FI106363B

FI106363B - Suolaliuos piilolinssien hoitamiseksi

Info

Publication number: FI106363B
Application number: FI961336A
Authority: FI
Inventors: Stephen M Martin; Fu-Pao Tsao
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1988-08-04
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 2001-01-31
Also published as: KR900002789A; IL91131A0; NO177626B; DK200401093A; KR100193585B1; PT91349B; AU628835B2; AR243374A1; IN170160B; EP0354186A1; DE68927030D1; HRP940515A2; HK1002991A1; FI893661A; NZ230175A; GR3020899T3; NO307500B1; JP2915008B2; EP0706802A3; ATE141803T1

Description

Suolaliuos piilolinssien hoitamiseksi 106363 Tämä keksintö koskee piilolinssien hoitamiseksi käytettä-5 viä puskuroituja suolaliuoksia, joissa käytetään säily-tysaineena stabiloituja pieniä määriä vetyperoksidia.

Vetyperoksidi on tunnettu germisidi. Esimerkiksi suhteellisen laimea vetyperoksidiliuos, esim. 0,5-6 pai-10 noprosenttia vedessä, on piilolinsseille tunnetusti tehokas desinfioimisaine, joka tappaa minkä tahansa saastuttavan mikro-organismin.

Laimeilla ei-stabiloiduilla vetyperoksidiliuoksilla on 15 kuitenkin se haittapuoli, että jos ei käytetä stabiloi-misainetta tai stabiloimisaineiden yhdistelmiä niin ve-typeroksidivesiliuokset hajoavat ajan myötä. Näin laimeiden vetyperoksidiliuosten hajoamisnopeus riippuu tietenkin sellaisista tekijöistä kuin pH ja erilaisten pienten 20 metalliepäpuhtauksien läsnäolosta, kuten kupari tai kromi, jotka voivat katalysoida vetyperoksidin hajoamista. Mikäli lämpötilaa nostetaan jonkun verran niin tällaisten laimeiden vetyperoksidivesiliuosten hajoamisnopeus lisääntyy voimakkaasti.

25

Suuri määrä erilaisia stabilointiaineita on esitetty käytettäväksi vetyperoksidin kanssa pienten katalyyttisten epäpuhtauksien deaktivoimiseksi, mukaanlukien stannosuo-lat, eteenidiamiinitetraetikkahappo ja muita samantapai-30 siä aineita. Esimerkiksi U.S.-patenttijulkaisussa 3,860,391 esitetään vetyperoksidia sisältäviä valkaisu-. aineita ja stabilointiaineena alempien alkeenifosfaattien ^ · aminoyhdisteitä, mukaanlukien dieteenitriamiinipenta(me-teenifosfonihappo) tai sen suoloja, ja/tai hydroksialkaa-35 nifosfaatit, muiden stabilointiaineiden kanssa tai ilman, ja pH-arvon tulee olla säädetty alueelle 9,0 - 12,0 esim. natriumhydroksidillä selluloosamateriaalin valkaisemi-seksi. Esimerkkinä ovat aineyhdistelmät, joiden pH on 2 106363 12,0. Kuitenkin näin emäksiset aineyhdistelmät eivät ole toivottavia silmänesteinä, mukaanlukien silmänpesuliuok-set ja piilolinssien puhdistusliuokset.

5 Myös GB-patentti n:o 1,500,707 esittää piilolinssejä steriloivan liuoksen, joka sisältää vetyperoksidia ja stabiloivana aineena on 200-2000 ppm jokin fosfaatti(pyrofos-faatti) pH-arvon ollessa 4,5.

10 Kuitenkaan desinfioiminen ei tapahdu okulaariseen ympäristöön sopivilla pH-arvoilla vaan pH-arvoa on nostettava noin 7:ään. Myös peroksidi on poistettava, jotta liuos ei ärsyttäisi silmää.

15 U.S.-patenttijulkaisussa 4,304,762 esitetään vetyperoksi-divesiliuoksen stabiloiminen lisäämällä dieteenitriamii-nipenta(meteenifosfonihappoa) tai sen suolaa pH-arvon ollessa noin 7. Kuitenkin stabiloivan fosfonaattiyhdis-teen ilmoitetaan olevan erityisen tehokas käytettäväksi 20 emäksisten vetyperoksidiliuosten kanssa. Lisäksi esitetään näitä liuoksia käytettäväksi emäksenä nestemäisissä valkaisutuotteissa. Ei ole viittausta siitä, että pienet määrät vetyperoksidia olisi tehokkaasti stabiloitu, tai osoitusta siitä, että vetyperoksidia voisi käyttää sil-25 mänesteiden säilytysaineena.

r ·

Eräissä nykyisissä kaupallisissa silmänhoitonesteissä käytetään säilytysaineena mieluummin bentsalkoniumklori-dia kuin vetyperoksidia. Esimerkiksi piilolinssinesteet 30 sisältävät yleensä 0,9 % natriumkloridia, puskureita, .· pinta-aktiivisia aineita, kostutusaineita ja 0,002 - 0,01 % bentsalkoniumkloridia. Bentsalkoniumkloridia käytetään myös muissa tuotteissa mukaanlukien isotoniset hajoavat silmänesteet, kuten Visine® silmätipat, joita valmistaa 35 Leeming Division of Pfizer, Inc.

