FI98334C - Menetelmä silmänesteen säilömiseksi sekä säilötyn silmänesteen käyttö - Google Patents

Description

98334

Menetelmä silmänesteen säilömiseksi sekä säilötyn silmänesteen käyttö - Förfarande för konservering av en ögonlösning samt användning av den konserverade ögonlös-ningen 5 Tämä keksintö liittyy menetelmään silmänesteiden säilömiseksi pienillä määrillä stabiloituja peroksiyhdisteitä. Erityisemmin tämä keksintö liittyy siihen, että käytetään stabiloituja pieniä määriä vetyperoksidia säilytysaineena 10 puskuroidussa suolaliuoksessa, jota käytetään silmänhoi-tonesteisiin.

Vetyperoksidi on tunnettu germisidi. Esimerkiksi suhteellisen laimea vetyperoksidiliuos, esim. 0,5-6 pai-15 noprosenttia vedessä, on piilolinsseille tunnetusti tehokas desinfioimisaine, joka tappaa minkä tahansa saastuttavan mikro-organismin.

Laimeilla ei-stabiloiduilla vetyperoksidiliuoksi11a on 20 kuitenkin se haittapuoli, että jos ei käytetä stabiloi- misainetta tai stabiloimisaineiden yhdistelmiä niin vety-peroksidivesiliuokset hajoavat ajan myötä. Näin laimeiden vetyperoksidiliuosten hajoamisnopeus riippuu tietenkin sellaisista tekijöistä kuin pH ja erilaisten pienten me-25 talliepäpuhtauksien läsnäolosta, kuten kupari tai kromi, jotka voivat katalysoida vetyperoksidin hajoamista. Mikäli lämpötilaa nostetaan jonkun verran niin tällaisten laimeiden vetyperoksidivesiliuosten hajoamisnopeus lisääntyy voimakkaasti.

30

Suuri määrä erilaisia stabilointiaineita on esitetty käytettäväksi vetyperoksidin kanssa pienten katalyyttisten epäpuhtauksien deaktivoimiseksi, mukaanlukien stannosuo-lat, eteenidiamiinitetraetikkahappo ja muita samantapai-35 siä aineita. Esimerkiksi U.S.-patenttijulkaisussa 3,860,391 esitetään vetyperoksidia sisältäviä valkaisuaineita ja stabilointiaineena alempien alkeenifosfaattien aminoyhdisteitä, mukaanlukien dieteenitriamiinipenta(me- 2 96334 teenifosfonihappo) tai sen suoloja, ja/tai hydroksial-kaanifosfaatit, muiden stabilointiaineiden kanssa tai ilman, ja pH-arvon tulee olla säädetty alueelle 9,0 - 12,0 esim. natriumhydroksidilla selluloosamateriaalin 5 valkaisemiseksi. Esimerkkinä ovat aineyhdistelmät, joiden pH on 12,0. Kuitenkin näin emäksiset aineyhdistelmät eivät ole toivottavia silmänesteinä, mukaanlukien silmän-pesuliuokset ja piilolinssien puhdistusliuokset.

10 Myös GB-patentti n:o 1,500,707 esittää piilolinssejä steriloivan liuoksen, joka sisältää vetyperoksidia ja stabiloivana aineena on 200-2000 ppm jokin fosfaatti(pyrofos-faatti) pH-arvon ollessa 4,5.

15 Kuitenkaan desinfioiminen ei tapahdu okulaariseen ympäristöön sopivilla pH-arvoilla vaan pH-arvoa on nostettava noin 7:ään. Myös peroksidi on poistettava, jotta liuos ei ärsyttäisi silmää.

20 U.S.-patenttijulkaisussa 4,304,762 esitetään vetyperoksi-divesiliuoksen stabiloiminen lisäämällä dieteenitriamii-nipenta(meteenifosfonihappoa) tai sen suolaa pH-arvon ollessa noin 7. Kuitenkin stabiloivan fosfonaattiyhdis-teen ilmoitetaan olevan erityisen tehokas käytettäväksi 25 emäksisten vetyperoksidiliuosten kanssa. Lisäksi esitetään näitä liuoksia käytettäväksi emäksenä nestemäisissä valkaisutuotteissa. Ei ole viittausta siitä, että pienet määrät vetyperoksidia olisi tehokkaasti stabiloitu, tai osoitusta siitä, että vetyperoksidia voisi käyttää sil-30 mänesteiden säilytysaineena.

Eräissä nykyisissä kaupallisissa silmänhoitonesteissä käytetään säilytysaineena mieluummin bentsalkoniumklori-dia kuin vetyperoksidia. Esimerkiksi piilolinssinesteet 35 sisältävät yleensä 0,9 % natriumkloridia, puskureita, pinta-aktiivisia aineita, kostutusaineita ja 0,002 - 0,01 % bentsalkoniumkloridia. Bentsalkoniumkloridia käytetään 98334 3 myös muissa tuotteissa mukaanlukien isotoniset hajoavat silmänesteet, kuten Visine® silmätipat, joita valmistaa Leeming Division of Pfizer, Inc.

5 Ongelmana on kuitenkin se, että bentsalkoniumkloridi luonteeltaan kationisena reagoi okulaarisessa ympäristössä esiintyvien proteiinien kanssa ja synnyttää ei-toivot-tuja sakkautumia pehmeille piilolinsseille. Bentsalkoniumkloridi ja sen johdannaiset imeytyvät myös linssima-10 teriaaliin, mikä voi vahingoittaa linssirakennetta [Davis, S.S. et ai., "The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema", Colloids and Surfaces, 12.

203-212, (1984)].

