NO177626B - Fremgangsmåte for preservering av oftalmologiske opplösninger og fremgangsmåte for fremstilling av en preservert oftalmologisk opplösning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for preservering av oftalmologiske oppløsninger med spormengder av stabiliserte peroksy-forbindelser samt en fremgangsmåte for fremstilling av preserverte oftalmologiske oppløsninger.

Hydrogenperoksid er et velkjent bakteriedrepende middel. For eksempel er hydrogenperoksid i form av en relativt fortynnet oppløsning, f.eks. 0,5 til 6 vekt-5é i vann, kjent for å være effektiv som et desinfeksjonsmiddel for anvendelse ved kontaktlinser for å drepe eventuelle forurensende mikro-organismer .

En ulempe med ustabiliserte fortynnede hydrogenperoksid-oppløsninger er imidlertid at uten anvendelse av et stabiliseringsmiddel eller en kombinasjon av stabiliseringsmidler dekomponerer de vandige peroksidoppløsningene karak-teristisk i løpet av et visst tidsrom. Hastigheten hvorved slike fortynnede hydrogenperoksidoppløsninger dekomponerer vil naturligvis avhenge av slike faktorer som pH og nærværet av spormengder av visse metallforurensninger, så som kobber eller krom, som kan virke katalytisk på dekomponeringen. Ved moderat forhøyede temperaturer akselereres hastigheten for dekomponering av slike fortynnede vandige hydrogenperoksid-oppløsninger i stor grad.

En lang rekke stabiliseringsmidler har vært foreslått for anvendelse med hydrogenperoksid for å deaktivere spormengder av katalytiske forurensninger, innbefattet tinnsalter, etylendiamintetra-eddiksyre og lignende. For eksempel beskriver US patent nr. 3.860.391 blekepreparater inneholdende hydrogenperoksid og, som et stabiliseringsmiddel, amino-lavere alkylen-fosfater, innbefattet dietylentriamin-penta(metylenfosfonsyre) eller salter derav, og/eller hydroksyalkanfosfater, med eller uten ytterligere stabiliserende bestanddeler, og innstilt på en pH mellom 9,0 og 12,0 med f.eks. natriumhydroksid, for bleking av cellul-oseholdige materialer. Preparater med en pH på 12,0 er eksemplifisert. Imidlertid er slike meget basiske preparater uønskede i oppløsninger for oftalmologisk anvendelse, innbefattende øyevaskoppløsninger og renseoppløsninger for kontaktlinser.

Videre beskriver britisk patent nr. 1.500.707 en sterili-seringsoppløsning for kontaktlinser hvor det anvendes hydrogenperoksid med 200-2.000 ppm av et fosfat [pyrofosfat]-stabiliseringsmiddel ved en pH på 4,5.

Imidlertid kan desinfeksjonen ikke utføres ved en pH som stemmer overens med det okulære miljøet, siden pH må heves til rundt 7. Videre må peroksidet elimineres for å gjøre oppløsningen kompatibel med øyet.

US patent nr. 4.304.762 beskriver stabilisering av vandig hydrogenperoksid ved tilsats av dietylentriaminpenta-(metylenfosfonsyre) eller et salt derav ved en pH på ca. 7. Imidlertid er den stabiliserende fosfonatforbindelsen angitt å være spesielt effektiv for anvendelse med alkaliske hydrogenperoksidoppløsninger. Videre er disse oppløsningene beskrevet som nyttige som en base for flytende blekepro-dukter. Det finnes verken noen antydning om at spormengder av hydrogenperoksid effektivt stabiliseres eller noen indikasjon på at hydrogenperoksid kan benyttes som et preserveringsmiddel for en oftalmologisk saltvannsoppløsning.

Noen av de øyebehandlingsoppløsningene som er kommersielt tilgjengelig i dag anvender benzalkoniumklorid istedenfor hydrogenperoksid som et preserveringsmiddel. For eksempel inneholder kontaktlinseoppløsninger typisk 0,9$ natriumklorid, buffere, overflateaktive midler, fuktemidler og 0,002 til 0,0156 benzalkoniumklorid. Benzalkoniumklorid benyttes også i andre produkter, innbefattende isotoniske dekon-gestionsoppløsninger for oftalmologisk anvendelse, så som "Visine" øyendråper fremstilt av Leeming Division av Pfizer, Inc.