Ongelmana on kuitenkin se, että bentsalkoniumkloridi 3 106363 luonteeltaan kationisena reagoi okulaarisessa ympäristössä esiintyvien proteiinien kanssa ja synnyttää ei-toivot-tuja sakkautumia pehmeille piilolinsseille. Bentsalko-niumkloridi ja sen johdannaiset imeytyvät myös linssima-5 teriaaliin, mikä voi vahingoittaa linssirakennetta [Davis, S.S. et ai., "The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema", Colloids and Surfaces, 12, 203-212, (1984)].

10 Lisäksi bentsalkoniumkloridi inaktivoituu monien yhdisteiden vaikutuksesta, mukaanlukien puuvillaan ja nailon-kuituihin liittyvät yhdisteet. Tämän lisäksi artikkelissa Swan, K.C., "Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents", Am. J. Ophthalmol., 22, 118 (1944), esitettiin 15 pitoisuuksiltaan vähintään 1:5000 bentsalkoniumkloridin toistuvan käytön voivan denaturoida sarveiskalvoproteii-nin ja aiheuttaa korjaamattomia vahinkoja. Huomattiin myös 0,04 - 0,05 prosentin bentsalkoniumkloridiliuosten voivan särkeä sarveiskalvoepiteelin pintaa.

20

Muut nykyisin käytössä olevat säilytysaineet sisältävät timerosaalia, joka saattaa aiheuttaa silmässä herkkyys-reaktion, sekä sorbiinihappoa, joka usein aiheuttaa linssin värin muuttumista. Yleisesti käytettyjen säily-> 25 tysaineiden, kuten timerosaalin, bentsalkoniumkloridin s · ynnä muiden, haittapuolia käsitellään seuraavassa kirjallisuudessa: M. Sibley, et ai., "Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions", International Contact Lens Clinic, 11, (9), 531 (1984); M. Orron, et 30 al., "Measurement of Preservative Binding with Soflens® - (polymacon) Contact Lens", Aust. J. Optom., 5R, 277 (1976); ja M. Akers, "Considerations in selecting anti-• microbial preservative agents for parenteral product development", Pharmaceutical Technology, May, p. 36 35 (1984).

Tällä keksinnöllä tarjotaan säilötty suolaliuos piilo- 4 106363 linssien hoitamiseksi. Näillä liuoksilla on vetyperoksidin kanssa yhteensopivia komponentteja, joilla ei ole edellä mainittuja puutteita, ja joissa ei ole tunnetun tapaisia säilytysaineita.

5

Tekniikan tason mukaisten säilytysaineiden haittapuolista selvitään yllättäen stabiloiduilla pienillä peroksiyhdis-temäärillä, joita voidaan käyttää säilytysaineena silmä-nesteissä, kuten silmänvoiteluliuoksissa, sekä piilolins-10 sien puhdistusliuoksissa.

Pienet peroksiyhdisteiden määrät ovat alle kaupallisesti sopivien määrien, so. sellaisten, joka peroksiyhdisteellä pitää olla, jotta se voisi toimia desinfioivana aineena, 15 ja määrä on joko tarpeeksi matala välittömään silmäkäyt-töön tai se voidaan tehdä sellaiseksi esim. yksinkertaisesti laimentamalla peroksiyhdiste vedellä tai suolaliuoksella. Tämän lisäksi pH on myös sopiva okulaariseen ympäristöön tai tehdään sopivaksi edellä mainitulla lai-20 mennuksella. Mitä tulee silmänesteisiin (suoraan silmään tiputettavat), peroksimäärän ja pH:n täytyy itsessään olla "okulaarisesti sopivalla alueella". Silmänhoitoon liittyvillä liuoksilla (joita voi käyttää piilolinssien kanssa, muita kuin "mukavuus ja voitelu" tipat, joita voi 25 tiputtaa suoraan silmälle) saattaa olla huomattavasti korkeampi peroksipitoisuus, mutta näitä on tarkoitus laimentaa ennen tiputusta silmään, tai liuoksia käytetään niin pieniä määriä, että luonnollinen kyynelnestelaimen-nus riittää muuttamaan liuoksen okulaariseen ympäristöön 30 sopivaksi.

* Tämä keksintö koskee täten pieniä määriä vetyperoksidia tai vetyperoksidilähdettä, käytettäväksi säilytysaineena suolaliuoksissa piilolinssien hoitamiseksi, jolloin mai-35 nittu vetyperoksidi stabiloidaan erityisen tehokkaasti lisäämällä dieteenitriamiinipenta(meteenifosforihappoa) tai 1-hydroksietylideeni-l,1-disfosfonaattia.