15 Lisäksi bentsalkoniumkloridi inaktivoituu monien yhdisteiden vaikutuksesta, mukaanlukien puuvillaan ja nailon-kuituihin liittyvät yhdisteet. Tämän lisäksi artikkelissa Swan, K.C., "Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents", Am. J. Ophthalmol., 22, 118 (1944), esitettiin 20 pitoisuuksiltaan vähintään 1:5000 bentsalkoniumkloridin toistuvan käytön voivan denaturoida sarveiskalvoproteii-nin ja aiheuttaa korjaamattomia vahinkoja. Huomattiin myös 0,04 -0,05 prosentin bentsalkoniumkloridiliuosten voivan särkeä sarveiskalvoepiteelin pintaa.

25

Muut nykyisin käytössä olevat säilytysaineet sisältävät timerosaalia, joka saattaa aiheuttaa silmässä herkkyys-reaktion, sekä sorbiinihappoa, joka usein aiheuttaa linssin värin muuttumista. Yleisesti käytettyjen säily-30 tysaineiden, kuten timerosaalin, bentsalkoniumkloridin ynnä muiden, haittapuolia käsitellään seuraavassa kirjallisuudessa: M. Sibley, et ai., "Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions", International Contact Lens Clinic, 11, (9), 531 (1984); M. Orron, et 35 al., "Measurement of Preservative Binding with Soflens® (polymacon) Contact Lens", Aust. J. Optom., 59., 277 (1976); ja M. Akers, "Considerations in selecting anti- 4 98334 microbial preservative agents for parenteral product development", Pharmaceutical Technology, May, p. 36 (1984).

Tällä keksinnöllä pyritään tarjoamaan säilytysaine kai-5 kenlaisille silmänesteille ja silmänhoitoon liittyville liuoksille. Näillä liuoksilla on vetyperoksidin kanssa yhteensopivia komponentteja, joilla ei ole edellä mainittuja puutteita.

10 Tällä keksinnöllä pyritään vielä tarjoamaan menetelmiä silmänesteiden ja silmänesteisiin liittyvien liuosten säilömiseksi vetyperoksidilla tai vetyperoksidia tuottavilla komponenteilla.

15 Tekniikan tason mukaisten säilytysaineiden haittapuolista selvitään yllättäen stabiloiduilla pienillä peroksiyhdis-temäärillä, joita valmistetaan tämän keksinnön mukaisesti, ja joita voidaan käyttää säilytysaineena silmänesteissä, kuten silmänvoiteluliuoksissa, erilaisissa silmä-20 lääkeyhdisteissä sekä piilolinssien puhdistusliuoksissa.

Pienet peroksiyhdisteiden määrät ovat alle kaupallisesti sopivien määrien, so. sellaisten, joka peroksiyhdisteellä pitää olla, jotta se voisi toimia desinfioivana aineena, 25 ja määrä on joko tarpeeksi matala välittömään silmäkäyt-töön tai se voidaan tehdä sellaiseksi esim. yksinkertaisesti laimentamalla peroksiyhdiste vedellä tai suolaliuoksella. Tämän lisäksi pH on myös sopiva okulaariseen ympäristöön tai tehdään sopivaksi edellä mainitulla lai-30 mennuksella. Mitä tulee silmänesteisiin (suoraan silmään tiputettavat), peroksimäärän ja pH:n täytyy itsessään olla "okulaarisesti sopivalla alueella". Silmänhoitoon liittyvillä liuoksilla (joita voi käyttää piilolinssien kanssa, muita kuin "mukavuus ja voitelu" tipat, joita voi 35 tiputtaa suoraan silmälle) saattaa olla huomattavasti korkeampi peroksipitoisuus, mutta näitä on tarkoitus laimentaa ennen tiputusta silmään.

Il 98334 5 Tämä keksintö koskee täten pieniä määriä vetyperoksidia tai vetyperoksidilähdettä, käytettäväksi säilytysaineena silmänesteisiin, jolloin mainittu vetyperoksidi stabiloidaan erityisen tehokkaasti lisäämällä dieteenitriamiini-5 penta-(meteenifosforihappoa) tai 1-hydroksietylideeni- 1,1-disfosfonaattia, mainittujen pienien vetyperoksidi-määrien käyttöä silmänesteiden säilömiseksi, menetelmää tällä tavalla säilöttyjen silmänesteiden valmistamiseksi ja menetelmää minkä tahansa silmänesteen säilömiseksi 10 lisäämällä siihen mainittuja stabiloituja pieniä määriä stabiloitua vetyperoksidia tai vetyperoksidilähdettä.

Esimerkiksi pienet määrät vetyperoksidia näissä silmänesteissä ovat alueilla noin 0,001 painoprosenttia (10 ppm) 15 - noin 0,10 painoprosenttia (1000 ppm) ja stabiloimisai- neena käytetään noin 0,002 painoprosenttia (20 ppm) -noin 0,03 painoprosenttia (300 ppm) dieteenitramiinipen-ta(meteenifosfonihappoa) tai tämän fysiologisesti sopivaa suolaa.

20

Vaihtoehtoisesti tai lisäksi voidaan lisätä liuokseen 0,005 painoprosenttia - noin 0,2 painoprosenttia l-hyd-roksietylideeni-1,1-difosfonihappoa ja/tai noin 0,005 -0,1 prosenttia glyserolia.