Et problem eksisterer imidlertid ved at benzalkoniumklorid, som er kationisk av karakter, reagerer med proteiner som finnes i det okulære miljøet og forårsaker uønskede avset-ninger på myke kontaktlinser. Benzalkoniumklorid og dets analoger opptas også av linsematerialer og kan ha en ned-brytende virkning på strukturen av linsene [Davis, S.S. et al., "The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema", Colloids and Surfaces, 12, 203-212 (1984)]. Videre inaktiveres benzalkoniumklorid av mange forbindelser, innbefattende de som er forbundet med bomull og nylonfibre. Videre er det i Swan, K.C., "Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents", Am. J. Ophthalmol., 27, 118 (1944) angitt at gjentatt anvendelse av benzalkoniumklorid ved konsen-trasjoner på 1:5.000 eller høyere kan denaturere hornhinne-proteinet og forårsake irreversibel skade. Det er også funnet at oppløsninger av benzalkoniumklorid på 0,04$ til 0 ,0556 kan forårsake overfladisk punkturforstyrrelse på hornhinne-epitelet.

Andre preserveringsmidler som i dag anvendes innbefatter timerosal, som kan forårsake en sensitivitetsreaksjon på øyet, og sorbinsyre, som ofte forårsaker misfarging av linser. Ulempene ved de vanlig anvendte preserveringsmidlene så som timerosal, benzalkoniumklorid og andre er omtalt i følgende litteratur: M. Sibley, et al., "Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions", International Contact Lens Clinic, 11 (9), 531 (1984); M. Orron, et al., "Measure-ment of Preservative Binding with Soflens (polymacon) Contact Lens", Aust. J. Optom. , 59, 277 (1976); og M. Akers, "Con-siderations in selecting antimicrobial preservative agents for parenteral product development", Pharmaceutical Techno-logy, mai, s. 36 (1984).

Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for konservering av oftalmologisk-relaterte saltvannsoppløs-ninger med hydrogenperoksid eller hydrogenperoksid-gene-rerende komponenter, som ikke er beheftet med de tidligere nevnte ulempene.

Overraskende ble ulempene ved preserveringsmidler ifølge tidligere kjent teknikk overvunnet ved hjelp av stabiliserte spor-peroksyforbindelser tilveiebragt ved hjelp av foreliggende oppfinnelse som kan benyttes som et preserveringsmiddel i oftalmologiske oppløsninger, så som øye-smøreoppløs-ninger, oftalmologiske legemiddelpreparater og renseoppløs-ninger for kontaktlinser.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for preservering av en oftalmologisk oppløsning innbefattende en saltvannsoppløsning, en øyefuktende oppløsning, en øyesmørende oppløsning eller en oftalmologisk legemiddelformulering innbefattende en oftalmologisk aktiv bestanddel som er kompatibel med hydrogenperoksid, kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter tilsetning til den oftalmologiske oppløsningen av

a) en kilde for hydrogenperoksid i tilstrekkelig mengde til å tilveiebringe hydrogenperoksid i en mengde på fra 0,001

til 0,10 vekt-56; og

b) et eller flere okulart kompatible hydrogenperoksidstabili-seringsmidler i en effektiv mengde for å stabilisere det resulterende hydrogenperoksidet; hvor nevnte peroksid-preserverte oftalmologiske oppløsning er egnet til å innføres direkte i øyet av et pattedyr. Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en preservert oftalmologisk oppløsning, egnet for direkte innføring i øyet av et pattedyr, kjennetegnet ved at den innbefatter a) tilsetning til en oftalmologisk oppløsning av en kilde for hydrogenperoksid for å tilveiebringe en mengde fra 0,001 til 0,10 vekt-# av resulterende hydrogenperoksid for å oppnå en effektiv germicidisk kapasitet, og b) oppløsning i nevnte oppløsning av en effektiv mengde av minst ett hydrogenperoksid-stabiliseringsmiddel.

De lave nivåene av peroksyforbindelser er under de kommersielt egnede mengdene som er nødvendige for at peroksy-forbindelsen skal virke som et desinfeksjonsmiddel og er enten lav nok til å være tålbar for direkte påføring på øyet eller kan bringes til denne tilstanden f.eks. ved enkel fortynning med vann eller saltvannsoppløsning. I tillegg er pE-verdien også kompatibel med det okulære miljøet eller kan bringes til denne tilstanden ved fortynning som angitt ovenfor. For oftalmologiske oppløsninger (de som skal anbringes direkte i øyet) må peroksyinnholdet og pH per se ligge i det "okulært kompatible området". Oftalmologisk-relaterte oppløsninger (de som benyttes i forbindelse med kontaktlinser, og som er forskjellige fra "komfort eller smøre" dråper som kan være for anbringelse direkte på øyet) kan ha betydelig høyere peroksyinnhold, men er ment for fortynning før de anbringes i øyet eller benyttes i så små mengder i øyet at den naturlige fortynningen ved tårevæske er tilstrekkelig til å omvandle denne oppløsningen til en oppløsning som er kompatibel med det okulære miljøet.

Oppfinnelsen omfatter derfor anvendelse av hydrogenperoksid, eller en kilde for hydrogenperoksid, i spormengder som et preserveringsmiddel for en oftalmologisk oppløsning, hvor nevnte hydrogenperoksid er spesielt effektivt stabilisert ved tilsats av dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) eller 1-hydroksyetyliden-1,1-difosfonat; i en fremgangsmåte for preservering av enhver oftalmologisk oppløsning ved tilsetning av nevnte stabiliserte spormengder av stabilisert hydrogenperoksid eller en kilde for hydrogenperoksid.