« 5 106363

Esimerkiksi pienet määrät vetyperoksidia näissä silmänesteissä ovat alueilla noin 0,001 painoprosenttia (10 ppm) - noin 0,10 painoprosenttia (1000 ppm) ja stabiloimisai-neena käytetään noin 0,002 painoprosenttia (20 ppm) -5 noin 0,03 painoprosenttia (300 ppm) dieteenitramiinipen-ta(meteenifosfonihappoa) tai tämän fysiologisesti sopivaa suolaa.

Vaihtoehtoisesti tai lisäksi voidaan lisätä liuokseen 10 0,005 painoprosenttia - noin 0,2 painoprosenttia 1-hyd- roksietylideeni-1,1-difosfonihappoa ja/tai noin 0,005 -0,1 prosenttia glyserolia.

Pieniä määriä peroksiyhdisteitä, jotka on stabiloitu ve-15 typeroksidistabiloimisaineella, erityisesti dieteenitri-amiinipenta(meteenifosfonihapolla) tai 1-hydroksietyli-deeni-1,1-difosfonihapolla, voidaan käyttää säilytysai-neena liuoksissa piilolinssien käsittelemiseksi. Tämän keksinnön mukaan voidaan säilytysainetta käyttää mihin 20 tahansa silmänesteeseen, kunhan tämän liuoksen ainesosat sopivat yhteen pienen peroksiyhdistemäärän kanssa. Myös käytännöllisesti katsottuna mitä tahansa peroksiyhdistet-tä voidaan käyttää kunhan se hydrolysoituu vedessä tuottaen vetyperoksidia. Esimerkkeihin tällaisista vetyperok- • 25 sidilähteistä, joista saadaan tehokas määrä vetyperoksi- « · dia, lukeutuu natriumperboraattidekahydraatti, natrium-peroksidi ja ureaperoksidi. On havaittu, ettei orgaanista peroksiyhdistettä, peretikkahappoa voida stabiloida tällä menetelmä1lä.

30 .· Tämä keksintö käsittää liuoksia, mitkä eivät sisällä oftalmisesti aktiivisia aineita. Tällaisia liuoksia ovat esim. säilötty suolaliuos, säilötyt piilolinssien puhdis-tusliuokset, säilötyt stabiloivat piilolinssiliuokset, 35 säilötyt kostutusliuokset ja säilötyt voiteluliuokset muun muuassa.

6 106363

Uskotaan useimpien yhdisteiden keksinnön mukaisella menetelmällä säilöttyinä olevan yhteensopivia pienten vetype-roksidimäärien kanssa.

5 Tämän keksinnön kanssa yhteensopivia erilaisia täyteaineita, mutta joihin tämä keksintö ei rajoitu: polysorbaattigelatiini (Tween), dekstraani, linoliini, inositolifosfaatit, alkyylisulfosukkinaatit, sulfosuk-kinamaatti, alkyylisilikonisulfosukkinaatit, alkyylipoly-10 eetterikarboksilaatit, alkyyliaryylipolyetoksyylilamii- nit, alkyyliaryylisulfonaatit, alfaolefiinisulfonaatit, alkyylisulfaatit, alkyylieetterisulfaatit, alkanoliamidit ja -alkamidit, alkyyliamfoteerit, alkyyli-imidatsoliiniin perustuvat amfoteerit, betaiinit, alkyyliaminopropionaa-15 tit, alkyyli-iminodipropionaatit, alkyyliamfoglysinaatit, alkyyliamfokarboksiglysinaatit, alkyyliamfokarboksipro-pionaatit, alkyyliamfopropionaatit, alkyyliamidopropyyli-hydroksisultaiinit, alkyylieetterihydroksipropyylisul-taiinit, alkyyliamfopropyylisulfonaatit, kvaternaariset 20 ammoniumpolymeerit, kvaternaariset ammoniumhalidit, po-lyakryyliamidi, polyakrylaatit, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, alkyylialkoholietoksilaatit, hydrok-sialkyyliselluloosat, alkyyliamidopropyyli PG-dimonium-kloridifosfaatit, alkyyliamfo-PG-glysinaattifosfaatit, 25 glyseryylimonoalkylaatit, sorbitaanialkylaatit (span), pluronit, tetronit, natriumalkyylisulfaatit, natriumbu-toksietoksiasetaatti, fosfaattiesterit, glykosidit, poly-glykosidit, mannitoli, sorbitoli, polyoksieteenialkyyli-eetterit, grillosaani, jonka kaava on 30 S03Na HOCH2CH2OOC-C-CH2CH=CH-(CH2)7-COOH(Na)

35 CH2-COOCH2CH2OH

i 7 106363 guarkumi, natriumhyaluronaatti, polyoksyyli-40-stearaatti tai polyoksialkeenidimetyylipolysiloksaani.