25

Pieniä määriä peroksiyhdisteitä, jotka on stabiloitu ve-typeroksidistabiloimisaineella, erityisesti dieteenitri-amiinipenta(meteenifosfonihapolla) tai 1-hydroksietyli-deeni-1,1-difosfonihapolla, voidaan käyttää säilytysai-30 neena lääkkeissä, silmänpesunesteissä ja muissa liuoksissa, minkä aktiivista ainesosaa on suunniteltu käytettäväksi okulaarisessa ympäristössä. Tämän keksinnön mukaan voidaan säilytysainetta käyttää mihin tahansa silmänesteeseen, kunhan tämän liuoksen aktiivinen ainesosa sopii 35 yhteen pienen peroksiyhdistemäärän kanssa. Myös käytännöllisesti katsottuna mitä tahansa peroksiyhdistettä voidaan käyttää kunhan se hydrolysoituu vedessä tuottaen 6 98334 vetyperoksidia. Esimerkkeihin tällaisista vetyperoksidi-lähteistä, joista saadaan tehokas määrä vetyperoksidia, lukeutuu natriumperboraattidekahydraatti, natriumperok-sidi ja ureaperoksidi. On havaittu, ettei orgaanista pe-5 roksiyhdistettä, peretikkahappoa voida stabiloida tällä menetelmällä.

Tämä keksintö käsittää kokonaisuudessaan menetelmän of-talmisesti aktiivisia aineita sisältävien liuosten sekä 10 myös liuosten, mitkä eivät sisällä oftalmisesti aktiivisia aineita, valmistamiseksi. Edelliseen ryhmään kuuluu vähintään yksi lääkeaine, joka soveltuu annettavaksi suoraan silmään. Jälkimmäiseen ryhmään kuuluu liuoksia kuten säilötty suolaliuos, säilötyt piilolinssien puhdistusli-15 uokset, säilötyt stabiloivat piilolinssiliuokset, säilötyt kostutusliuokset ja säilötyt voiteluliuokset muun muuassa.

Uskotaan useimpien yhdisteiden keksinnön mukaisella mene-20 telmällä säilöttyinä olevan yhteensopivia pienten vetype-roksidimäärien kanssa. Seuraavana on ei-tyhjentävä, ei-rajoittava, valaiseva luettelo aktiivisista ainesosista ja täyteaineista, jotka sopivat yhteen tämän keksinnön mukaisen säilytysaineen kanssa: 25 atropiini, homatropiini, syklopentolaatti, tropikamidi, lakesiini, dibutoliini, oksifenonium, eukatropiini, efedriini, karbakoli, metakoliini, pilokarpiinihydrokloridi, isoflurofaatti, fysostigmiini, neostigmiini, lignokaiini, kokaiini, asetyylikoliinikloridi, antatsoliinifosfaatti, 30 betaksololihydrokloridi, demekariumbromidi, dipivefriini-hydrokloridi, erytromysiini, gentamisiinisulfaatti, homa-tropiinihydrobromidi, idoksuridiini, isosorbidi, lanoihini, nafatsoliinihydrokloridi, neomysiinisulfaatti, feni-ramiinimaleaatti, polysorbaattigelatiini (Tween), pyrila-35 miinimaleaatti, skopolamiinihydrobromidi, hyaluronihappo, natriumhyaluronaatti, tetrakaiinihydrokloridi, oksimetat-soliini, tetrahydrotsoliinihydrokloridi, diklofenaakki-

II

98334 7 natrium, dekstraani, karteololi, sulfaniiliamidi, proka-iini, proparakaiinihydrokloridi, sulfisoksatsolidisoli-amiini, indometasiini, klonidiini, korynantiini, araki-donihappo, linolihappo, H-tymidiini, 3H-tymidiini, ino-5 sitolitrifosfaatti, inositolifosfaatit, fosfatidyyli-inositoli, fosfatidyyli-inositolifosfaatit.

Tämän keksinnön kanssa yhteensopivia erilaisia täyteaineita, mutta joihin tämä keksintö ei rajoitu: 10 polysorbaattigelatiini (Tween), dekstraani, linoliini, inositolifosfaatit, alkyylisulfosukkinaatit, sulfosuk-kinamaatti, alkyylisilikonisulfosukkinaatit, alkyylipoly-eetterikarboksilaatit, alkyyliaryylipolyetoksyylilamii-nit, alkyyliaryylisulfonaatit, alfaolefiinisulfonaatit, 15 alkyylisulfaatit, alkyylieetterisulfaatit, alkanoliamidit ja -alkamidit, alkyyliamfoteerit, alkyyli-imidatsoliiniin perustuvat amfoteerit, betaiinit, alkyyliaminopropionaa-tit, alkyyli-iminodipropionaatit, alkyyliamfoglysinaatit, alkyyliamfokarboksiglysinaatit, alkyyliamfokarboksipro-20 pionaatit, alkyyliamfopropionaatit, alkyyliamidopropyy-lihydroksisultaiinit, alkyylieetterihydroksipropyylisul-taiinit, alkyyliamfopropyylisulfonaatit, kvaternaariset ammoniumpolymeerit, kvaternaariset ammoniumhalidit, po-lyakryyliamidi, polyakrylaatit, polyvinyylipyrrolidoni, 25 polyvinyylialkoholi, alkyylialkoholietoksilaatit, hydrok-sialkyyliselluloosat, alkyyliamidopropyyli PG-dimonium-kloridifosfaatit, alkyyliamfo-PG-glysinaattifosfaatit, glyseryylimonoalkylaatit, sorbitaanialkylaatit (span), pluronit, tetronit, natriumalkyylisulfaatit, natriumbu-30 toksietoksiasetaatti, fosfaattiesterit, glykosidit, po-lyglykosidit, mannitoli, sorbitoli, polyoksieteenialkyy-lieetterit, grillosaani, jonka kaava on S03Na 3 5 HOCH2CH2OOC-( :-CH2CH=CH-(CH2)7-COOH(Na)

CH2-COOCH2CH2OH

8 98334 guarkumi, natriumhyaluronaatti, polyoksyyli-40-stearaatti tai polyoksialkeenidimetyylipolysiloksaani.

