PT91349B

PT91349B - Metodo para conservar solucoes oftalmicas contendo peroxido de hidrogenio

Info

Publication number: PT91349B
Application number: PT91349A
Authority: PT
Inventors: Fu-Pao Tsao; Stephen M Martin
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1988-08-04
Filing date: 1989-08-02
Publication date: 1995-05-04
Also published as: SG64856A1; DK200401093A; IL91131A; EP0354186A1; DK381689D0; NO950227L; DK175513B1; NO893142L; NO177626C; FI106363B; NZ230175A; JP2915008B2; PT91349A; DE68927030D1; NO950227D0; FI961336A0; ES2091204T3; IN170160B; ATE141803T1; SI8911541A

Description

CIBA-GEIGY AG

MÉTODO PARA CONSERVAR SOLUÇOES OFTÁLMICAS CONTENDO PEROXIDO

DE HIDROGÉNIO

de 0,001% a cerca de 0,10%, em peso; bem como ácido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico, ou um seu sal fisiologicamente compatível, numa quantidade de cerca de 0,002% a 0,03%, em peso e/ou 0,005% a cerca de 0,20%, em peso, de ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfónico, ou um seu sal fisiologicamente compatível .

presente invento diz respeito a um método para conservar soluções oftálmicas com quantidades vestigiárias de compostos peróxi estabilizados. Mais espe cificamente, este invento refere-se ao uso de quantidades ves tigiárias estabilizadas de peróxido de hidrogénio, como conservante em solução tampão salina para soluções para os cuida dos dos olhos.

peróxido de hidrogénio é um agente germicida bem conhecido. Por exemplo, sabe—se que o pe róxido de hidrogénio na forma de uma solução relativamente di. luída por ex., cerca de 0,5 a 6%, em peso, em água, é eficaz como desinfectante para utilização em lentes de contacto para matar quaisquer microorganismos contaminantes .

No entanto, uma desvantagem das soluções diluídas e não estabilizadas de peróxido de hidrogénio é o facto de, na ausência de um estabilizador ou de uma combinação de estabilizadores, as soluções aquosas à base de peróxido caracteristicamente se decompoem após um certo perío do de tempo. A velocidade a que tais soluções de peróxido de hidrogénio diluidas se decompoem estará evidentemente dependente de factores como o valor do pH e a presença de quantida des vestigiárias de várias impurezas metálicas, tais como cobre ou crómio, que podem ter influência na decomposição catalítica das mesmas. Para além disso, a temperaturas moderadamente elevadas, a velocidade de decomposição de tais soluções aquosas diluídas à base de peróxido de hidrogénio é grandemen te acelerada.

Tem sido sugerida uma grande va riedade de estabilizadores para utilização com peróxido de hi_ drogénio para desactivação das impurezas catalíticas vestigiá rias, nomeadamente sais estanosos, ácido etileno diamino tetraacético e afins. Por exemplo, a Patente dos E.U. n^e3.860.391 revela composições de branqueamento contendo peróxido de hi—

drogénio e, como estabilizador, amino inferior alquileno fosfatos, nomeadamente ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico ou seus sais, e/ou hidroxi-alcano-fosfatos, com ou sem constituintes estabilizadores adicionais, e ajustadas para um pH entre cerca de 9,0 e 12,0 com, por ex., hidróxido de sódio, para o branqueamento de materiais celulósicos. São exem pios composições tendo um pH de 12,0. No entanto, tais composi ções altamente básicas são indesejáveis em soluções ligadas à oftalmologia, nomeadamente soluções para lavagem dos olhos e soluções para limpeza de lentes de contacto.

A Patente Britânica n^e 1.500.707 revela também uma solução esterilizante para lentes de contacto contendo peróxido de hidrogénio com 200-2000 ppm de um esta bilizador de fosfato |pirofosfato| a um pH de 4,5.

No entanto, a desinfecção não se realiza a um pH compatível com o meio ambiente ocular, razão porque o pH tem de ser elevado para cerca de 7. De igual modo, o peróxido deve ser eliminado para tornar a solução compatível com o olho.