For eksempel varierer spormengden av hydrogenperoksidet i disse oftalmologiske oppløsningene fra 0,001 vekt-# (10 ppm) til 0,10 vekt-5é (1.000 ppm) og er stabilisert ved hjelp av 0,002 vekt-5é (20 ppm) til 0,03 vekt-# (300 ppm) av dietylen-triaminpenta(metylenfosfonsyre) eller et fysiologisk kompatibelt salt derav.

Alternativt eller i tillegg kan fra 0,005 til 0,2 vekt-56 av 1-hydroksyetyliden-l ,1-dif osf onsyre og/eller fra 0,00556 til 0,156 glyserin tilsettes til oppløsningen.

Spormengder av peroksyforbindelser stabilisert med et hydrogenperoksid-stabiliseringsmiddel, spesielt dietylen-triaminpenta(metylenfosfonsyre) eller 1-hydroksyetyliden-1,1-difosfonsyre kan anvendes som et preserveringsmiddel for legemidler, øyenvaskoppløsninger eller andre oppløsninger inneholdende en aktiv bestanddel "utformet for anvendelse i det okulære miljøet. Preserveringsmidlet anvendt ved foreliggende oppfinnelse kan benyttes i enhver oftalmologisk oppløsning så lenge som den aktive bestanddelen i denne oppløsningen er kompatibel med spormengder av peroksyforbind-elsen. Videre kan i det vesentlige en hvilken som helst peroksyforbindelse anvendes så lenge som den hydrolyseres i vann og gir hydrogenperoksid. Eksempler på slike kilder for hydrogenperoksid, som tilveiebringer en effektiv resulterende mengde hydrogenperoksid, innbefatter natriumperboratdekahydrat, natriumperoksid og ureaperoksid. Det er funnet at pereddiksyre, en organisk peroksyforbindelse, ikke kan stabiliseres ved anvendelse av foreliggende system.

Det fullstendige omfanget av foreliggende oppfinnelse innbefatter en fremgangsmåte for preservering av et oftalmologisk aktivt middel inneholdende oppløsninger såvel som oppløsninger som er frie for oftalmologisk aktivt middel. Den førstnevnte gruppen inneholder minst et medisinsk middel for tilførsel direkte på øyet. Den sistnevnte gruppen innbefatter slike oppløsninger som preserverte saltvannsoppløsninger, preserverte renseoppløsninger for kontaktlinser, preserverte stabiliseringsoppløsninger for kontaktlinser, preserverte fukteoppløsninger, og preserverte smøreoppløsninger, blant andre.

Det antas at de fleste forbindelser, når de preserveres ved hjelp av foreliggende oppfinnelse, er kompatible med spormengder av hydrogenperoksid. Den følgende listen er en ikke—uttømmende illustrerende liste over aktive bestanddeler og eksipienser som er kompatible med preserveringsmidlet anvendt ved foreliggende oppfinnelse: atropin, homatropin, cyklopentolat, tropikamid, lachesin, dibutolin, oksyfenonium, eukatropin, efedrin, karbachol, metacholin, pilokarpinhydroklorid, isofluorfat, fysostigmin, neostigmin, lignokain, kokain, acetylkolinklorid, antazolin-fosfat, betaksololhydroklorid, demekariumbromid, dipivefrin-hydroklorid, erytromycin, gentamicinsulfat, homatropin-hydrobromid, idoksuridin, isosorbid, lanolin, naftazolin-hydroklorid, neomycinsulfat, feniraminmaleat, polysorbatgelatin (Tween), pyrilaminmaleat, skopolaminhydrobromid, hyaluronsyre, natriumhyaluronat, tetrakainhydroklorid, oksymetazolin, tetrahydrozolin-hydroklorid, diklofenac-natrium, dekstran, karteolol, sulfanilamid, prokain, propara-kainhydroklorid, sulfisoksazoldisolamin, indometacin, klonidin, korynantin, arachidonsyre, linoleinsyre, H-tymidin og 3H-tymidin, inositoltrifosfat, inositolfosfater, fosfat-idylinositol og fosfatidylinositolfosfater.