Kuitenkin yhdisteet, joissa on ei-estyneitä hydroksyyli-5 ryhmiä liittyneinä aromaattiseen renkaaseen, kuten keto-nit ja alkoholit, tai joissa on merkaptoryhmä, tioeette-ri, asetamidoryhmä tai aldehydiryhmä, ovat tyypillisesti soveltumattomia. Tällaiseen yhdisteisiin, jotka luultavasti eivät sovi käytettäväksi pienen stabiloidun vety-10 peroksidimäärän kanssa, kuuluu: noradrenaliini, adrenaliini, fenyyliefriinihydrokloridi, ametokaiini, oksibuprokaiini, proksimetakaiini, kromolyy-ninatrium, benoksinaattihydrokloridi, kloramfenikoli, klortetrasykliinihydrokloridi, deksametasoni, dikloorife-15 namidi, ekotiofaattijodidi, epinefriinibitartraatti, fluorometoloni, gramisidiini, hydrokortisoni, metatsola-midi, natamysiini, prednisoloniasetaatti, sulfasetamidi-(N‘-asetyylisulfaniiliamidi), tetrasykliinihydrokloridi ja timololimaleaatti.

20 Tässä keksinnössä käytetty peroksistabiloimisaine voi olla mikä tahansa tunnetuista peroksiyhdisteiden stabi-loimisaineista mukaanlukien fosfonaatit, fosfaatit, stannaatit jne. Kuitenkin fysiologisesti soveltuvia fos-25 fonihappojen suoloja pidetään parhaimpina. Tähän etusijalle asetettuun ryhmään kuuluvat (a) yhdisteet, joilla on kaava 30 (H2P03-Cl^alkeeru )2N-(Ci^alkBsni-N]z-(CMalteeni P03H2) (C^alkeera -P03H2) jossa z on kokonaisluku 0-3; 35 ja 11 98334 9 (b) yhdisteet, joiden kaava on r 5 (<[H2)m H203P-(CH2)n-(|-(CH2)q-P03H2 (QH2)p CH3 10 jossa jokainen symboleista n, m, p ja q on riippumattomasti 0-4, tai näiden fysiologisesti sopivia suoloja. Erittäin edullisia rakennekaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 15 z on 2 ja yhdisteet, joissa jokainen CM-alkeeniryhmä on C, tai C2. Edullisin rakennekaavan I mukainen yhdiste on die-teenitriamiinipenta(meteeni-fosfonihappo), ja sen fysiologisesti sopivat suolat, joita Monsanto markkinoi nimellä Dequest® 2060. Erittäin edullisia rakennekaavan II mu-20 kaisia yhdisteitä ovat ne, joissa n, m, p ja g ovat jokainen 0 tai l, mieluiten nolla, tai näiden fysiologisesti sopivat suolat, joita Monsanto markkinoi nimellä Dequest® 2010.

25 Fysiologisesti sopivia rakennekaavan I ja II mukaisia suoloja ovat esimerkiksi vesiliukoiset suolat, joissa on tavalliset farmaseuttisesti hyväksyttävät kationiset osat, mukaanlukien alkalimetalli, esim. natrium, kalium, maa-alkalimetalli, esim. kalsium, ammonium ja amiinika-30 tionit. Sopivia amiinisuoloja ovat esimerkiksi mono-, di-ja tri-alempialkyyliamiinit, esim. metyyliamiini, etyyli-amiini, dietyyliamiini, trietyyliamiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini, propyyliamiini ja samantapaiset; ja mono-, di- ja tri-alempihydroksialkyyliamiinit, esim.

35 etanoliamiini, dietanoliamiini, trietanoliamiini, gluka-miini, 2-hydroksipropyyliamiini ja samantapaiset. Alkyy-liryhmän yhteydessä käytetyllä sanalla "alempi" tarkoite- 10 98334 taan alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 6 hiiliatomia, mielellään korkeintaan 4 hiiliatomia.

Tarvittaessa voidaan käyttää myös muita tavallisia stabi-5 loimisaineita rakennekaavan I ja II mukaisten aineiden kanssa tai näiden yhdistelmiä tämän keksinnön mukaisesti. Sopiviin tavallisiin stabilointiaineisiin kuuluvat: vesiliukoiset stannaatit, kuten alkalimetalli- tai ammonium-stannaatit, esimerkiksi natriumstannaatti, yksin tai yh-10 dessä liukenevan fosfaatti-, polyfosfaatti- tai metafos-faattisuolan kanssa, kuten sen alkalimetalli- tai ammo-niumsuola; tai joku aminopolykarboksyylihapon kelaatin-muodostaja, kuten eteenidiamiinitetraetikkahappo, nitri-lotrietikkahappo tai sen vesiliukoinen suola, kuten al-15 kalimetalli- tai ammoniumsuola, erityisesti natriumsuola tai näiden seokset.

Vielä muihin tämän keksinnön mukaisesti mahdollisesti käytettäviin peroksistabiloimisaineisiin kuuluu peroksi-20 distabiloimisaine, joka on glyseroli, polyvinyylialkoho-li, jonka molekyylipa!no on alueella noin 5000 - noin 150 000 (täytyy olla vesiliukoinen) ja joka on vähintään 80 prosenttisesti hydrolysoitu, propyleeniglykoli, poly-akryylihappo, jonka molekyylipaino on noin 2000 - noin 25 100 000, dieteeniglykoli ja natriumheksametafosfaattinat- riumpolyfosfaatti (saatavissa FMCrltä nimellä Hexaphos®).