A Patente dos E.U. 4.304.762 revela um processo para a estabilização de peróxido de hidrogénio aquoso, que consiste na adição de ácido dietilenotriamino pentametileno fosfónico ou um seu sal a um pH de cerca de 7.

No entanto, é indicado que o composto fosfonato estabilizante é particularmente eficaz para utilização com soluções alcalinas à base de peróxido de hidrogénio. Estas soluções são ainda reveladas como sendo de utilidade como uma base para produtos líquidos de branqueamento. Não existe nem qualquer alusão ao facto de quantidades vestigiárias de peróxido de hidrogénio se rem zficazmente estabilizadas, nem há qualquer indicação que o peróxido de hidrogénio possa ser utilizado como um conservante para uma solução oftálmica.

-5Algumas das soluções para os cui dados dos olhos que são actualmente comercializadas utilizam cloreto de benzalcónio de preferência a peróxido de hidrogénio como um conservante. Por exemplo, as soluções para lentes de contacto contêm tipicamente 0,9% de cloreto de sódio, soluções tampão, agentes tensio-activos, agentes humectantes, 0,002 a 0,01% de cloreto de benzalcónio. 0 cloreto de benzalcónio é também utilizado noutros produtos, nomeadamente em soluções oftálmicas descongestionantes isotónicas, tais como as gotas para os olhos Visine , fabricadas por Leeming Division of Pfizer, Inc.

Existe, contudo um problema pelo facto de o cloreto de benzalcónio, por ser de natureza catión£ ca, reagir com proteínas existentes no meio ambiente ocular, causando depósitos indesejáveis em lentes de contacto macias.

cloreto de benzalcónio e seus análogos são também agarrados pelo material da lente e podem ter um efeito nocivo na estrutura da lente |Davis, S.S. et al., The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema, Colloids and Surfaces, 12, 203-212 (1984)|. Para além disso, o cloreto de benzalcónio é desactivado por muitos compostos, nomeadamente aqueles associa dos ao algodão e fibras de nylon. É ainda referido em Swan, K.C., Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents, Am. J. Ophthalmol., 27, 118 (1944), que o uso repetido de cloreto de benzalcónio a concentrações de 1:5000 ou mais fortes podem desnaturar a proteína corneai e causar uma lesão irreversível. Verificou-se que soluções de cloreto de benzalcónio a 0,04% a 0,05% podem provocar uma perturbação de puncture superficial do epitélio da córnea.

Outros conservantes normalmente utilizados incluem timerosal que pode provocar uma reacção sen sitiva do olho, e ácido sórbico que usualmente provoca descolo ração da lente. As desvantagens dos conservantes normalmente

-6utilizados tais com o timerosal, cloreto de benzalcónio e outros são referidos na seguinte literatura: M. Sibley, et al. , Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions, International Contact Lens Clinic, 11 (9), 513 (1984); M. Orron p

et al., Measurement of Preservative Binding With Soflens (polymacon) Contact Lens, Aust. J. Optom., 59, 277 (1976); e M. Akers , Considerations in selecting antimicrobial preserva tive agents for parenteral product development, Pharmaceutical Technology, May, p. 36 (1984).

Um objectivo do invento é apresentar um conservante para todos os géneros de soluções oftál micas ou afins, tendo componentes compatíveis com peróxido de hidrogénio, que não tem os efeitos anteriormente referidos.

Um outro objectivo do invento é apresentar formulações de soluções oftálmicas conservadas e afins, que são isentas dos conservantes conhecidos na técnica da especialidade.

Ainda um outro objectivo do invento é apresentar um meio de conservar soluções oftálmicas e afins com peróxido de hidrogénio ou componentes geradores de peróxido de hidrogénio.

As desvantagens dos conservantes da anterior técnica da especialidade são surpreendentemente superadas pelos compostos peroxi vestigiários estabilizados apresentados pelo presente invento, que podem ser utilizados como conservante em soluções oftálmicas, tais como soluções para lubrificação dos olhos formulações de medicamentos oftál micos e soluções para limpeza de lentes de contacto.

