DE68929516T2

DE68929516T2 - Verfahren zur Konservierung ophthalmischer Lösungen und Zusammensetzungen dafür

Info

Publication number: DE68929516T2
Application number: DE68929516T
Authority: DE
Inventors: Stephen M. Martin; Fu-Pao Tsao
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1988-08-04
Filing date: 1989-07-27
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2009-07-28
Also published as: MX174097B; ATE141803T1; DK175513B1; KR900002789A; IL91131A; EP0706802A3; SI8911541A; NO893142L; DE68927030T2; DE68929516D1; FI893661A; JP2915008B2; EP0706802A2; AR243374A1; FI961336A; PT91349A; KR100193585B1; ATE262354T1; NO893142D0; CA1339031C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Konservieren von ophthalmischen Lösungen mit Spurenmengen von stabilisierten Peroxyverbindungen. Insbesondere betrifft diese Erfindung die Verwendung von stabilisierten Spurenmengen von Wasserstoffperoxid als Konservierungsmittel in gepufferter Salzlösung für Augenpflegelösungen.
Wasserstoffperoxid ist ein gut bekanntes germizides Mittel. Beispielsweise ist Wasserstoffperoxid in Form einer relativ verdünnten Lösung, zum Beispiel etwa 0,5 bis 6 Gewichtsprozent in Wasser, als wirksames Desinfektionsmittel zur Verwendung mit Kontaktlinsen bekannt, um beliebige verunreinigende Mikroorganismen zu töten.
Ein Nachteil mit unstabilisierten verdünnten Wasserstoffperoxidlösungen besteht jedoch darin, dass ohne die Verwendung eines Stabilisators oder einer Kombination von Stabilisatoren sich die wässrigen Peroxidlösungen in charakteristischer Weise über einen gewissen Zeitraum zersetzen. Die Geschwindigkeit, mit der sich solche verdünnten Wasserstoffperoxidlösungen zersetzen werden, wird natürlich von solchen Faktoren, wie dem pH-Wert und dem Vorliegen von Spurenmengen von verschiedenen Metallverunreinigungen, wie Kupfer oder Chrom, die zum katalytischen Zersetzen derselben wirken können, abhängen. Darüber hinaus ist bei mäßig erhöhten Temperaturen die Zersetzungsgeschwindigkeit von solchen verdünnten, wässrigen Wasserstoffperoxidlösungen stark beschleunigt.
Eine Vielzahl von Stabilisatoren wurde zur Verwendung mit Wasserstoffperoxid vorgeschlagen zu desaktivieren, um ka talytische Spurenverunreingungen zu desaktivieren, einschließlich Zinn(II)salze, Ethylendiamintetraessigsäure und dergleichen. Beispielsweise offenbart US-Patent 3 860 391 bleichende Zusammensetzungen, die Wasserstoffperoxid und als einen Stabilisator Aminoniederalkylenphosphate, einschließlich Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder Salze davon und/oder Hydroxyalkanphosphate, mit oder ohne zusätzliche Stabilisatorbestandteile und eingestellt auf einen pH-Wert zwischen etwa 9,0 und 12,0 mit beispielsweise Natriumhydroxid zum Bleichen von Cellulosematerialien enthalten. Beispielhaft angeführt werden Zusammensetzungen mit einem pH-Wert von 12,0. Jedoch sind solche stark basischen Zusammensetzungen in ophthalmisch-verwandten Lösungen, einschließlich Augenwäschen und Kontaktlinsenreinigungslösungen, unerwünscht.
Das GB Patent 1 500 707 offenbart auch eine Kontaktlinsen sterilisierende Lösung, unter Verwendung von Wasserstoffperoxid mit 200–2000 ppm eines Phosphat[pyrophosphat]stabilisators bei einem pH-Wert von 4,5.
Jedoch erfolgt die Desinfektion nicht bei einem pH-Wert, der mit der Augenumgebung übereinstimmt, da der pH-Wert auf rund 7 erhöht werden muss. Auch muss das Peroxid entfernt werden, um die Lösung mit dem Auge verträglich zu machen.
US-Patent 4 304 762 offenbart die Stabilisierung von wässrigem Wasserstoffperoxid durch Zugabe von Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder einem Salz davon bei einem pH-Wert von etwa 7. Jedoch wird angeführt, dass die stabilisierende Phosphonatverbindung für die Verwendung mit alkalischen Wasserstoffperoxidlösungen besonders wirksam ist. Weiterhin wird offenbart, dass diese Lösungen als Grundlage für flüssige Bleichmittelprodukte verwendet werden. Es gibt weder einen Hinweis darauf, dass Spurenmengen von Wasserstoffperoxid wirksam stabilisiert werden, noch gibt es ein Anzeichen, dass Wasserstoffperoxid als ein Konservierungsmittel für eine ophthalmische Lösung verwendet werden könnte.
Einige der Augenpflegelösungen, die heute kommerziell erhältlich sind, verwenden Benzalkoniumchlorid anstatt von Wasserstoffperoxid als Konservierungsmittel. Beispielsweise enthalten Kontaktlinsenlösungen typischerweise 0,9% Natriumchlorid, Puffer, Tenside, Netzmittel und 0,002 bis 0,01% Benzalkoniumchlorid. Benzalkoniumchlorid wird auch in anderen Produkten verwendet, einschließlich isotonischer dekongestiver ophthalmischer Lösungen, wie Visine^® Augentropfen, hergestellt von der Leeming Division of Pfizer, Inc.
Ein Problem besteht jedoch darin, dass Benzalkoniumchlorid im Charakter kationisch ist, mit Proteinen reagiert, die in der Augenumgebung vorkommen und unerwünschte Abscheidungen auf weichen Kontaktlinsen verursacht. Benzalkoniumchlorid und seine Analogen wurden auch durch Linsenmaterial aufgenommen und können eine verschlechternde Wirkung auf die Struktur der Linsen aufweisen [Davis, S. S. et al. „The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema", Colloids and Surfaces, 12, 203–212 (1984)]. Zusätzlich wird Benzalkoniumchlorid durch viele Verbindungen inaktiviert, einschließlich jene, die mit Baumwoll- und Nylonfasern verbunden sind. Weiterhin wird in Swan, K. C. „Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents", Am. J. Ophthalmol, 27, 118 (1944), angemerkt, dass wiederholte Verwendung von Benzalkoniumchlorid bei Konzentrationen von 1 : 5000 oder stärker das corneale Protein denaturieren kann und eine nicht rückgängig zu machende Schädigung verursacht. Es wurde ebenfalls gefunden, dass 0,04% bis 0,05%ige Lösungen von Benzalkoniumchlorid oberflächliche Punkturstörung des cornealen Epitheliums verursachen kann.
Andere Konservierungsmittel, die gegenwärtig verwendet werden, schließen Thimerosal ein, welches auch eine empfindliche Reaktion beim Auge verursachen kann, und Sorbinsäure, die üblicherweise Linsenverfärbung verursacht. Die Nachteile der üblicherweise verwendeten Konservierungsmittel, wie Thimerosal, Benzalkoniumchlorid und andere, werden in der nachstehenden Literatur diskutiert: M. Sibley, et al. „Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions", International Contact Lens Clinic 11 (9), 531 (1984); M. Orron et al. „Measurement of Preservative Binding with Soflens^® (polymacon) Contact Lens", Aust. J. Optorn. 59, 277 (1976); und M. Akers, „Considerations in selecting antimicrobial preservative agents for parenteral product development", Pharmaceutical Technology, Mai, S. 36 (1984).
Nicht stabilisierte Kontaktlinsen-Sterilisierungslösungen, die eine Peroxidverbindung umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit Thimerosal, sind aus FR-A-2 134 666 bekannt. Die Stabilisierung von 0,5 bis 6%igem H₂O₂-Kontaktlinsen-Desinfektionszusammensetzungen mit Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder mit einer Kombination von speziellen Diphosphonsäurealkanolen und einem zweiten Peroxidstabilisator ist aus EP-A-265 381 oder EP-A-289 463 bekannt.
Ein Aufgabe der Erfindung ist es, konservierte ophthalmische Lösungen mit Wasserstoffperoxid erzeugenden Komponenten bereitzustellen.
Überraschenderweise werden die Nachteile der Konservierungsmittel des Standes der Technik durch stabilisierte Spuren von Peroxyverbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, welche als Konservierungsmittel in ophthalmischen Lösungen, wie auch als Kontaktlinsen-Reinigungslösungen verwendet werden können, überwunden.
Die niedrigen Anteile von Peroxyverbindungen liegen unter den kommerziell geeigneten Mengen, die für die Peroxyverbindung notwendig sind, um als ein Desinfektionsmittel zu wirken und ist niedrig genug, um für die direkte Anwendung auf dem Auge tolerierbar zu sein. Zusätzlich ist der pH-Wert auch mit der Augenumgebung verträglich.
Die Erfindung betrifft deshalb eine konservierte, gepufferte, isotonische, salzhaltige Kontaktlinsenlösung, die mit der Augenumgebung verträglich ist und einen pH-Wert von 5,5 bis 8 aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung im Wesentlichen besteht aus