Kuitenkin yhdisteet, joissa on ei-estyneitä hydroksyyli-5 ryhmiä liittyneinä aromaattiseen renkaaseen, kuten keto-nit ja alkoholit, tai joissa on merkaptoryhmä, tioeette-ri, asetamidoryhmä tai aldehydiryhmä, ovat tyypillisesti soveltumattomia.

10 Tässä keksinnössä käytetty peroksistabiloimisaine voi olla mikä tahansa tunnetuista peroksiyhdisteiden stabi-loimisaineista mukaanlukien fosfonaatit, fosfaatit, stannaatit jne. Kuitenkin fysiologisesti soveltuvia fos-fonihappojen suoloja pidetään parhaimpina. Tähän etusi-15 jalle asetettuun ryhmään kuuluvat (a) yhdisteet, joilla on kaava (HjPC^-Ci^alteeni )2N-[Cijälteeni -N)j-(CMaU<Beni P03H2) ^ j 20 (C^alteeni -P03H2) jossa z on kokonaisluku 0-3; 25 ja (b) yhdisteet, joiden kaava on 30 f * v y

H203P-(CH2)n-(|-(CH2)q-P03H2 35 W

ch3 i 8 106363 jossa jokainen symboleista n, m, p ja q on riippumattomasti 0-4, tai näiden fysiologisesti sopivia suoloja. Erittäin edullisia rakennekaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 5 z on 2 ja yhdisteet, joissa jokainen C^-alkeeniryhmä on Cx tai C2. Edullisin rakennekaavan I mukainen yhdiste on dieteenitriamiinipenta(meteenifosfonihappo), ja sen fysiologisesti sopivat suolat, joita Monsanto markkinoi nimellä Dequest® 2060. Erittäin edullisia rakennekaavan 10 II mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n, m, p ja q ovat jokainen 0 tai 1, mieluiten nolla, tai näiden fysiologisesti sopivat suolat, joita Monsanto markkinoi nimellä Dequest® 2010.

15 Fysiologisesti sopivia rakennekaavan I ja II mukaisia suoloja ovat esimerkiksi vesiliukoiset suolat, joissa on tavalliset farmaseuttisesti hyväksyttävät kationiset osat, mukaanlukien alkalimetalli, esim. natrium, kalium, maa-alkalimetalli, esim. kalsium, ammonium ja amiinika-20 tionit. Sopivia amiinisuoloja ovat esimerkiksi mono-, di-ja tri-alempialkyyliamiinit, esim. metyyliamiini, etyy-liamiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, dimetyyliamii-ni, trimetyyliamiini, propyyliamiini ja samantapaiset; ja mono-, di- ja tri-alempihydroksialkyyliamiinit, esim.

; 25 etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, gluka- miini, 2-hydroksipropyyliamiini ja samantapaiset. Alkyy-liryhmän yhteydessä käytetyllä sanalla "alempi·' tarkoitetaan alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, mielellään korkeintaan 4 hiiliatomia.

30 . Tarvittaessa voidaan käyttää myös muita tavallisia stabi- loimisaineita rakennekaavan I ja II mukaisten aineiden kanssa tai näiden yhdistelmiä tämän keksinnön mukaisesti. Sopiviin tavallisiin stabilointiaineisiin kuuluvat: vesi-35 liukoiset stannaatit, kuten alkalimetalli- tai ammonium-stannaatit, esimerkiksi natriumstannaatti, yksin tai yhdessä liukenevan fosfaatti-, polyfosfaatti- tai metafos- 9 106363 faattisuolan kanssa, kuten sen aikaiimetalli- tai ammo-niumsuola; tai joku aminopolykarboksyylihapon kelaatin-' muodostaja, kuten eteenidiamiinitetraetikkahappo, nitri- lotrietikkahappo tai sen vesiliukoinen suola, kuten al-5 kalimetalli- tai ammoniumsuola, erityisesti natriumsuola tai näiden seokset.

Vielä muihin tämän keksinnön mukaisesti mahdollisesti käytettäviin peroksistabiloimisaineisiin kuuluu peroksi-10 distabiloimisaine, joka on glyseroli, polyvinyylialkoho-li, jonka molekyylipaino on alueella noin 5000 - noin 150 000 (täytyy olla vesiliukoinen) ja joka on vähintään 80 prosenttisesti hydrolysoitu, propyleeniglykoli, poly-akryylihappo, jonka molekyylipaino on noin 2000 - noin 15 100 000, dieteeniglykoli ja natriumheksametafosfaat- tinatriumpolyfosfaatti (saatavissa FMC:ltä nimellä Hexaphos®).

Edellä mainittuja stabiloimisaineita voidaan käyttää mel-20 kein kaikissa edellä mainituissa tapauksissa, joihin keksintö on sovellettavissa. Jos liuos kuitenkin joutuu kosketukseen hydrogeelin pehmeän piilolinssin kanssa, on vältettävä stannaattistabiloimisaineita, koska näillä ne taipumus samentaa linssimateriaali.