Os baixos níveis de compostos peroxi são inferiores às quantidades comercializadas necessárias para que o composto peroxi actual como um desinfectante e tenha um nível suficientemente baixo para ser tolerável para aplicação directa no olho, ou possa ser tornado tolerável, por exemplo por simples diluição com água ou solução salina. Para além disso, o pH é também compatível com o meio ocular ou é tornado compatível por diluição como acima indicado. Para as soluções oftálmicas (aquelas que se destinam a ser instiladas no olho directamente), o teor em peroxi e o pH devem, per se, situar-se na gama ocular compatível. As soluções oftalmicamente afins (as que são utilizadas em combinação com lentes de contacto, diferentes das gotas para aliviar ou lubrificar que podem ser para instilação directa no olho) podem ter um teor em peroxi apreciavelmente superior, destinando-se no entanto a ser diluídas antes de serem instiladas no olho, ou sendo utilizadas em quantidades tão pequenas no olho, que a diluição natural no fluido da lágrima é suficiente para converter aquela solução numa solução que é compatível com o meio ocular.

invento diz portanto respeito a peróxido de hidrogénio ou a uma fonte de peróxido de hidrogénio em quantidades vestigiárias, na forma de um conservante para uma solução oftálmica, sendo o referido peróxido de hidro gênio estabilizado de maneira especialmente eficaz pela adição de ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico ou 1-hidroxieti 1ideno-1,1-difosfonato, à utilização das referidas quantidades vestigiárias estabilizadas de peróxido de hidrogé nio para conservar uma solução oftálmica, a soluções oftálmicas assim conservadas, ao fabrico de soluções oftálmicas assim conservadas e a um método para conservar qualquer solução oftálmica, adicionando-se-lhe as referidas quantidades vestigiá rias estabilizadas de peróxido de hidrogénio ou uma fonte de peróxido de hidrogénio.

Por exemplo, a quantidade vesti giária do peróxido de hidrogénio nestas soluções oftálmicas varia de cerca de 0,001% (10 ppm) a cerca de 0,10% (1000 ppm), em peso, e é estabilizada por cerca de 0,002% (20 ppm) a cerca de 0,03% (300 ppm), em peso, de ácido dietileno triamino

-8penta metileno fosfónico ou um seu sal fisiologicamente compatível .

Em alternativa, ou adicionalmen te, pode adicionar-se à solução 0,005% a cerca de 0,2%, em pe so, de ácido 1-hidroxi-etilideno-l,1-difosfónico e/ou de cerca de 0,005% a cerca de 0,1% de glicerina.

Pode-se utilizar quantidade ves tigiárias de compostos peroxi estabilizadas com estabilizador à base de peróxido de hidrogénio, especialmente ácido dietile no triamino penta metileno fosfónico ou ácido 1-hidroxi-etili^ deno-1,1-difosfónico, como conservantes para medicamentos, so luções para lavagem dos olhos, ou outras soluções contendo um ingrediente activo próprio para ser utilizado no meio ocular.

conservante de acordo com o presente invento pode ser utili zado em qualquer solução oftálmica, desde que o ingrediente activo nessa solução seja compatível com quantidades vestigiá rias do composto peroxi.

Virtualmente, também se pode utilizar qualquer composto peroxi, desde que seja hidrolisado em água para produzir peróxido hidrogénio. Os exemplos de tais fontes de peróxido de hidrogénio, que fornecem uma quantidade resultante eficaz de peróxido de hidrogénio, incluem deca-hidrato de perborato de sódio, peróxido de sódio e peróxido de urreia. Verificou-se que o ácido peracético, um composto pero xi orgânico, não pode ser estabilizado utilizando-se o presen te sistema.

presente invento, em toda a sua extensão, inclui soluções contendo agente activo oftálmico, bem como soluções sem agente activo oftálmico. 0 primeiro grupo contem pelo menos um agente medicinal para aplicação di recta no olho. 0 segundo grupo inclui aquelas soluções como salina conservada, soluções de limpeza para conservação de len tes de contacto, soluções estabilizantes de conservação de len

-9tes de contacto, soluções humectantes de conservação e soluções lubrificantes de conservação, entre outros.