(i) Natriumperborat oder Natriumperoxid als Wasserstoffperoxidquelle zur Bereitstellung von Wasserstoffperoxid in einer Menge von 0,001% und mehr, jedoch weniger als 0,01% (100 ppm) auf das Gewicht,
(ii) einem Wasserstoffperoxidstabilisator, der eine Phosphonsäure darstellt, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I)
worin z eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und einer Verbindung der Formel (II)
worin jeder von n, m, p und q unabhängig 0–4 ist und die physiologisch verträglichen Salze davon,
(iii) einem Puffer und
(iv) Wasser, Natriumchlorid und gegebenenfalls einem weiteren die Tonizität erhöhenden Mittel.

Beispielsweise wird die Spurenmenge an Wasserstoffperoxid in diesen ophthalmischen Lösungen mit etwa 0,002 (20 ppm) bis etwa 0,03% (300 ppm) auf das Gewicht von Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon stabilisiert.
Alternativ oder zusätzlich können 0,005% bis etwa 0,2 Gewichtsprozent 1-Hydroxy-ethyliden-1,1-diphosphonsäure zu der Lösung gegeben werden.
Die Wasserstoffperoxidquelle, die eine sich ergebende wirksame Menge an Wasserstoffperoxid bereitstellt, schließt Natriumperboratdecahydrat und Natriumperoxid ein.
Die erfindungsgemäßen Lösungen sind frei von ophthalmischem Wirkstoff und können als konservierende Salzlösung, als eine konservierte Kontaktlinsen-stabilisierende Lösung oder als eine konservierte Kontaktlinsen-Pflegelösung für Kontaktlinsen während der Nicht-Tragezeiträume verwendet werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Peroxystabilisatoren sind

(a) Verbindungen der Formel
worin z eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und
(b) Verbindungen der Formel (II)
worin jeder von n, m, p und q unabhängig 0–4 ist oder physiologisch verträgliche Salze davon. Stark bevorzugt innerhalb Formel (I) sind Verbindungen, worin z 2 ist und Verbindungen, worin jede C_1-4-Alkylengruppe C₁ oder C₂ ist. Besonders bevorzugt innerhalb Formel I sind Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) und die physiologisch verträglichen Salze davon, die von Monsanto unter dem Namen Dequest^® 2060 vermarktet werden. Stark bevorzugt innerhalb Formel II sind Verbindungen, worin n, m, p und q jeweils 0 oder 1, besonders bevorzugt Null, sind oder ein physiologisch verträg liches Salz davon, vermarktet von Monsanto unter dem Namen Dequest^® 2010.

Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formeln I und II schließen beispielsweise in Wasser lösliche Salze mit üblichen pharmazeutisch verträglichen kationischen Einheiten, einschließlich der Alkalimetall-, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Erdalkalimetall-, beispielsweise Calcium-, Ammonium- und Aminkationen, ein. Geeignete Aminsalze schließen beispielsweise Mono-, Di- und Tri-niederalkylamine, beispielsweise Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Propylamin und dergleichen und Mono-, Di- und Tri-niederhydroxyalkylamine, beispielsweise Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Glucamin, 2-Hydroxypropylamin und dergleichen, ein. Mit „nieder" im Zusammenhang einer Alkylgruppe ist eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen, gemeint.
Vorzugsweise liegt die Konzentration des Stabilisators der Formel I oder des Salzes davon in der stabilisierten Zusammensetzung in einer Menge zwischen etwa 0,006 und etwa 0,02 Gewichtsprozent der Zusammensetzung und besonders bevorzugt zwischen etwa 0,006 und etwa 0,0120 Gewichtsprozent der Zusammensetzung vor.
Auch bevorzugt liegt der Stabilisator der Formel II pro 100 g der Lösung in einer Menge von mindestens etwa 0,024 mMol (50 ppm), vorzugsweise 0,039 mMol (80 ppm) bis zu etwa 0,34 mMol (700 ppm), bevorzugter 0,049 mMol (100 ppm) bis zu etwa 0,29 mMol (600 ppm), besonders bevorzugt 0,073 mMol (150 ppm) bis zu etwa 0,19 mMol (400 ppm) vor. Die Mengen in Klammern sind für Dequest^® 2010, das ein Molekulargewicht von 206 aufweist. Andere Stabilisatoren der Formel II sollten in Moläquivalenten dazu vorliegen.
Vorzugsweise liegt der pH-Wert der stabilisierten Lösung zwischen etwa 5,5 und etwa 8. Bevorzugter liegt der pH-Wert der stabilisierten Wasserstoffperoxidlösung zwischen et wa 6,0 und 8,0, besonders bevorzugt zwischen etwa 6,5 und 7,5. Der pH-Wert kann wie gewünscht durch Einarbeitung geeigneter Mengen an Säure oder Base einer physiologisch tolerierbaren Beschaffenheit in den angewendeten Mengen, beispielsweise Salzsäure oder beispielsweise Natriumhydroxid, eingestellt werden.
Der pH-Wert der stabilisierten Lösung gibt einen weiteren Vorteil gegenüber dem Stand der Technik wieder, da die pH-Werte der meisten existierenden ophthalmischen Lösungen, die Wasserstoffperoxid enthalten, relativ niedrig ist. Die pH-Werte von verfügbaren Wasserstoffperoxidprodukten für Kontaktlinsen werden nachstehend angeführt:
Es können in der stabilisierten Wasserstoffperoxidlösung gemäß der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere übliche, im Wesentlichen inerte, physiologisch verträgliche die Tonizität erhöhende Mittel vorliegen. Geeigneterweise schließen solche Mittel beispielsweise Alkalimetallhalogenide, Phosphate, Hydrogenphosphat und Borate ein. Bevorzugt sind Natriumchlorid, einbasiges Natriumphosphat und zweibasiges Natriumphosphat. Die Funktion von solchen die Tonizität erhöhenden Mitteln besteht darin, ungefähr die physiologische Tonizität der Lösung, die im Auge vorliegt, zu sichern oder zu unterstützen, dass solche Tonizität nach einer Verdünnung gesichert ist, wenn eine Verdünnung vor dem Kontakt mit dem Au ge notwendig ist, aufgrund des wie vorstehend ausgewiesenen Wasserstoffperoxidgehalts.
Vorzugsweise liegen ausreichende die Tonizität erhöhende Mittel in der Lösung vor, sodass sie ausreichend isotonisch ist oder sodass bei Zersetzung oder Verdünnung des Wasserstoffperoxids darin, die erhaltene Lösung im Wesentlichen isotonisch ist, beispielsweise im Wesentlichen äquivalent in der Tonizität zu einer 0,9 gewichtsprozentigen wässrigen Natriumchloridlösung.
Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen stabilisierten Wasserstoffperoxidlösungen durch ihre außergewöhnliche Stabilität, auch unter beschleunigten Bedingungen, beispielsweise durch Erhitzen der Lösungen auf 100°C für 24 Stunden charakterisiert. Somit wird die Standzeit von diesen Zusammensetzungen erhöht. Darüber hinaus werden die vorliegenden Zusammensetzungen durch ihre physiologische Tolerierbarkeit anschließend an die Wasserstoffperoxidzersetzung charakterisiert.