. 25

Rakennekaavan I tai sen suolan mukaisen stabiloimisaineen pitoisuus stabiloidussa koostumuksessa tulee mielellään olla noin 0,006 - noin 0,02 painoprosenttia koostumuksesta ja mieluiten noin 0,006 - noin 0,0120 painoprosenttia 3 0 koostumuksesta.

Mieluummin on myös rakennekaavan II mukaisen stabiloimis-. aineen pitoisuus 100 g liuosta kohti vähintään noin 0,024 mmol (50 ppm), mieluummin 0,039 mmol (80 ppm) - noin 0,34 35 mmol (700 ppm), vielä mieluummin 0,049 mmol (100 ppm) -noin 0,29 mmol (600 ppm), kaikkein mieluiten 0,073 mmol (150 ppm) - noin 0,19 mmol (400 ppm). Määrät suluissa 10 106363 ovat arvot aineelle Dequest® 2010, jonka molekyylipaino on 206. Sen lisäksi mukana tulisi olla rakennekaavan II mukaisia stabiloimisaineita molaarinen ekvivalenttinen määrä.

5

Jos käytetään muita kuin rakennekaavan I ja II mukaisia stabiloimisaineita, tulee näiden määrä olla fysiologisesti siedettävä, esim. noin 20 ppm - noin 1000 ppm, mielellään tulee määrän olla vähintään 0,054 mmol (50 ppm), 10 mieluummin 0,087 mmol (80 ppm) - noin 1,09 mmol (1000 ppm), vielä mieluummin 0,109 mmol (100 ppm) - noin 0,87 mmol (800 ppm), kaikkein mieluiten noin 0,22 mmol (200 ppm) - noin 0,65 mmol.

15 Mielellään stabiloidun liuoksen pH-arvon tulee olla välillä noin 5,5 - noin 8. Mieluummin stabiloidun vetype-roksidiliuoksen pH-arvon tulee olla noin 6,0 - 8,0, kaikkein mieluiten noin 6,5 - 7,5. pH-arvoa voidaan säätää kuten halutaan lisäämällä sopivia määriä fysiologi-20 sesti siedettävää laatua olevaa happoa tai emästä käytettyihin määriin, esim. suolahappoa tai esim. natriumhyd-roksidia.

Stabiloidun nesteen pH-arvolla on vanhoihin nesteisiin ; 25 nähden myös se etu, että useimmilla jo käytössä olevilla vetyperoksidia sisältävillä silmänesteillä on suhteellisen alhainen pH. Seuraavana on lueteltu saatavissa olevien piilolinssejä varten tarkoitettujen vetyperoksidi-tuotteiden pH-arvot.

30 . Tuotteen nimi pH % H202 AOSept (CIBA Vision) 6,3-6,6 3,3-3,5

Lensept (CIBA Vision) 3,98 3,4 35 Oxysept (Allergan) 3,28 3,3

Mirasept (Coopervision) 3,96 3,6

Quiksept (Bausch & Lomb) 3,57 3,5 106363

Puresept (Abbott Labs) 3,83 3,4

Softmate II (Barnes Hind) 3,5-3,6 3,5 Tämän keksinnön mukaisessa stabiloidussa vetyperoksidi-5 liuoksessa saattaa myös olla läsnä yksi tai useampia tavallisia, käytännöllisesti katsoen inerttejä, fysiologisesti hyväksyttäviä, osmoottista painetta kohottavia aineita. Tällaisiin sopiviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi alkalimetallihalidit, fosfaatit, vetyfosfaatti ja boraa-10 tit. Edullisia ovat natriumkloridi, yksiemäksinen nat-riumfosfaatti ja kaksiemäksinen natriumfosfaatti. Tällaisten osmoottista painetta kohottavien aineiden tarkoitus on varmistaa silmään tiputettavan liuoksen likimääräisesti fysiologinen osmoottinen paine tai helpottaa 15 sellaisen osmoottisen paineen saavuttamista laimentamalla, mikäli laimennus on tarpeellinen ennen liuoksen kosketusta silmän kanssa, riippuen peroksidipitoisuudesta, kuten edellä on esitetty.

20 Osmoottista painetta kohottavia aineita tulisi liuoksessa mielellään olla läsnä sen verran, että liuos on käytännöllisesti katsoen isotoninen tai sen verran, että vetyperoksidin hajoamisen tai laimennuksen tuloksena liuos on käytännöllisesti katsoen isotoninen, esimerkiksi osmoot-25 tisesti ekvivalenttinen 0,9-painoprosenttisen natriumklo-ridivesiliuoksen kanssa.

Lisäksi valinnaisena ainesosana voi olla sakeutusaine tai viskositeettia kohottava aine. Kaikkia näihin luokkiin 30 kuuluvia okulaarisesti hyväksyttäviä aineita voidaan * käyttää. Tyypillisiin sopiviin sakeutusaineisiin kuuluvat muun muassa polyvinyylialkoholi, hydroksietyyliselluloosa . ym. Sakeutusaineita voi olla läsnä mikä tahansa määrä, mikä on riittävä nostamaan liuoksen kokonaisviskositeetin 35 korkeintaan noin 1000 cps:een, mielellään korkeintaan 100 cps:een.