Crê-se que a maior parte dos compostos, quando conservados pelo método do presente invento, são compatíveis com quantidades vestigiárias de peróxido de hidrogénio. Indica-se a seguir uma lista ilustrativa não exaustiva nem limitativa dos ingredientes activos e excipien tes que são compatíveis com o conservante de acordo com o pre sente invento:

atropina, homatropina, ciclopentolato, tropicamida, laquesina, dibutolina, oxifenónio, eucatropina, efedrina, carbacol, meta colina, hidrocloreto de pilocarpina, isof lurof ato, fisostigmi^ na, neostigmina, lignocaina, cocaína, cloreto de acetilcolina, fosfato de antazolina, hidrocloreto de betaxolol, brometo de demecário, hidrocloreto de dipivefrina, eritromicina, sulfato de gentamicina, hidrobrometo de homatropina, idoxuridina, iso sórbido, lanolina, hidrocloreto de nafazolina, sulfato de neo micina, maleato de feniramina, gelatina de poli-sorbato (Tween), maleato de pirilamina, hidrobrometo de escopolamina, ácido hialuronato de sódio, hidrocloreto de tetracaina, oximetazoli na, hidrocloreto de tetra-hidrozolina, sódio diclofenac, dextrano, carteolol, sulfanilamida, procaína, hidrocloreto de proparacaina, disolamina de sulfisoxazol, indometacina, cloni dina, corinantina, ácido araquidónico, ácido linoleico, H-timidina e 3H-timidina, trifosfato de inositol, fosfatos de ino sitol, fosfatos de fosfatidilinositol e fosfatidilinositol.

Os excipientes de vários tipos compatíveis com o presente invento incluem, sem limitação: gelatina de poli-sorbato (Tween), dextrano linolina, fosfatos de inositol, alquilsulfosuccinatos, sulfo-succinamato, alquil-silicone-sulfo-succinatos, alquilpolieter carboxilatos, alquilaril-polietoxilaminas, alquil-aril-sulfonatos, alfa-ole fino-sulfonatos, alquil-sulfatos, alquil-éter-sulfatos, alcanolamidas e alcamidas, alquil-anfotéricos, anfotéricos à base

de alquil-imidazolina, betaínas, alquilaminopropionatos, alquil-iminodipropionatos, alquil-anfoglicinatos, alquil-anfocarboxiglicinatos, alquil-anfocarboxipropionatos, alquil-anfopropionatos, alquilamidopropil-hidroxi-sultainas, alquileter-hidroxi-propil-sultainas, alqui1-anfopropil-sulfonatos, polímeros de amónio quaternário, haletos de amónio quaternário, poliacrilamida, poliacrilatos, polivinilpirrolidona , alcoól.polivinílico, alquil-alcool-etoxilatos, hidroxialquil-celuloses, alquilamidopropil PG-dimóniocloretofosfatos, alquilanfo PG-glicinato-fosfatos, gliceril-monoalquilatos, alquilatos de sorbitano, pluronicos, tetronicos, alquil-sulfatos de sódio, butoxi-etoxi-acetato de sódio, ésteres de fosfa to, glicosídeos poliglicosídeos, manitol, sorbitol, éteres al quilicos de polioxietileno, grilosano tendo a fórmula

SO₃Na

HOCH₂CH₂OOC-(>CH₂CH=CH-(CH₂)₇-COOH(Na)

CH₂-COOCH₂CH₂OH goma de guar, hialuronato de sódio, polioxil-40-estearato ou polioxialquileno dimetilpoli-siloxano.