Edellä mainittuja stabiloimisaineita voidaan käyttää melkein kaikissa edellä mainituissa tapauksissa, joihin kek-30 sintö on sovellettavissa. Jos liuos kuitenkin joutuu kosketukseen hydrogeelin pehmeän piilolinssin kanssa, on vältettävä stannaattistabiloimisaineita, koska näillä on taipumus samentaa linssimateriaali.

35 Rakennekaavan I tai sen suolan mukaisen stabiloimisaineen pitoisuus stabiloidussa koostumuksessa tulee mielellään olla noin 0,006 - noin 0,02 painoprosenttia koostumukses-

II

98334 11 ta ja mieluiten noin 0,006 - noin 0,0120 painoprosenttia koostumuksesta.

Mieluummin on myös rakennekaavan II mukaisen stabiloimis-5 aineen pitoisuus 100 g liuosta kohti vähintään noin 0,024 mmol (50 ppm), mieluummin 0,039 mmol (80 ppm) - noin 0,34 mmol (700 ppm), vielä mieluummin 0,049 mmol (100 ppm) -noin 0,29 mmol (600 ppm), kaikkein mieluiten 0,073 mmol (150 ppm) - noin 0,19 mmol (400 ppm). Määrät suluissa 10 ovat arvot aineelle Dequest® 2010, jonka molekyylipaino on 206. Sen lisäksi mukana tulisi olla rakennekaavan II mukaisia stabiloimisaineita molaarinen ekvivalenttinen määrä.

15 Jos käytetään muita kuin rakennekaavan I ja II mukaisia stabiloimisaineita, tulee näiden määrä olla fysiologisesti siedettävä, esim. noin 20 ppm - noin 1000 ppm, mielellään tulee määrän olla vähintään 0,054 mmol (50 ppm), mieluummin 0,087 mmol (80 ppm) - noin 1,09 mmol (1000 20 ppm), vielä mieluummin 0,109 mmol (100 ppm) - noin 0,87 mmol (800 ppm), kaikkein mieluiten noin 0,22 mmol (200 ppm) - noin 0,65 mmol.

Mielellään stabiloidun liuoksen pH-arvon tulee olla vä-25 Iillä noin 5,5 - noin 8. Mieluummin stabiloidun vetype-roksidiliuoksen pH-arvon tulee olla noin 6,0 - 8,0, kaikkein mieluiten noin 6,5 - 7,5. pH-arvoa voidaan säätää kuten halutaan lisäämällä sopivia määriä fysiologisesti siedettävää laatua olevaa happoa tai emästä käytet-30 tyihin määriin, esim. suolahappoa tai esim. natriumhyd-roksidia.

Stabiloidun nesteen pH-arvolla on vanhoihin nesteisiin nähden myös se etu, että useimmilla jo käytössä olevilla 35 vetyperoksidia sisältävillä silmänesteillä on suhteellisen alhainen pH. Seuraavana on lueteltu saatavissa olevien piilolinssejä varten tarkoitettujen vetyperoksidituot- 98334 12 teiden pH-arvot.

Tuotteen nimi pH % h202 5 AOSept (CIBA Vision) 6,3-6,6 3,3-3,5

Lensept (CIBA Vision) 3,98 3,4

Oxysept (Allergan) 3,28 3,3

Mirasept (Coopervision) 3,96 3,6

Quiksept (Bausch & Lomb) 3,57 3,5 10 Puresept (Abbott Labs) 3,83 3,4

Softmate II (Barnes Hind) 3,5-3,6 3,5 Tämän keksinnön mukaisessa stabiloidussa vetyperoksidi-liuoksessa saattaa myös olla läsnä yksi tai useampia ta-15 vallisia, käytännöllisesti katsoen inerttejä, fysiologisesti hyväksyttäviä, osmoottista painetta kohottavia aineita. Tällaisiin sopiviin aineisiin kuuluvat esimerkiksi alkalimetallihalidit, fosfaatit, vetyfosfaatti ja boraa-tit. Edullisia ovat natriumkloridi, yksiemäksinen nat-20 riumfosfaatti ja kaksiemäksinen natriumfosfaatti. Tällaisten osmoottista painetta kohottavien aineiden tarkoitus on varmistaa silmään tiputettavan liuoksen likimääräisesti fysiologinen osmoottinen paine tai helpottaa sellaisen osmoottisen paineen saavuttamista laimentamal-25 la, mikäli laimennus on tarpeellinen ennen liuoksen kosketusta silmän kanssa, riippuen peroksidipitoisuudesta, kuten edellä on esitetty.

Osmoottista painetta kohottavia aineita tulisi liuoksessa 30 mielellään olla läsnä sen verran, että liuos on käytännöllisesti katsoen isotoninen tai sen verran, että vetyperoksidin hajoamisen tai laimennuksen tuloksena liuos on käytännöllisesti katsoen isotoninen, esimerkiksi osmoottisesti ekvivalenttinen 0,9-painoprosenttisen natriumklo-35 ridivesiliuoksen kanssa.

Lisäksi valinnaisena ainesosana voi olla sakeutusaine tai li 98334 13 viskositeettia kohottava aine. Kaikkia näihin luokkiin kuuluvia okulaarisesti hyväksyttäviä aineita voidaan käyttää. Tyypillisiin sopiviin sakeutusaineisiin kuuluvat muun muassa polyvinyylialkoholi, hydroksietyyliselluloosa 5 ym. Sakeutusaineita voi olla läsnä mikä tahansa määrä, mikä on riittävä nostamaan liuoksen kokonaisviskositeetin korkeintaan noin 1000 cps:een, mielellään korkeintaan 100 cps:een.