106362 12 Tämän keksinnön mukaisille stabiloiduille vetyperoksi-liuoksille on yleensä luonteenomaista erinomainen stabiilisuus, myös muutetuissa olosuhteissa, esimerkiksi kun liuoksia on pidetty 100 °C:ssa 24 tuntia. Siten näiden 5 aineyhdistelmien varastointikestävyys on parantunut. Lisäksi keksinnön mukaiset aineyhdistelmät ovat ominaisuuksiltaan fysiologisesti siedettäviä sen jälkeen kun vetyperoksidi on hajonnut.

10 Toinen etu vetyperoksidin käyttämisestä silmänesteissä on se, että pienet vetyperoksidimäärät, erityisesti silloin kun pitoisuus on pienempi kuin 100 ppm, hajoavat joutuessaan kosketukseen silmän kanssa. Esimerkiksi silmäkudok-sessa oleva katalaasi aiheuttaa vetyperoksidin hajoamisen 15 vedeksi ja hapeksi. Täten liuoksesta poistuu annostamisen jälkeen säilytysaine ja vastareaktiomahdollisuudet minimoituvat. Muihin säilytysaineisiin liittyvät ongelmat poistuvat, kuten kyvyttömyys hajottaa vaarattomia yhdisteitä.

20 Tämän keksinnön mukaisia liuosvalmisteita voidaan valmistaa mitä tahansa tavanomaista tapaa käyttäen. Esimerkiksi kaikki muut komponentit paitsi vetyperoksidi ja vesi voidaan pistää säiliöön, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 25 tuoretta, mielellään väkevää vetyperoksidia. Vaihtoehtoisesti kuivat komponentit voidaan kiertää pienen määrän kanssa nestemäistä stabiloimisainetta, sitten lisätään jäljellä oleva stabiloimisaine, sen jälkeen vetyperoksidi ja suurin osa vedestä. Viskositeettia kohottava aine, 30 siis sakeutin, voidaan lisätä valmistettuun liuokseen tai .. valmistettu liuos voidaan lisätä sakeuttimeen. Alan « asiantuntija voi tehdä useita muunnoksia keksinnön mukaisten liuosten valmistusmenetelmään.

35 Kun on tarpeen ''neutraloida” peroksidiaktiviteettia, on mikä tahansa tunnettu menetelmä vetyperoksidin hajottami-* seksi tyydyttävä, kuten huuhtelu, saattaminen liuos kos- 13 106363 ketukseen katalyytin kanssa, kuten esim. platinan tai katalaasin, tai minkä tahansa muun aineen kanssa, jonka tiedetään hajottavan vetyperoksidia. Tämän lisäksi voidaan käyttää fysiologisesti sopivia peroksidia neutra-5 loivia aineita mukaan lukien pelkistävät aineet kuten palorypälehappo ja sen sopivat suolat kuten natriumsuola.

Seuraavien esimerkkien esittämisen pyrkimyksenä on valaista asiaa eikä tarkoituksena ole rajoittaa tämän kek-10 sinnön käyttöaluetta, vaan kuvata peroksiliuosten stabiliteettia, kun ne ovat stabiloituja tämän keksinnön mukaisesti. Kaikki osat ovat paino-osia, ellei muuta mainita.

15 Esimerkki 1: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-raattidekahydraattia, 0,05 g Grillosan-ainetta (RITA:lta) ja 0,006 g dieteenitriamiinipenta(meteenifosfonihappoa). Lisää 0,0238 g natriumperboraattia. Lisää vettä 100 20 ml:aan ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suola-happoa tai natriumhydroksidia. Tämän jälkeen saatu liuos lämmitetään ja pidetään 100 °C:ssa 24 tuntia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on 93,1 %.

25 Esimerkki 2: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että 0,5 g propyleeniglykolia korvaa 0,05 g Grillosania. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

Esimerkki 3: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi, että 30 0,05 g glyserolia ja lisäksi 0,01 g magnesiumkloridia - f korvaavat 0,05 g Grillosania. Tämän liuoksen kuumasta- biilisuus on yli 94 %.

Esimerkki 4: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että 35 0,1 g magnesiumkloridia korvaa 0,05 g Grillosania. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 96 %.

14 106363

Esimerkki 5: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että 0,05 g Grillosania korvataan 0,5 g:11a SIPEX EST-30(nat-riumtrideseettisulfaatti, CAS n:o 68585-34-2, Alcolac:-lta). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

5

Esimerkki 6: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi että 0,05 g Grillosania korvataan 0,5 g:11a Pluronic F-127 (BASF). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 93 %.