No entanto, os compostos tendo grupos hidroxilo não restritivos ligados a um anel aromático, tais como cetonas e alcoóis, ou tendo um grupo mercapto, tioéter, grupo acetamido, ou grupo aldeído serão tipicamente in-

-11compatíveis. Tais compostos tidos como incompatíveis com peró xido de hidrogénio estabilizado vestigiário incluem: noradrenalina, adrenalina, hidrocloreto de feniletrina, ameto caína, oxibuprocaína, proximetacaina, sódio cromolino, hidrocloreto de benoxinato, cloranfenicol, hidrocloreto de clortetraciclina, dexametasona, diclorfenamida, iodeto de ecotiofato, bitartrato de epinefrina, fluxo metolone, gramicidina, hi^ drocortisona, metazolamida, natamicina, acetato de prednisolo ne, sulfacetamida (N^-aceti1-sulfani1amida), hidrocloreto de tetraciclina e maleato de timolol.

estabilizador à base de peroxi utilizado no presente invento pode ser qualquer dos estabi lizadores conhecidos de compostos peroxi, nomeadamente fosfonatos, fosfatos, estanatos, etc. São, no entanto, preferidos os sais fisiologicamente compatíveis de ácidos fosfónicos. Es tão englobados neste grupo preferido (a) compostos da fórmula (H^POg-Ci-^alquileno j^N-^C^-^alquileno-Nj ^alquilenoPOgH,?) (C-L ^alquileno-PO^H^) em que z é um número inteiro de 0-3;

e (b) compostos da fórmula

-12Γ

H₂O₃P-(CH₂)_n-Cj>(CH₂)_q-PO₃H₂ (ÇH2)_P :η_ί em que n, m, p e q são, cada um, e independentemente, 0-4, ou seus sais fisiologicamente compatíveis. No âmbito de fórmu la I, são altamente preferidos os compostos em que z é 2 e os compostos em que cada grupo C₁_₄alquileno é ou C_2>

Dentro da fórmula I, o mais pre ferido de todos é o ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico, e os seus sais fisiologicamente compatíveis, comer cializados por Monsanto com o nome de Dequest 2060. No âm bito da fórmula II, são altamente preferidos os compostos em que n, m, p e q são, cada um, 0 ou 1, muito preferivelmente zero, ou um seu sal fisiologicamente compatível, comercializa p

dos por Monsanto, com o nome de Dequest 2010.

Os sais fisiologicamente compatíveis dos compostos das fórmulas I e II incluem, por exemplo sais solúveis em água com fracções catiónicas farmaceuticamen te aceitáveis convencionais, nomeadamente catiões metal alcalino, por ex., sódio, potássio, metal alcalino tenoso, por ex-,

-13cálcio, amónio e amina. Os sais de amina adequados incluem, por exemplo, mono-, di-e tri-alquil inferior aminas, por ex., metil-amina, etil-amina, dietil-amina, trietil-amina, dimetil-amina, trimeti1-amina, propil-amina e afins, e mono-, die tri-hidroxi alquil inferior-aminas, por ex., etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, glucamina, 2-hidroxipropil-amina e afins. Por inferior, no contexto de um grupo alqui^ lo, pretende-se dizer um grupo alquilo tendo até 6 átomos de carbono, de preferência até 4 átomos de carbono.

Se desejável, pode-se utilizar outros estabilizantes convencionais em conjunção com os das fórmulas I ou II ou suas combinações, de acordo com o presente invento. Os estabilizadores convencionais adequados incluem: estanatos solúveis em água, tais como um estanato de metal alcalino ou de amónio, por exemplo, estanato de sódio, só zinho ou em combinação com um sal de fosfato, polifosfato ou metafosfato, solúvel tal com um seu sal de metal alcalino ou de amónio; ou um agente quelifero à base de amino-ácido policarboxílico, tal como ácido etileno diamino tetraacético, ác^ do nitrilotriacêtico ou um seu sal solúvel em água, tal como sal de metal alcalino ou amónio, em especial sal de sódio, ou suas misturas.