10 Tämän keksinnön mukaisille stabiloiduille vetyperoksi- liuoksille on yleensä luonteenomaista erinomainen stabiilisuus, myös muutetuissa olosuhteissa, esimerkiksi kun liuoksia on pidetty 100 °C:ssa 24 tuntia. Siten näiden aineyhdistelmien varastointikestävyys on parantunut. Li-15 säksi keksinnön mukaiset aineyhdistelmät ovat ominaisuuksiltaan fysiologisesti siedettäviä sen jälkeen kun vetyperoksidi on hajonnut.

Toinen etu vetyperoksidin käyttämisestä silmänesteissä on 20 se, että pienet vetyperoksidimäärät, erityisesti silloin kun pitoisuus on pienempi kuin 100 ppm, hajoavat joutuessaan kosketukseen silmän kanssa. Esimerkiksi silmäkudok-sessa oleva katalaasi aiheuttaa vetyperoksidin hajoamisen vedeksi ja hapeksi. Täten liuoksesta poistuu annostamisen 25 jälkeen säilytysaine ja vastareaktiomahdollisuudet minimoituvat. Muihin säilytysaineisiin liittyvät ongelmat poistuvat, kuten kyvyttömyys hajottaa vaarattomia yhdisteitä.

30 Tämän keksinnön mukaisia liuosvalmisteita voidaan valmistaa mitä tahansa tavanomaista tapaa käyttäen. Esimerkiksi kaikki muut komponentit paitsi vetyperoksidi ja vesi voidaan pistää säiliöön, minkä jälkeen lisätään sekoittaen tuoretta, mielellään väkevää vetyperoksidia. Vaihtoehtoi-35 sesti kuivat komponentit voidaan kiertää pienen määrän kanssa nestemäistä stabiloimisainetta, sitten lisätään jäljellä oleva stabiloimisaine, sen jälkeen vetyperoksidi 98334 14 ja suurin osa vedestä. Viskositeettia kohottava aine, siis sakeutin, voidaan lisätä valmistettuun liuokseen tai valmistettu liuos voidaan lisätä sakeuttimeen. Alan asiantuntija voi tehdä useita muunnoksia keksinnön mu-5 kaisten liuosten valmistusmenetelmään.

Kun on tarpeen "neutraloida11 peroksidiaktiviteettia, on mikä tahansa tunnettu menetelmä vetyperoksidin hajottamiseksi tyydyttävä, kuten huuhtelu, saattaminen liuos kos-10 ketukseen katalyytin kanssa, kuten esim. platinan tai katalaasin, tai minkä tahansa muun aineen kanssa, jonka tiedetään hajottavan vetyperoksidia. Tämän lisäksi voidaan käyttää fysiologisesti sopivia peroksidia neutraloivia aineita mukaan lukien pelkistävät aineet kuten 15 palorypälehappo ja sen sopivat suolat kuten natriumsuola.

Seuraavien esimerkkien esittämisen pyrkimyksenä on valaista asiaa eikä tarkoituksena ole rajoittaa tämän keksinnön käyttöaluetta, vaan kuvata peroksiliuosten stabi-20 liteettia, kun ne ovat stabiloituja tämän keksinnön mukaisesti. Kaikki osat ovat paino-osia, ellei muuta mainita.

Esimerkki 1: Liuota 0,610 g natriumkloridia, 0,005 g 25 natriumtetraboraatti x 10 H20, 0,5 g boorihappoa, 0,006 g dieteenitriamiinipenta(meteenifosfonihappoa) ja 0,1 g tetrahydrotsoliinihydrokloridia 80 ml:aan puhdistettua deionisoitua vettä. Lisää 0,0225 g natriumperboraattia, lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH 7:ksi lisäämällä ti-30 poittain laimeata suolahappoa tai natriumhydroksidia.

Saatu liuos lämmitetään ja pidetään 100 °C:ssa 24 tuntia. Liuoksen "kuumastabiilisuus" on yli 90 prosenttia, mikä on vetyperoksidin pitoisuus lämmityksen jälkeen jaettuna pitoisuudella ennen lämmitystä, kerrottuna luvulla 100 35 (%) .

Esimerkki 2: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi 0,1 g 15 98334 natrium[o-[(2,6-dikloorifenyyli)amino]fenyyli]asetaattia korvaa tetrahydrotsoliinihydrokloridin. Kuumastabiilisuu-den on havaittu olevan 91,0 %.

5 Esimerkki 3: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi 0,5 g pilokarpiinihydrokloridia korvaa tetrahydrotsoliinihydro-kloridin. Kuumastabiilisuuden on havaittu olevan 74,3 %.

Esimerkki 4: Esimerkin 1 mukainen menetelmä, paitsi 0,1 g 10 nafatsoliinihydrokloridia korvaa tetrahydrotsoliinihydro-kloridin. Kuumastabiilisuuden on havaittu olevan 81,3 %.

Esimerkki 5: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-15 raattidekahydraattia, 0,05 g Grillosan-ainetta (RlTArlta) ja 0,006 g dieteenitriamiinipenta(meteenifosfonihappoa).

Lisää 0,0238 g natriumperboraattia. Lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia. Tämän jälkeen saatu 20 liuos lämmitetään ja pidetään 100 °C:ssa 24 tuntia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on 93,1 %.

Esimerkki 6: Esimerkin 5 mukainen menetelmä, paitsi että 0,5 g propyleeniglykolia korvaa 0,05 g Grillosania. Tämän 25 liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

Esimerkki 7: Esimerkin 5 mukainen menetelmä, paitsi, että 0,05 g glyserolia ja lisäksi 0,01 g magnesiumkloridia korvaavat 0,05 g Grillosania. Tämän liuoksen kuumasta-30 biilisuus on yli 94 %.