Eksipienser av forskjellige typer som er kompatible med foreliggende oppfinnelse innbefatter: polysorbatgelatin (Tween), dekstran, linolin, inositolfosfater, alkylsulfosuksinater, sulfosuksinamat, alkyl-silikonsulfosuksinater, alkylpolyeterkarboksylater, alkyl-arylpolyetoksylaminer, alkylarylsulfonater, alfa-olefin-sulfonater, alkylsulfater, alkyletersulfater, alkanolamider og alkamider, alkylamfotære forbindelser, amfotære forbindelser basert på alkylimidazolin, betainer, alkylamino-propionater, alkyliminodipropionater, alkylamfoglycinater, alkylamfokarboksyglycinater, alkylamfokarboksypropionater, alkylamfopropionater, alkylamidopropylhydroksysultainer, alkyleterhydroksypropylsultainer, alkylamfopropylsulfonater, kvatærnære ammoniumpolymerer, kvatærnære ammoniumhalo-genider, polyakrylamid, polyakrylater, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, alkylalkoholetoksylater, hydroksyalkyl-celluloser, alkylamidopropyl PG-dimoniumkloridfosfater, alkylamfo-PG-glysinatfosfater, glyserylmonoalkylater, sorbitanalkylater (span), pluronics, tetronics, natriumalkyl-sulfater, natriumbutoksyetoksyacetat, fosfatestere, glyko-sider, polyglykosider, mannitol, sorbltol, polyoksyetylen-alkyletere, grillosan med formelen

guargummi, natriumhyaluronat, polyoksyl 40 stearat eller polyoksyalkylendlmetylpolysiloksan.

Imidlertid er forbindelser som har ikke-hindrede hydroksyl-grupper knyttet til en aromatisk ring, så som ketoner og alkoholer, eller som inneholder en merkaptogruppe, tioeter, acetamidogruppe eller aldehydgruppe typisk ikke kompatible. Slike forbindelser som antas ikke å være kompatible med spormengder av stabilisert hydrogenperoksid innbefatter: noradrenalin, adrenalin, fenylefedrinhydroklorid, ametokain, oksybuprokain, proksymetakain, kromolyn-natrium, benoksinat-hydroklorid, kloramfenikol, klortetracyklinhydroklorid, deksametason, diklorfenamid, ekotiopatiodid, epinefrin-bitartrat, fluormetolon, gramicidin, hydrokortison, meta-zolamid, natamycin, prednisolonacetat, sulfacetamid (N^-acetylsulfanilamid), tetracyklinhydroklorid og timololmaleat.

Peroksy-stabiliseringsmidlet som benyttes ved foreliggende oppfinnelse kan være et hvilket som helst av de kjente stabiliseringsmidlene for peroksyforbindelser innbefattende fosfonater, fosfater, stannater, osv. Imidlertid er fysiologisk kompatible salter av fosfonsyre foretrukket. Innenfor denne foretrukne gruppen er

(a) forbindelser med formelen

hvori z er et helt tall fra 0 til 3; og (b) forbindelser med formelen

hvori hver av n, m, p og q uavhengig av hverandre er 0-4 eller fysiologisk kompatible salter derav. Meget foretrukket innenfor formel I er forbindelser hvori z er 2 og forbindelser hvori hver C^_4alkylengruppe er C± eller C 2 • Mest foretrukket innenfor formel I er dietylentriaminpenta-(metylenfosfonsyre) og de fysiologisk kompatible saltene derav, markedsført av Monsanto under betegnelsen "Dequest 2060". Meget foretrukket innenfor formel II er forbindelser hvori n, m, p og q alle er 0 eller 1, fortrinnsvis null, eller et fysiologisk kompatibelt salt derav, markedsført av Monsanto under betegnelsen "Dequest 2010".

Fysiologisk kompatible salter av forbindelsene med formlene I og II innbefatter, for eksempel, vannoppløselige salter med konvensjonelle farmasøytisk akseptable kationiske enheter, innbefattende alkalimetall-, f.eks. natrium, kalium, jord-alkalimetall-, f.eks. kalsium, ammonium og aminkationer. Egnede aminsalter innbefatter for eksempel mono-, di- og tri-lavere alkylaminer, f.eks. metylamin, etylamin, dietylamin, trietylamin, dimetylamin, trimetylamin, propylamin og lignende; og mono-, di- og tri-lavere hydroksyalkylaminer, f.eks. etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, glukamin, 2-hydroksypropylamin og lignende. Med "lavere" i forbindelse med en alkylgruppe forstås en alkylgruppe inneholdende opp til 6 karbonatomer, fortrinnsvis opp til 4 karbonatomer.

Om ønsket kan ytterligere konvensjonelle stabiliseringsmidler anvendes i forbindelse med de av formlene I eller II eller kombinasjoner derav ved foreliggende oppfinnelse. Egnede konvensjonelle stabiliseringsmidler innbefatter: vannopp-løselige stannater, så som et alkalimetall- eller ammonium-stannat, for eksempel natriumstannat, alene eller i kombinasjon med et oppløselig fosfat, polyfosfat eller metafosfat-salt, så som et alkalimetall eller ammoniumsalt derav; eller et aminopolykarboksylsyre-gelateringsmiddel, så som etylen-diamintetraeddiksyre, nitrilotrieddiksyre eller et vann-oppløselig salt derav, så som et alkalimetall- eller ammoniumsalt, spesielt natriumsaltet, eller blandinger derav.