Ainda outros estabilizadores à base de peroxi, que podem ser utilizados no invento, incluem um estabilizador de peróxido seleccionado de glicerina, álcool polivinilico tendo um peso molecular na gama de cerca de 5000 a cerca de 150,000 (desde que solúvel em água) e sendo pelo menos hidrolisado a 80%, propileno glicol, ácido poliacrílico tendo um peso molecular de cerca de 2000 a cerca de 100,000, dietileno glicol, e hexametafosfato de sódio polifosfato de sódio (vendidos por FMC com o nome de Hexaphos ).

Os estabilizadores anteriores podem ser utilizados em quase todos os casos referidos ante-14riormente a que se aplica o invento. No entanto, quando a solução se destina a entrar em contacto com lentes de contacto macias de hidrogel, devem-se evitar estabilizadores à base de estanato, dado tenderem a enevoar o material das lentes.

De preferência, a concentração do estabilizador da fórmula I ou um seu sal na composição estabilizada é correspondente a uma quantidade entre cerca de 0,006 e cerca de 0,02%, em peso, da composição, e muito preferivelmente entre cerca de 0,006 e cerca de 0,0120%, em peso, da composição.

De preferência, também, o estabilizador da fórmula II está presente, por 100 g de soluções, numa quantidade de pelo menos cerca de 0,024 mmol (50 ppm), de preferência 0,039 mmol (80 ppm) até cerca de 0,34 mmol (700 ppm), mais preferivelmente 0,049 mmol (100 ppm) até cerca de 0,29 mmol (600 ppm), muito preferivelmente 0,073 mmol (150 ppm) a cerca de 0,19 mmol (400 ppm). As quantidades entre parenteses são para Dequest 2010, que tem um peso molecular de 206.

Devem estar presentes outros es tabilizadores da fórmula II em equivalentes molares.

Os estabilizadores diferentes dos da fórmula I e II, se presentes, são utilizados numa quan tidade fisiologicamente tolerável, por ex., cerca de 20 ppm a cerca, de 1000 ppm, de preferência numa quantidade de pelo me nos 0,054 mmol (50 ppm), mais preferivelmente 0,087 mmol (80 ppm) a cerca de 1,09 mmol (1000 ppm), ainda mais preferivelmen te cerca de 0,109 mmol (100 ppm) a cerca de 0,87 mmol (800 ppm), muito preferivelmente cerca de 0,22 mmol (200 ppm) acerca de 0,65 mmol.

De preferência, o pH da solução estabilizada situa-se entre cerca de 5,5 e cerca de 8. Mais

-15preferivelmente, ο pH da solução estabilizada à base de peróxido de hidrogénio situa-se entre cerca de 6,0 e 8,0, muito preferivelmente entre cerca de 6,5 e 7,5. 0 pH pode ser ajus tado como pretendido, por incorporação de quantidades adequa das de ácido ou base de um tipo fisiologicamente tolerável nas quantidades utilizadas, por ex., ácido clorídrico ou, por ex., hidróxido de sódio.

pH da solução estabilizada apresenta uma outra vantagem sobre a anterior técnica da espe cialidade, dado os pH da maior parte das soluções oftálmicas existentes contendo peróxido de hidrogénio serem relativamente baixos. Os valores dos pH dos produtos à base de peróxido de hidrogénio comercializados para lentes de contacto são indicados na lista seguinte:

Nome de Produto	PH	% de H₂0₂
AOSept (CIBA Vision)	6,3-6,6	3,3-3,5
Lensept (CIBA Vision)	3,98	3,4
Oxysept (Allergan)	3,28	3,3
Mirasept (Coopervision)	3,96	3,6
Quiksept (Bausch & Lomb)	3,57	3,5
Puresept (Abbott Labs)	3,83	3,4
Softmate II (Barnes Hind)	3,5-3,6	3,5

De igual modo, pode estar presente na solução estabilizada à base de peróxido de hidrogénio, de acordo com o presente invento, um ou mais agentes, convencionais para aumento da tonicidade substancialmente iner tes fisiologicamente aceitáveis. Tais agentes adequados inclu em, por exemplo, haletos de metal alcalino, fosfatos, fosfato

-16de hidrogénio e boratos. São preferidos o cloreto de sódio, monobásico de fosfato de sódio e dibásico de fosfato de sódio. A função de tais agentes para aumento da tonicidade é a de as segurar uma semelhante tonicidade fisiológica à solução que é instilada no olho ou de contribuir para assegurar uma tal tonicidade com diluição, caso seja necessária a diluição antes do contacto com o olho devido ao teor de peróxido, como anteriormente indicado.

