,2 mas.%.
7. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da je stabilizator dietilentriaminpenta(metilenfosfonska kislina).
8. Postopek po zahtevku 6, označen s tem, da je stabilizator 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonska kislina.

,
9. Postopek po zahtevku 8, označen s tem, da nadalje dodamo učinkovito količino glicerina.
10. Postopek po zahtevku 9, označen s tem, da glicerin dodamo v količini od 0,003 mas.% do 0,1 mas. %.
11. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da je dobljena količina vodikovega peroksida od 0,001 mas.% do 0,10 mas.% in učinkovita količina dietilentriaminpenta(metilen fosfonske kisline) ali njene fiziološko sprejemljive soli od 0,002 mas.% do 0,03 mas. %.
12. Postopek po zahtevku 11, označen s tem, da nadalje dodamo učinkovito količino 1-hidroksietiliden-1,1difosfonske kisline kot stabilizatorja vodikovega peroksida.
13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da nadalje dodamo učinkovito količino glicerina.
14. Postopek po zahtevku 13, označen s tem, da glicerin dodamo v količini od 0,005 mas.% do 0,1 mas. %.
15. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da nadalje dodamo sredstvo za toničnost.
16. Postopek po enem ali več od zahtevkov 1 do 15, označen s tem, da nadalje naravnamo pH raztopine od 5,5 do 8.
17. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da nadalje dodamo raztopini očesno sprejemljivo aktivno sestavino, ki je kompatibilna s količinami vodikovega peroksida v sledovih.
18. Postopek po zahtevku 16, označen s tem, da raztopini nadalje dodamo pufer in slanico v taki količini, da postane raztopina v bistvu izotonična.
19· Postopek po zahtevku 18, označen s tem, da ima raztopina toničnost 0,9 % natrijevega klorida.
20. Uporaba konzervirane očesne raztopine, pripravljene po postopku po zahtevku 1 , kot raztopine za vzdrževanje leč za kontaktne leče v času nenošenja.
21. Uporaba konzervirane očesne raztopine, pripravljene po zahtevku 18, kot raztopine za vzdrževanje leč za kontaktne leče v času nenošenja.
22. Uporaba konzervirane očesne raztopine, pripravljene po postopku po zahtevku 1, kot raztopine za vzdrževanje kontaktnih leč v času nošenja, pri čemer zmanjšamo dobljeno količino vodikovega peroksida na 100 ppm ali manj pred vkapanjem raztopine v oko sesalca z razredčenjem ali razkrojem prebitnega vodikovega peroksida s katalizatorjem ali reducirnim sredstvom.
23. Uporaba konzervirane očesne raztopine, pripravljene po postopku po kateremkoli od zahtevkov 16, 18 ali 19, kot raztopine za vzdrževanje kontaktnih leč v času nošenja, pri čemer dobljeno količino vodikovega peroksida znižamo na

100 ppm ali manj pred vkapanjem raztopine v oko sesalca z razredčenjem ali razkrojem prebitnega vodikovega peroksida s katalizatorjem ali reducirnim sredstvom.
24. Uporaba po zahtevku 22 ali 23, pri čemer znižamo dobljeno količino vodikovega peroksida na 80 ppm ali manj, prednostno na 60 ppm ali manj, pred vkapanjem raztopine v oko.
25. Uporaba konzervirane očesne raztopine, pripravljene po postopku po zahtevku 17, kot farmacevtsko aktivne raztopine za vkapanje*. v oko sesalca, pri čemer dobljeno količino vodikovega peroksida zmanjšamo na 100 ppm ali manj pred vkapanjem raztopine v oko sesalca z razredčenjem ali razkrojem prebitnega vodikovega peroksida s katalizatorjem ali reducirnim sredstvom.
26. Uporaba po zahtevku 25, pri čemer znižamo dobljeno količino vodikovega peroksida na 80 ppm ali manj, prednostno na 60 ppm ali manj, pred vkapanjem raztopine v oko.
27. Konzervirana očesna raztopina, učinkovito konzervi rana s količinami vira vodikovega peroksida v sledovih, pri čemer dobljeni vodikov peroksid stabiliziramo z učinkovito količino stabilizatorja za vodikov peroksid.
28. Uporaba količin vira vodikovega peroksida v sledovih, pri čemer dobljeni vodikov peroksid stabiliziramo z učinkovito količino stabilizatorja za vodikov peroksid kot konzervirnega sredstva za očesno raztopino.