Esimerkki 8: Esimerkin 5 mukainen menetelmä, paitsi että 0,1 g magnesiumkloridia korvaa 0,05 g Grillosania. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 96 %.

Esimerkki 9: Esimerkin 5 mukainen menetelmä, paitsi että 0,05 g Grillosania korvataan 0,5 g:11a SIPEX EST-30 (nat- 35 98334 16 riumtrideseettisulfaatti, CAS n:o 68585-34-2, Alcolac:-lta). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

Esimerkki 10; Esimerkin 5 mukainen menetelmä, paitsi että 5 0,05 g Grillosania korvataan 0,5 g:11a Pluronic F-127 (BASF). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 93 %.

Esimerkki 11: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,35 g natriumkloridia, 0,35 g kaliumkloridia, 0,58 g boorihap-10 poa, 0,005 g natriumborattidekahydraattia ja 0,006 g di-eteenitriamiinipenta(meteenifosfonihappoa). Lisää 0,0238 g natriumperboraattia. Lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on 15 yli 91 %.

Esimerkki 12: Esimerkin 11 mukainen menetelmä, paitsi että 0,35 g kalsiumkloridia korvaa 0,35 g kaliumkloridia.

Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 93 %.

20

Esimerkki 13: Esimerkin 6 mukainen menetelmä, paitsi että 0,5 g propyleeniglykolia ja 0,0238 g natriumperboraattia korvataan l g:11a propyleeniglykolia ja 0,0476 g:11a natriumperboraattia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 25 98 %.

Esimerkki 14: Esimerkin 13 mukainen menetelmä, paitsi että 1 g propyleeniglykolia korvataan 0,1 g:11a sitruuna-happoa. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 94 %.

30

Esimerkki 15: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-raattidekahydraattia ja 0,006 g dieteenitriamiinipenta-(meteenifosfonihappoa). Lisää 0,0133 g natriumperoksidia 35 (Mallinckrodt luett. n:o 7864). Lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia. Tämän liuoksen kuumastabiili- li 98334 17 suus on yli 93 %.

Esimerkki 16? Esimerkin 15 mukainen menetelmä, paitsi että 0,0133 g natriumperoksidia korvataan 0,0138 g:11a 5 ureavetyperoksidia (Aldrich luett. n:o 28913-2). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 53,6 %.

Esimerkki 17: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-10 raattidekahydraattia, 0,1 g sulfaniiliamidia (Sigma luett. n:o S-9251) ja 0,006 g dieteenitriamiinipenta(me-teenifosfonihappoa). Lisää 0,0238 g natriumperboraattia.

Lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhydroksidia.

15 Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

Esimerkki 18: Liuota 80 ml:aan deionisoitua vettä 0,61 g natriumkloridia, 0,50 g boorihappoa, 0,005 g natriumbo-raattidekahydraattia ja eri suuruisia määriä 1-hydroksi-20 etylideeni-1,1-difosfonihappoa. Lisää 0,0238 g natriumperboraattia. Lisää vettä 100 ml:aan ja säädä pH arvoon 7 lisäämällä tipoittain laimeaa suolahappoa tai natriumhy-droksidia. Näiden liuosten kuumastabiilisuus on esitetty seuraavassa luettelossa: 25 1-hydroksietylideeni-l,1- kuuma- difosfonihappo stabiilisuus (g) (%> 30 0,03 87,1 0,05 90,3 0,08 96,8

Esimerkki 19: Tämä on esimerkki 1-hydroksietylideeni-l,1-35 difosfonihapon käytöstä stabiloimisaineena: esimerkin 18 mukainen menetelmä, paitsi että glyserolia lisätään erisuuruisia määriä. Näiden liuosten kuumastabiilisuus on 18 98334 esitetty seuraavassa luettelossa: 1-hydroksietylideeni- glyseroli kuuma- 1,1-difosfonihappo stabiilisuus 5 (g) (g) (%) 0,03 0,03 90,3 0,05 0,03 93,5 0,08 0,03 93,5 10 0,03 0,05 90,3 0,05 0,05 90,3 0,08 0,05 93,5

Esimerkki 20: Esimerkin 17 mukainen menetelmä, paitsi 15 että 0,1 g sulfaniiliamidia korvataan 0,1 g:11a hyalu-ronihappoa (Streptococcus zooepidermicus-bakteerista).

Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on noin 86 %.

Esimerkki 21: Esimerkin 20 mukainen menetelmä, paitsi et-20 tä 0,1 g hyaluronihappoa (Streptococcus zooepidermicus-bakteerista) korvataan 0,1 g:11a hyaluronihappoa (Rooster Comb.:lta). Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 96 %.

25 Esimerkki 22: Esimerkin 20 mukainen menetelmä, paitsi että 0,1 g hyaluronihappoa korvataan 0,1 g:11a natriumhya-luronaattia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 92 %.

30 Esimerkki 23: Esimerkin 22 mukainen menetelmä, paitsi että 0,1 g natriumhyaluronaattia korvataan 0,025 g:11a oksimetatsoliinia. Tämän liuoksen kuumastabiilisuus on yli 87 %.