De preferência estão presentes na solução suficientes agentes para aumento da tonicidade para que ela seja substancialmente isotónica ou para que, após decomposição ou diluição do peróxido de hidrogénio existente nela a solução resultante seja substancialmente isotónica, por ex., substancialmente equivalente, em tonicidade, a uma solução de cloreto de sódio aquoso a 0,9%, em peso.

Um outro ingrediente facultativo é um espessante ou agente para aumento da viscosidade. Pode-se utilizar qualquer uma das substâncias conhecidas nestas categorias, que são ocularmente aceitáveis. Os espessantes ade quados típicos incluem, inter alia, álcool polivinílico, hidro xi-etiIcelulose, etc. Os espessantes podem estar presentes em qualquer quantidade até um valor suficiente para fazer subir a viscosidade global da solução para cerca de 1000 cps, de pre ferência para não mais de 100 cps.

Em geral, as soluções estabiliza das à base de peróxido de hidrogénio do presente invento carac terizam-se pela sua extraordinária estabilidade, mesmo em con dições aceleradas, por exemplo, quando as soluções são aqueci^

O * das a 100 C durante 24 horas. E assim aumentado o tempo de vi da destas composições. Para além disso, as presentes composições caracterizam-se pela sua tolerabilidade fisiológica subrequente à decomposição do peróxido de hidrogénio.

-17Uma outra vantagem de se utilizar peróxido de hidrogénio em soluções oftálmicas é o facto de a quantidade vestigiária de peróxido de hidrogénio, especialmente quando inferior a 100 ppm, ser destruída logo que entre em contacto com o olho. Por exemplo, a catalase existen te no tecido do olho provoca a decomposição do peróxido de hi drogénio na água e oxigénio. Em resultado, a solução, após a aplicação, torna-se livre de conservante e reduz ao mínimo reacções adversas. São assim eliminados os problemas associados aos outros conservantes, nomeadamente a incapacidade para a decomposição de compostos inócuos.

A formulação das soluções do in vento pode ser feita de qualquer maneira convencional. Por exemplo, pode-se colocar todos os componentes com a excepção de peróxido de hidrogénio e água num recipiente e adicionar-se com misturação, peróxido de hidrogénio fresco, de preferên cia concentrado. Em alternativa, pode-se aplicar uma pequena porção de estabilizador líquido nos componentes secos, adicionando-se a seguir o resto do estabilizador, seguindo-se o peróxido de hidrogénio e a maior parte da água. Pode-se adicionar a seguir o agente para aumento da viscosidade, isto é, es pessante, ou a solução formada pode ser adicionada ao espessan te. Um perito na técnica da especialidade conhecerá numerosas variações ao modo de formular as soluções do invento.

Quando é desejável mentalizar a actividade do peróxido, será suficiente qualquer meio conhecido tal como enxaguamento ou colocação da solução em contacto com um catalizador, por ex., platina, ou catalase, ou qualquer outra substância conhecida para decompor peróxido de hidrogénio. São úteis outros agentes neutralizantes do peróxido fisiologicamente compatíveis nomeadamente agentes redutores como ácido pirúvico e seus sais adequados, tais como sal de sódio.

-18Os exemplos seguintes são apresentados com fins ilustrativos e não pretendem limitar o âmbi^ to do invento, mas demonstram a estabilidade das soluções à base de peróxi, quando estabilizadas de acordo com o presente invento. Todas as partes são em peso, salvo indicação em contrário .