Andre peroksystabiliseringsmidler som kan anvendes ved oppfinnelsen innbefatter et peroksidstabiliseringsmiddel valgt fra glyserin, polyvinylalkohol med en molekylvekt i området fra 5.000 til 150.000 (så lenge som det er vann-oppløselig) og som er hydrolysert i et omfang på minst 80%, propylenglykol, polyakrylsyre som har en molekylvekt på 2.000 til 100.000, dietylenglykol og natriumheksametafosfat-natriumpolyfosfat (tilgjengelig fra FMC under betegnelsen "Eexaphos").

De ovenfor nevnte stabiliseringsmidlene kan benyttes ved i det vesentlige alle indikasjonene som er nevnt tidligere hvor foreliggende oppfinnelse er anvendelig. Når imidlertid oppløsningen kommer i kontakt med en myk hydrogel-kontakt-linse bør stannatstabiliseringsmidler unngås etter som disse har en tendens til å gjøre linsematerialet uklart. Fortrinnsvis er konsentrasjonen av stabiliseringsmidler av formel I eller et salt derav som er tilstede i den stabiliserte sammensetningen mellom 0,006 og 0,02 vekt-# av sammensetningen, mest foretrukket mellom 0,006 og 0,0120 vekt-5é av sammensetningen.

Fortrinnsvis er stabiliseringsmidlet av formel II, pr. 100 g oppløsning, tilstede i en mengde på minst 0,024 mmol (50 ppm), fortrinnsvis 0,039 mmol (80 ppm) opp til 0,34 mmol (700 ppm), mer foretrukket 0,049 mmol (100 ppm) opp til 0,29 mmol (600 ppm), mest foretrukket 0,073 mmol (150 ppm) til 0,19 mmol (400 ppm). Mengdene i parenteser gjelder for "Dequest 2010" som har en molekylvekt på 206. Andre stabiliseringsmidler av formel II bør være tilstede i ekvivalente molare mengder.

Andre stabiliseringsmidler enn de av formel I og II anvendes, dersom de er tilstede, I en fysiologisk tålbar mengde, f.eks. 20 ppm til 1.000 ppm, fortrinnsvis i en mengde på minst 0,054 mmol (50 ppm), mer foretrukket 0,087 mmol (80 ppm) til 1,09 mmol (1.000 ppm), enda mer foretrukket fra 0,109 mmol (110 ppm) til 0,87 mmol (800 ppm), mest foretrukket 0,22 mmol (200 ppm) til 0,65 mmol.

Fortrinnsvis er pH av den stabiliserte oppløsningen mellom 5,5 og 8. Mer foretrukket er pH av den stabiliserte hydrogen-peroksidoppløsningen mellom 6,0 og 8,0, mest foretrukket mellom 6,5 og 7,5. pH kan reguleres etter ønske ved inkorpo-rering av egnede mengder av syre eller base av en fysiologisk tålbar natur i de anvendte mengdene, f.eks. saltsyre eller f.eks. natriumhydroksid.

pH for den stabiliserte oppløsningen medfører en annen fordel sammenlignet med tidligere kjent teknikk idet pH-verdien for de fleste eksisterende oftalmologiske oppløsninger som inneholder hydrogenperoksid er relativt lave. pH-verdiene for

tilgjengelige hydrogenperoksidprodukter for kontaktlinser er angitt nedenfor:

Videre kan det i den stabiliserte hydrogenperoksidoppløs-ningen som anvendes ved oppfinnelsen være tilstede et eller flere konvensjonelle, i det vesentlige Inerte, fysiologisk akseptable tonisitetsforbedrende midler. Egnede slike midler innbefatter for eksempel alkalimetallhalogenider, fosfater, hydrogenfosfat og borater. Foretrukket er natriumklorid, enverdig natriumfosfat og toverdig natriumfosfat. Funksjonen av slike tonisitetsforbedrende midler er å sikre tilnærmet fysiologisk tonisitet for oppløsningen som innføres i øyet eller for å sikre slik tonisitet ved fortynning dersom fortynning er nødvendig før kontakt med øyet på grunn av peroksidinnhold som angitt ovenfor.

Fortrinnsvis er tilstrekkelig tonisitetsforbedrende midler tilstede i oppløsningen til at den er i det vesentlige isotonisk eller til at den resulterende oppløsningen er i det vesentlige isotonisk etter dekomponering eller fortynning av hydrogenperoksidet som finnes deri, for eksempel i det vesentlige ekvivalent i tonisitet med en vandig 0.9 vekt-# oppløsning av natriumklorid.