Ein weiterer Vorteil beim Verwenden von Wasserstoffperoxid in ophthalmischen Lösungen besteht darin, dass die Spurenmenge von Wasserstoffperoxid, die insbesondere weniger als 100 ppm ist, zerstört wird, wenn sie einmal mit dem Auge in Kontakt kommt. Beispielsweise wird Katalase, die im Augengewebe vorliegt, den Zerfall von Wasserstoffperoxid in Wasser und Sauerstoff verursachen. Im Ergebnis ist die Lösung nach Anwendung konservierungsmittelfrei und minimiert stark die Nebenreaktionen. Die mit anderen Konservierungsmitteln verursachten Probleme, wie die Unfähigkeit zu harmlosen Verbindungen zu zerfallen, werden beseitigt.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Lösungen kann in beliebiger üblicher Weise ausgeführt werden. Beispielsweise können alle Komponenten, die von der Peroxyverbindung verschieden sind, und Wasser in einen Behälter gegeben werden und die Peroxyverbindung unter Mischen dazu gegeben werden. Alternativ können die trockenen Komponenten mit einem kleinen Teil flüssigen Stabilisator abgerieben werden, dann der Rest des Stabilisators zugegeben werden, gefolgt von der Peroxyverbindung und dem meisten Wasser. Das viskositätserhöhende Mittel, das heißt Verdickungsmittel, kann dann zugegeben werden oder die gebildete Lösung kann zu dem Verdickungsmittel gegeben werden. Der Durchschnittsfachmann wird in der Lage sein, zahlreiche Variationen in der Art des Formulierens der erfindungsgemäßen Lösungen zu erzeugen.
Die nachstehenden Beispiele werden für Erläuterungszwecke wiedergegeben und sind nicht vorgesehen, den Umfang dieser Erfindung zu beschränken, jedoch um die Stabilität der gemäß der vorliegenden Erfindung stabilisierten Peroxylösungen zu zeigen. Alle Teile sind Gewichtsprozent, sofern nicht anders ausgewiesen.
Beispiel 1: Man löse 0,35 g Natriumchlorid, 0,35 g Kaliumchlorid, 0,58 g Borsäure, 0,005 g Natriumboratdecahydrat und 0,006 g Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) in 80 ml desionisiertem Wasser. Man gibt 0,0238 g Natriumperborat hinzu. Man gibt Wasser bis zu 100 ml hinzu und stellt den pH-Wert durch die tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder Natriumhydroxid auf 7 ein. Die Wärmestabilität dieser Lösung liegt oberhalb 91%.
Beispiel 2: Das Verfahren von Beispiel 1 wird nachgearbeitet, mit der Ausnahme, dass 0,35 g Kaliumchlorid durch 0,35 Calciumchlorid ersetzt werden. Die Wärmestabilität von dieser Lösung liegt oberhalb 93%.
Beispiel 3: Man löst 0,61 g Natriumchlorid, 0,50 g Borsäure, 0,005 g Natriumboratdecahydrat und 0,006 g Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) in 80 ml desionisiertem Wasser. Man gibt 0,0133 g Natriumperoxid (von Mallinckrodt Cat. Nummer 7864) hinzu. Man gibt Wasser bis zu 100 ml hinzu und stellt den pH-Wert durch die tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder Natriumhydroxid auf 7 ein. Die Wärmestabilität dieser Lösung liegt oberhalb 93%.
Vergleichsbeispiel: Das Verfahren von Beispiel 3 wird nachgearbeitet, mit der Ausnahme, dass die 0,0133 g Natriumperoxid durch 0,0138 g Harnstoff-Wasserstoffperoxid (von Aldrich Cat. Nummer 28913-2) ersetzt werden. Die Wärmestabilität dieser Lösung liegt oberhalb 53,6%.
Beispiel 4: Man löst 0,61 g Natriumchlorid, 0,50 g Borsäure, 0,005 g Natriumboratdecahydrat und verschiedene Mengen von 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure in 80 ml desionisiertem Wasser. Man gibt 0,0238 g Natriumperborat hinzu. Man gibt Wasser bis zu 100 ml hinzu und stellt den pH-Wert durch die tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsäure oder Natriumhydroxid auf 7 ein. Die Wärmestabilitäten von diesen Lösungen sind wie nachstehend angeführt:
Beispiel 5: Ergebnisse aus mikrobiellem Konservierungsmittel-Wirksamkeitstest von 50 ppm Wasserstoffperoxid in Boratpuffer sind wie nachstehend angeführt:
Konservierungsmittel-Wirksamkeitstest (50 ppm H₂O₂ Lösung)