10 Esimerkki 7: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,35 g natriumkloridia, 0,35 g kaliumkloridia, 0,58 g boorihap-poa, 0,005 g natriumborattidekahydraattia ja 0,006 g die-teenitriamiinipenta(meteenifosfonihappoa). Lisää 0,0238 g natriumperboraattia. Lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH 15 arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 91 %.

Esimerkki 8: Esimerkin 7 mukainen menetelmä, paitsi että 20 0,35 g kalsiumkloridia korvaa 0,35 g kaliumkloridia.

Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 93 %.

Esimerkki 9: Esimerkin 2 mukainen menetelmä, paitsi että 0,5 g propyleeniglykolia ja 0,0238 g natriumperboraattia ; 25 korvataan 1 g:11a propyleeniglykolia ja 0,0476 g:11a nat riumperboraattia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 98 %.

Esimerkki 10: Esimerkin 9 mukainen menetelmä, paitsi että 30 1 g propyleeniglykolia korvataan 0,1 g:11a sitruuna- happoa. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 94 %.

Esimerkki il; Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-35 raattidekahydraattia ja 0,006 g dieteenitriamiinipen-ta(meteenifosfonihappoa). Lisää 0,0133 g natriumperok-sidia (Mallinckrodt luett. n:o 7864). Lisää vettä 100 15 106363 mitään ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia. Tämän liuoksen kuu-mastabiilisuus on yli 93 %.

5 Esimerkki 12: Esimerkin 11 mukainen menetelmä, paitsi että 0,0133 g natriumperoksidia korvataan 0,0138 g:11a ureavetyperoksidia (Aldrich luett. n:o 28913-2). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 53,6 %.

10 Esimerkki 13: Liuota 80 mitään deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-raattidekahydraattia, 0,1 g sulfaniiliamidia (Sigma luett. nto S-9251) ja 0,006 g dieteenitriamiinipenta(me-teenifosfonihappoa). Lisää 0,0238 g natriumperboraattia.

15 Lisää vettä 100 mitään ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

Esimerkki 14t Liuota 80 mitään deionisoitua vettä 0,61 g 20 natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-raattidekahydraattia ja eri suuruisia määriä l-hydroksi-etylideeni-1,1-difosfonihappoa. Lisää 0,0238 g natriumperboraattia. Lisää vettä 100 mitään ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natrium-. 25 hydroksidia. Näiden liuosten kuumastabiilisuus on esitet ty seuraavassa luettelossa: 1-hydroksietylideeni-l,1- kuuma- difosfonihappo stabiilisuus 30 (g) (%) 0,03 87,1 : 0,05 90,3 0,08 96,8 35 Esimerkki 15: Tämä on esimerkki 1-hydroksietylideeni-l,1-difosfonihapon käytöstä stabiloimisaineena: esimerkin 14 mukainen menetelmä, paitsi että glyserolia lisätään eri- 16 106363 suuruisia määriä. Näiden liuosten kuumastabiilisuus on esitetty seuraavassa luettelossa: 1-hydroksietylideeni- glyseroli kuuma- 5 1,1-difosfonihappo stabiilisuus (g) (g) (%) 0,03 0,03 90,3 0,05 0,03 93,5 0,08 0,03 93,5 10 0,03 0,05 90,3 0,05 0,05 90,3 0,08 0,05 93,5

Esimerkki 16: Esimerkin 13 mukainen menetelmä, paitsi 15 että 0,1 g sulfaniiliamidia korvataan 0,1 g:11a hyalu-ronihappoa (Streptococcus zooepidermicus-bakteerista). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on noin 86 %.

Esimerkki 17: Esimerkin 16 mukainen menetelmä, paitsi 20 että 0,1 g hyaluronihappoa (Streptococcus zooepidermicus-bakteerista) korvataan 0,1 g:11a hyaluronihappoa (Rooster Comb.:lta). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 96 %.

Esimerkki 18: Esimerkin 16 mukainen menetelmä, paitsi , 25 että 0,1 g hyaluronihappoa korvataan 0,1 g:11a natrium- » hyaluronaattia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

Esimerkki 19: Esimerkin 18 mukainen menetelmä, paitsi 30 että 0,1 g natriumhyaluronaattia korvataan 0,02 5 g: 11a oksimetatsoliinia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on : yli 87 %.

Esimerkki 20: Mikrobisen säilöntätehokkuuden koetulokset, 35 kun käytetään 50 ppm vetyperoksidia boraattipuskurissa.