En ytterligere valgfri bestanddel er et fortykningsmiddel eller viskositetsforøkende middel. Et hvilket som helst av de kjente stoffene innen disse kategoriene som er akseptabelt for okular anvendelse kan benyttes. Typisk innbefatter egnede fortykningsmidler blant annet polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, osv. Fortykningsmidler kan være tilstede i enhver mengde opp til en mengde som er tilstrekkelig til å heve den samlede oppløsningsviskositeten til ca. 1.000 cp, fortrinnsvis ikke mer enn 100 cp.

Generelt er de stabiliserte hydrogenperoksidoppløsningene som anvendes ved oppfinnelsen kjennetegnet ved deres ekstraordinære stabilitet, selv under akselererte betin-gelser, for eksempel ved oppvarming av oppløsningene til 100° C i 24 timer. Følgelig er holdbarheten for disse sammensetningene forbedret. Videre er sammensetningene som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved deres fysiologiske tålbarhet etter hydrogenperoksid-dekomponering.

En annen fordel ved anvendelse av hydrogenperoksid i oftalmologiske oppløsninger er at spormengden av hydrogenperoksid, spesielt mindre enn 100 ppm, ødelegges når den kommer i kontakt med øyet. For eksempel vil katalase som eksisterer i øyevevet forårsake nedbrytning av hydrogenperoksidet til vann og oksygen. Følgelig blir oppløsningen etter påføring preser-veringsmiddelfri og dette minimaliserer i stor grad uheldige reaksjoner. Problemene knyttet til andre preserveringsmidler, så som den manglende evnen til å nedbryte skadelige forbindelser, elimineres.

Fremstillingen av oppløsningene som anvendes ved oppfinnelsen kan utføres ved en hvilken som helst konvensjonell fremgangsmåte. For eksempel kan alle komponentene bortsett fra hydrogenperoksidet og vann plasseres i en beholder og nytt, fortrinnsvis konsentrert, hydrogenperoksid tilsettes under blanding. Alternativt kan de tørre komponentene gnis ut med en liten mengde flytende stabiliseringsmiddel, deretter kan det gjenværende stabiliseringsmiddelet tilsettes, etterfulgt av hydrogenperoksid og det meste av vannet. Det viskositets-forhøyende midlet, dvs. fortykningsmiddelet, kan deretter tilsettes eller den dannede oppløsningen kan tilsettes til " fortykningsmlddelet. En gjennomsnittlig fagmann vil kjenne til tallrike variasjoner ved fremgangsmåten for fremstilling av oppløsningene som anvendes ved oppfinnelsen.

Når det er ønskelig å "nøytralisere" peroksidaktiviteten kan en hvilken som helst kjent fremgangsmåte, så som rensing, å bringe oppløsningen i kontakt med en katalysator, f.eks. platina, eller katalase, eller et hvilket som helst annet kjent stoff som er kjent for å dekomponere hydrogenperoksid, anvendes. Ytterligere fysiologisk kompatible peroksid-nøytraliseringsmidler innbefatter reduksjonsmidler, så som pyruvinsyre og egnede salter derav, så som natriumsaltet.

De følgende eksemplene er angitt for illustrerende formål og for å demonstrere stabiliteten av peroksyoppløsningene stabilisert ifølge foreliggende oppfinnelse. Alle deler er angitt som vektdeler med mindre annet er angitt.

Eksempel 1;

0,610 g natriumklorid, 0,005 g natriumtetraborat.10 H2O, 0,5 g borsyre, 0,006 g dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) og 0,1 g tetrahydrozolin oppløses i 80 ml renset deionisert vann. Det tilsettes 0,0225 g natriumperborat, vann opptil 100 ml og pH reguleres til 7 ved dråpevis tilsats av fortynnet saltsyre eller natriumhydroksid. Den resulterende oppløs-ningen oppvarmes deretter til 100°C i et tidsrom på 24 timer. Oppløsningen har en "varm stabilitet" på over 90%, som er forholdet mellom hydrogenperoksid tilstede i prøven etter oppvarming sammenlignet med innholdet før oppvarming multi-plisert med 100 {%).

Eksempel 2:

Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, bortsett fra at 0,1 g natrium[o-[(2,6-diklorfenyl)amino]fenyl]acetat anvendes istedet for tetrahydrozolinhydrokloridet. Varmstabiliteten finnes å være 91,056.

Eksempel 3:

Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, bortsett fra at 0,5 g pilokarpinhydroklorid anvendes i stedenfor tetrahydrozolinhydrokloridet. Varmstabillteten finnes å være 74 ,356.

Eksempel 4:

Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas, bortsett fra at 0,1 g nafazolinhydroklorid anvendes i stedenfor tetrahydrozolinhydrokloridet. Varmstabillteten finnes å være 81,356.

Eksempel 5:

0,61 g natriumklorid, 0,50 g borsyre, 0,005 g natriumboratdekahydrat, 0,05 g "Grillosan" (fra EITA) og 0,006 g dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) oppløses i 80 ml deionisert vann. Det tilsettes 0,0238 g natriumperborat. Vann tilsettes opp til 100 ml og pH reguleres til 7 ved dråpevis tilsats av fortynnet saltsyre eller natriumhydroksid. Den resulterende oppløsningen oppvarmes deretter til 100°C i 24 timer. Varmstabillteten av denne oppløsningen er 93 ,156.