35 Esimerkki 24: Mikrobisen säilöntätehokkuuden koetulokset, kun käytetään 50 ppm vetyperoksidia boraattipuskurissa.

Seuraavana luettelo: ti 98334 19 w

P

-P

M

•H

-P ao '—l <—1 (Ο μ· .η in in in in in in in

Ch m ooooooo -- <D tfl r-IMrHrHrHc-lrH \ »5·^ >i

Ή G > X X X X X X X -P 4-J-P-P+J-P-PP

H 50 TO -p +J4J4J4J4J4J4J

<D > Q- OTfflOHHH >,> Ό -H a vo 0 (" 0 m· h1 m1 w-p m m in tn in u) m P TO £ v .Y 4-1 γ γ γ γ γ γ γ P (¾ > ή ή »-n »h *h 1—I h »Osto ao ao 30 ao ao ao ao > I—I >>>>>>> ~---^ ΞΡ 0>Ί P'1 Ρ>Ί P>1 jp χ: x: x: χρ χρ x: x: x:

tn n (S (S

ω o 0 0 0__

0 H H (—l H

P Ί· in *-< -< X X X X > Ή (0 (0 (0 cp

1 SO .H rH <H O O O O Cp όΡ όΡ äP

> H P Η 'f ^ rn <#> <D

CN -H OOO v v V V XjOOO

O TO cp C C ω n m Tf ao 0 0 0

^ > rH rH rH

X ________ E (Nf ΝΠΠ

Oj OOOOO OOO 0

O4 r-< ·—t <—I —I H 00 r-( I—( rH rH

Γ' CM

0 xxxxx xxxx uo ao (0(0 ao (0 (0 (0 > »Hi—i m in 0 in in > riHHOOino -h I—I I—I t-~ Ή O m Γ"- -Η (—I I—I I—I LO CJl ΙΠ Π* W ao OO ' ' ' ' ' ao OOO'''' P Or C Chmoohh Oi C C dtfnrnn Σ H__ x; c

P <D

E-ι C 10 vo in in 10 10 vo -¾1 in in in h ooooooo 000 0 X ao t-i r-i r-i f-4 r—( rH rH rH rH r-( f—1 r—( W P W cm P ω >, xxxxxxx xxxx P Oiao ao (0 (0 (0 P P ft it olio men η > HHH if) en N vd

X3 X ft VO O O M’ VO VO VO -H rH 1—I rH VO O I-H CM

X <H E ''''''' ao OOO''''

O (0 rH rH CM I—( f—( I—( rI H O ( Cp tp C Vf H H H

X

W---- E-< rH CM O rH CM m

OOO OOO

W (0 C C e <0 cp Cp C

X w cn h o w w w o in in in < I pace 1 cp cp cp cp C0 W Ή B (0 (0 (0 in -H W (0 (0 (0 >-< P -h en p p u u o pj-H oippuou

E-1 -PrQ H p 0) J) H H H -PX3 H p ¢) H) H H H

X ωο .H P p cnX> X> Xi in 0 rH p p cnxt x> xi

p -HP O J) PHHHH -HP O O pHr-IHH

H -P M U (D (0 C 10 ID Ο -ΡΛί U(0(0cp(0(0l0 :< rH -H ....... .Η -H .......

< £__ΗΡ.Μ<ϋϋΟ < E Η Pi M < O U U

Claims (9)

98334

1. Säilöntämenetelmä silmänesteelle, joka sisältää vetyperoksidin kanssa yhteensopivaa oftalmista aktiivista 5 aineosaa tai täyteainetta, on tarkoitettu tiputettavaksi suoraan ihmissilmään, on olennaisesti isotoninen ja jonka pH on okulaariseen ympäristöön sopiva, tunnettu siitä, että a) kyseessä olevaan liuokseen lisätään vetyperoksidiläh-10 de, joka tuottaa tehokkaan pienen määrän vetyperoksidia, jolla saavutetaan haluttu germisidinen teho ja b) liuotetaan mainittuun liuokseen tehokas määrä ainakin yhtä vetyperoksidistabiloimisainetta, jolloin tuotettu vetyperoksidimäärä on 0,001 - 0,10 paino-%. 15

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu vetyperoksidilähde on vetyperoksidi, natriumperboraattidekahydraatti, natrium-peroksidi tai ureaperoksidi.

3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu stabiloimisaine on dieteenitriamii-nipenta(meteenifosfonihappo) tai l-hydroksi-etylideeni- 1,1-difosfonihappo tai näiden fysiologisesti sopiva suo- 25 la.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää lisäksi vaiheen, missä lisätään osmoottista painetta säätelevä aine. 30

5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää lisäksi mainitun liuoksen pH-säädön alueelle 5,5-8.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää lisäksi vaiheen, missä lisätään mainittuun liuokseen oftalmisesti hyväksyttävä li 98334 aktiivinen aine, joka sopii yhteen mainitun pienen vety-peroksidimäärän kanssa.

7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu 5 siitä, että menetelmä käsittää lisäksi vaiheen, jossa mainittuun liuokseen lisätään sellainen määrä puskuria ja suolaliuosta, että se tekee liuoksen olennaisesti isotoniseksi.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukaisella menetelmällä valmis tetun säilötyn silmänesteen käyttö piilolinssien hoito-liuoksena, kun piilolinssit ovat käytössä, tunnettu siitä, että vetyperoksidin määrä lasketaan sataan ppm:ään tai alemmaksi, ennen kuin mainittua liuosta tiputetaan 15 nisäkkään silmään, laimentamalla tai hajottamalla ylimääräinen vetyperoksidi katalyytillä tai pelkistävällä aineella.

9. Pienten vetyperoksidilähteen määrien käyttö säilömis-20 aineena silmänesteelle, joka sisältää vetyperoksidin kanssa yhteensopivaa oftalmista aktiivista aineosaa tai täyteainetta, on tarkoitettu tiputettavaksi suoraan ihmissilmään, on olennaisesti isotoninen ja jonka pH on okulaariseen ympäristöön sopiva, tunnettu siitä, että 25 tuotteena oleva vetyperoksidi on stabiloitu tehokkaalla määrällä vetyperoksidistabiloimisainetta, jolloin tuotteena oleva vetyperoksidimäärä on 0,001 - 0,10 paino-%. 98334