Seuraavana luettelo: 106363 tn 3 -p , m •rl •P :e® Γ—1 r—1 -v

(O ^ I λ in ιλ ui ιο in in I I I ^ ^ ^ ^ I

v £ H 0) O O O O O O O -p 4J+J4J+J+J4J+J

<D Ui H H H rH H H H -p 4J+J4J4J4J4J+J

Q> «0 Ai •-ΐ£>ιχχχχχχχ M-p m m ui m ui m ui •H :<® :<® ^-ΡΑίΑίΑίΑίΑίΑίΑ! d) > Cj O 'i i* O H H H :<® :i® :i® :<0 :t® :<® :<ö :<® :<ö Ό-Η ft 10 ou^ O ’f 'i -cf > 1—1 >>>>>>> 3® S ' ' ' - ^ s ' >1 >1 >1 >1 >1 >1 >1 >H >1 3 A S H rl rl H rl rl H ,£ ,£ xl xl xl xl xZ jl xl

m <M CNJ <M I to I

OOOO >1 ^ H rl rl H £ H £ X X X X 0) :c® (0 (0 <0 Xl Λ® o\» A» > rH r—I (—1 OOOO :<Ö

•H H H H Tf ^ f oi > OOO

:tö OOO·*-'- 000 — · CC C C C CO N n 'f o\° rl rl rl u.

c s r CM M ^ rt n -«r

t" Cl OOOOO OOOO

rl rl rl rl H CO rl rl rl rl

£ r- OJ

_ x x x x x x x x x r te® c® i® cc® e® e® e®

Ci > h h in in o in 10 > hhhoouio

Cl -H r—I »—I r^· i-I O m 1^· *H r-I rl rI IO 0^ IO

:i® 0 0-«--- :<Ö 0 0 0 «««« C Cu £ C rl ΓΊ CO rl rl Οι £ £ £ -ί Π Π Π tr.

2

S

H -

X C

'— i-i ie m if ifj ie φ 10 «crtOinin

L -H OOOOOOO OOOO

li® rl rl rl H rt H rl rH rl H rl H

• *2 Cl 01 (N

£ <1) >1 X X X X X X X X X X X

(2 Qj e 1® :c® (0 e® (0 i= £ £1 Ν^σιΐοηηη > hhh in m n io

i= ^ O, ID O O |J ΙΟ Ά VO -H H rl rl ID O rl (M

C rl β · · · v · v ^ 1(0 OOO — — « « ί®^Ί H DJ rl rl rl rl rl Q4 CC £ ιί H rl rl e---- e li CM <η r| (M en

E- *H

Λ OOO OOO

2 O ...... ......

K Cl e® . £ £ £ CO £ £ £

- .. 2 Ai W W

2 -h o tn w w o tn tn en H g £ £ £ £ I £ £ £ £ < tn ti m m I® ia tn -h w e® t® <c tr. £ -H tn 3 £ O O 0 £-H-r|tn3£000 . > -P M 3 Φ 0) Ή Ή *r| Ι>Λ M 3 H) (Ι)·Ί·Η·Η E- 10 O £ £ fcn.Q Xl J5 tn O O £ £ &iX} Xl Xl > -rl O O 3 H H Ή H -H C 0Φ3·ΗΜΜΜ C -P e® t® £ t® (® (® -P Ai C® (® £ I® (® (®

:< < tieCto^OUO <E ££tn^OOO

cq _!_____ __._ • · 106263 18

Patenttivaatimukset: 1. Säilötty, puskuroitu, olennaisesti isotooninen suolaliuos, jonka pH on 5,5-8, piilolinssien hoitamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää a) vetyperoksidilähteen, josta saadaan 0,001-0,10 painoprosenttia vetyperoksidia, b) vetyperoksidin stabilointiaineen, c) sellaisen määrän toonisuutta lisäävää ainetta, joka riittää olennaisesti isotoonisen liuoksen muodostamiseksi, ja d) vettä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, tunnettu siitä, että mainittu vetyperoksidilähde on natriumperboraatti, natriumperoksidi tai ureaperoksidi.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen liuos, tunnettu siitä, että mainittu vetyperoksidi muodostetaan in situ natriumia sisältävästä boraattiyhdisteestä, boorihaposta ja natriumperboraatista.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, tunnettu siitä, että mainittu stabilointiaine on fosfonihappo, joka on a) kaavan (I) mukainen yhdiste (H2P03-C1_4-alkeeni) 2N- [C1.4-alkeeni-N] z- (C1.4-alkeeni-P03H2) C1_4-alkeeni-P03H2) (I) • < 4 jossa z on kokonaisluku välillä 0-3, tai b) seuraavan kaavan mukainen yhdiste 19 106363

OH

(|H2)m H203P-(CH2)n-(|-(CH2)q-P03H2 (TOp CH3 jossa n, m, p ja q ovat toisistaan riippumatta 0-4, tai niiden fysiologisesti sopiva suola.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen liuos, tunnettu siitä, että mainittu fosfonihappo on dieteenitriamiinipenta(me-teenifosfonihappo) tai sen fysiologisesti sopiva suola.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen liuos, tunnettu siitä, että mainittu tooninen aine on natriumkloridi.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen liuos, tunnettu siitä, että se käsittää noin 0,002-0,03 painoprosenttia ve-typeroksidistabilointiainetta.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen liuos, tunnettu siitä, .?· että mainittu stabilointiaine on 1-hydroksietylidee- ni-1,1-difosfonihappo tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, mainitun stabilointiaineen määrän ollessa 0,005-0,2 painoprosenttia.

^ ·