Eksempel 6:

Fremgangsmåten fra eksempel 5 gjentas, bortsett fra at 0,05 g "Grillosan" erstattes med 0,5 g propylenglykol. Varmstabiliteten av denne oppløsningen er over 9256.

Eksempel 7:

Fremgangsmåten fra eksempel 5 gjentas, bortsett fra at 0,05 g "Grillosan" erstattes med 0,05 g glyserin og ytterligere 0,01 g magnesiumklorid. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9456.

Eksempel 8:

Fremgangsmåten fra eksempel 5 gjentas, bortsett fra at 0,05 g "Grillosan" erstattes med 0,1 g magnesiumklorid. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9656.

Eksempel 9:

Fremgangsmåten fra eksempel 5 gjentas, bortsett fra at 0,05 g "Grillosan" erstattes med 0,5 g "SIPEX EST-30" (natrium-tridecetsulfat, CAS nr. 68585-34-2, fra Alcolac). Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 92$.

Eksempel 10:

Fremgangsmåten fra eksempel 5 gjentas, bortsett fra at 0,05 g "Grillosan" erstattes med 0,5 g "Pluronic F-127" (BASF). Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 93$.

Eksempel 11:

0,35 g natriumklorid, 0,35 g kaliumklorid, 0,58 g borsyre, . 0,005 g natriumboratdekahydrat og 0,006 g dietylentriamin-penta(metylenfosfonsyre) oppløses i 80 ml deonisert vann. Det tilsettes 0,0238 g natriumperborat. Vann tilsettes opp til 100 ml og pH reguleres til 7 ved dråpevis tilsats av fortynnet saltsyre eller natriumhydroksid. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9156.

Eksempel 12:

Fremgangsmåten fra eksempel 11 gjentas, bortsett fra at 0,35 g kaliumklorid erstattes med 0,35 g kalsiumklorid. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9356.

Eksempel 13:

Fremgangsmåten fra eksempel 6 gjentas, bortsett fra at 0,5 g propylenglykol og 0,0238 g natriumperborat erstattes med 1 g propylenglykol og 0,0476 g natriumperborat. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9856.

Eksempel 14:

Fremgangsmåten fra eksempel 13 gjentas, bortsett fra at 1 g propylenglykol erstattes med 0,1 g sitronsyre. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9456.

Eksempel 15:

0,61 g natriumklorid, 0,50 g borsyre, 0,005 g natriumboratdekahydrat og 0,006 g dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) oppløses i 80 ml deonisert vann. Det tilsettes 0,0133 g natriumperoksid (fra Mallinckrodt Cat. nr. 7864). Vann tilsettes opp til 100 ml og pH reguleres til 7 ved dråpevis tilsats av fortynnet saltsyre eller natriumhydroksid. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9356.

Eksempel 16:

Fremgangsmåten fra eksempel 15 gjentas, bortsett fra at 0,0133 g natriumperoksid erstattes med 0.0138 g ureahydrogen-peroksid

(fra Aldrich Cat. nr. 28913-2). Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 53,656.

Eksempel 17:

0,61 g natriumklorid, 0,50 g borsyre, 0,005 g natriumboratdekahydrat, 0,1 g sulfanilamid (Sigma Cat. nr. S-9251 ) og 0,006 g dietylentriaminpenta(metylenfosfonsyre) oppløses i 80 ml deonisert vann. Det tilsettes 0.0238 g natriumperborat. Det tilsettes vann opp til 100 ml og pH reguleres til 7 ved dråpevis tilsats av fortynnet saltsyre eller natriumhydroksid. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9256.

Eksempel 18:

0,61 g natriumklorid, 0,50 g borsyre, 0,005 g natriumboratdekahydrat og forskjellige mengder 1-hydroksyetyliden-l,1-difosfonsyre oppløses i 80 ml deonisert vann. Det tilsettes 0,0238 g natriumperborat. Vann tilsettes opp til 100 ml og pH reguleres til 7 ved dråpevis tilsats av fortynnet saltsyre eller natriumhydroksid. Varmstabillteten av disse oppløs-ningene er angitt nedenfor:

Eksempel 19:

Dette er et eksempel på 1-hydroksyetyliden-l,l-difosfonsyre som et stabiliseringsmiddel: Fremgangsmåten fra eksempel 18 gjentas, bortsett fra at forskjellige mengder glyserin tilsettes. Varmstabilitetene av disse oppløsningene er angitt nedenfor:

Eksempel 20:

Fremgangsmåten fra eksempel 17 gjentas, bortsett fra at 0,1 g sulfanilamid erstattes med 0,1 g hyaluronsyre (fra Streptococcus Zooepidermicus). Varmstabillteten av denne oppløs-ningen er ca. 8656.