Claims

Konservierte, gepufferte, isotonische, salzhaltige Kontaktlinsenlösung, die mit der Augenumgebung verträglich ist und einen pH-Wert von 5,5 bis 8 aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung im Wesentlichen besteht aus (i) Natriumperborat oder Natriumperoxid als Wasserstoffperoxidquelle zur Bereitstellung von Wasserstoffperoxid in einer Menge von 0,001% und mehr, jedoch weniger als 0,01% (100 ppm) auf das Gewicht, (ii) einem Wasserstoffperoxidstabilisator, der eine Phosphonsäure darstellt, ausgewählt aus einer Verbindung der Formel (I)
worin z eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist und einer Verbindung der Formel (II)
worin jeder von n, m, p und q unabhängig 0–4 ist und die physiologisch verträglichen Salze davon, (iii) einem Puffer und (iv) Wasser, Natriumchlorid und gegebenenfalls einem weiteren die Tonizität erhöhenden Mittel.
Lösung gemäß Anspruch 1, wobei die Lösung einen pH-Wert von 6,5 bis 7,5 aufweist.
Lösung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Natriumperborat als eine Wasserstoffperoxidquelle verwendet wird.
Lösung nach Anspruch 3, wobei eine Natrium enthaltende Boratverbindung und Borsäure als Puffer (iii) verwendet werden.
Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Wasserstoffperoxidstabilisator Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon ist.
Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, die 0,002% bis 0,03% Wasserstoffperoxidstabilisator umfasst.
Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Wasserstoffperoxidstabilisator 1-Hydroxyethyliden-1,1-diphosphonsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz davon ist, wobei der Stabilisator mit 0,005% bis 0,2 Gewichtsprozent vorliegt.
Verwendung einer Lösung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als eine konservierte salzhaltige Lösung, als eine konservierte Kontaktlinsen-stabilisierende Lösung oder als eine konservierte Kontaktlinsenpflegelösung für Kontaktlinsen während der Zeiträume, in denen sie nicht getragen werden.