Eksempel 21:

Fremgangsmåten fra eksempel 20 gjentas, bortsett fra at 0,1 g hyaluronsyre (fra Streptococcus Zooepidermicus) erstattes med 0,1 g hyaluronsure (fra Rooster Comb. ). Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9656.

Eksempel 22:

Fremgangsmåten fra eksempel 20 gjentas, bortsett fra at 0,1 g hyaluronsyre erstattes med 0,1 g natriumhyaluronat. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 9256.

Eksempel 23:

Fremgangsmåten fra eksempel 22 gjentas, bortsett fra at 0,1 g natriumhyaluronat erstattes med 0,025 g oksymetazolin. Varmstabillteten av denne oppløsningen er over 8756.

Eksempel 24:

Forsøksresultater for mikrobiell preserveringsmiddeleffektivitet for 50 ppm hydrogenperoksid i en boratbuffer er angitt nedenfor: Test for preserveringsmiddeleffektivitet ( 50 ppm EoOo oppløsning)

Claims (17)

1. Fremgangsmåte for preservering av en oftalmologisk oppløs-ning innbefattende en saltvannsoppløsning, en øyefuktende oppløsning, en øyesmørende oppløsning eller en oftalmologisk legemiddelformulering innbefattende en oftalmologisk aktiv bestanddel som er kompatibel med hydrogenperoksid, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter tilsetning til den oftalmologiske oppløsningen av a) en kilde for hydrogenperoksid i tilstrekkelig mengde til å tilveiebringe hydrogenperoksid i en mengde på fra 0,001 til 0,10 vekt-5é; og b) et eller flere okulart kompatible hydrogenperoksidstabili-seringsmidler i en effektiv mengde for å stabilisere det resulterende hydrogenperoksidet; hvor nevnte peroksid-preserverte oftalmologiske oppløsning er egnet til å innføres direkte i øyet av et pattedyr.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrogenperoksid er det eneste anvendte preserver-ingsmiddelet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrogenperoksidkilden velges fra gruppen bestående av hydrogenperoksid, natriumperboratdekahydrat, natriumperoksid og ureaperoksid.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet er dietylentriaminpenta-(metylenfosfonsyre) eller 1-hydroksyetyliden-l,1-difosfonsyre eller et fysiologisk kompatibelt salt derav.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den effektive mengden- av dietylentriaminpenta-(metylenfosfonsyre), eller et fysiologisk kompatibelt salt derav, er fra 0,002 til 0,03 vekt-# og den effektive mengden av 1-hydroksyetyliden-l,1-difosf onsyre, eller et fysiologisk kompatibelt salt derav, er fra 0,005 til 0,2 vekt-Sé.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet er dietylentriaminpenta-(metylenfosfonsyre).

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at stabiliseringsmiddelet er 1-hydroksyetyliden-l,1-difosfonsyre.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den videre innbefatter trinnet med tilsetning av en effektiv mengde glyserin.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at nevnte glyserin tilsettes i en mengde fra 0,003 til 0,1 vekt-#.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre innbefatter trinnet med tilsetning av et tonisitetsmiddel.

11. Fremgangsmåte ifølge et eller flere av kravene 1 til 10, karakterisert ved at det videre innbefatter trinnet med regulering av pH av oppløsningen fra 5,5 til 8.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den videre innbefatter trinnet med tilsetning av en oftalmologisk akseptabel aktiv bestanddel til oppløsningen som er kompatibel med nevnte mengder av hydrogenperoksid.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den videre innbefatter trinnet med tilsetning til oppløsningen av en buffer og saltvann i en mengde slik at oppløsningen gjøres i det vesentlige isotonisk.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at oppløsningen har en tonisitet på 0,9 % natriumklorid.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at den resulterende mengden hydrogenperoksid reduseres til 100 ppm eller mindre før oppløsningen innføres i øyet av et pattedyr, ved fortynning eller dekomponering av overskudd-hydrogenperoksid med en katalysator eller et reduksjonsmiddel.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at den resulterende mengden hydrogenperoksid reduseres til 80 ppm eller mindre, fortrinnsvis til 60 ppm eller mindre, før innføring av oppløsningen i et øye.

17. Fremgangsmåte for fremstilling av en preservert oftalmologisk oppløsning, egnet for direkte innføring i øyet av et pattedyr, karakterisert ved at den innbefatter a) tilsetning til en oftalmologisk oppløsning av en kilde for hydrogenperoksid for å tilveiebringe en mengde fra 0,001 til 0,10 vekt-# av resulterende hydrogenperoksid for å oppnå en effektiv germicidisk kapasitet, og b) oppløsning i nevnte oppløsning av en effektiv mengde av minst ett hydrogenperoksid-stabiliseringsmiddel.