Exemplo 1

Dissolve-se 0,610 g de cloreto de sódio, 0,005 g de tetraborato de sódio. ÍOH^O, 0,5 g de áci. do bórico, 0,006 g de ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico e 0,1 g de hidrocloreto de tetrahidrozolina em 80 ml de água desionizada purificada. Adiciona-se 0,0225 g de per borato de sódio, adiciona-se água até 100 ml e ajusta-se o pH para 7 com adição, gota-a-gota, de ácido clorídrico diluido ou hidroxido de sódio. A solução resultante é a seguir aqueci da a 100°C durante um período de 24 horas. A solução possui uma estabilidade a quente superior a 90%, que é a relação do peróxido de hidrogénio presente na amostra depois de aquecida para a amostra antes de aquecida multiplicada por 100 |%|.

Exemplo 2

Repete-se o procedimento do exem pio 1, com a excepção de se substituir o hidrocloreto de tetra -hidrozolina por 0,1 g de |0-|(2,6-diclorofenil)amino|fenil|acetato de sódio. A estabilidade a quente é de 91,0%.

-19Exemplo 3

Repete-se o procedimento do exem pio 1, com a excepção de se substituir o hidrocloreto de tetra -hidrozolina por 0,5 g de hidrocloreto de pilocarpina. A estabilidade a quente é de 74,3%.

Exemplo 4

Repete-se o procedimento do exem pio 1, com a excepção de se substituir o hidrocloreto de tetra -hidrozolina por 0,1 g de hidrocloreto de nafazolina. A estabi lidade a quente é de 81,3%.

Exemplo 5

Dissolve-se 0,61 g de cloreto de sódio, 0,50 g de ácido bórico, 0,005 g de deca-hidrato de bora to de sódio, 0,05 g de Grillosan (de RITA) e 0,006 g de ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico em 80 ml de água desionizada. Adiciona-se 0,0238 g de perborato de sódio. Adiciona-se água até 100 ml e ajusta-se o pH para 7 pela adição, gota-a-gota de ácido clorídrico diluído ou hidroxido de sódio. A solução resultante é a seguir aquecida a 100°C duran te 24 horas. A estabilidade a quente desta solução é de 93,1%.

Exemplo 6

-20Repete-se o procedimento do exem pio 5, com a excepção de se substituir 0,05 g de Grillosan por 0,5 g de propileno glicol. A estabilidade a quente desta solução é superior a 92%.

Exemplo 7

Repete-se o procedimento do exem pio 5, com a excepção de se substituir 0,05 g de Grillosan por 0,05 g de glicerina e mais 0,01 g de cloreto de magnésio.

A estabilidade a quente desta solução é superior a 94%.

Exemplo 8

Repete-se o procedimento do exem pio 5, com a excepção de se substituir os 0,05 g de Grillosan por 0,1 g de cloreto de magnésio. A estabilidade a quente desta solução é superior a 96%.

Exemplo 9

Repete-se o procedimento do exem pio 5, com a excepção de se substituir os 0,05 g de Grillosan por 0,5 g de SIPEX EST-30 (trideceth-sulfato de sódio, CAS

No. 68585-34-2, de Alcolac). A estabilidade a quente desta so lução é superior a 92%.

-21Exemplo 10

Repete-se o procedimento do exem pio 5, com a excepção de se substituir os 0,05 g de Grillosan por 0,5 g de Pluronic F-127 (BASF). A estabilidade a quente desta solução é superior a 93%.

Exemplo 11

Dissolve-se 0,35 g de cloreto de sódio, 0,35 g de cloreto de potássio, 0,58 g de ácido bórico, 0,005 g de deca-hidreto de borato de sódio e 0,006 g de ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico em 80 ml de água desionizada. Adiciona-se 0,0238 g de perborato de sódio. Adiciona-se água a perfazer 100 ml e ajusta-se o pH para 7 pela adição, gota-a-gota de ácido clorídrico diluído ou hidróxido de sódio. A estabilidade a quente desta solução é superior a 91%.

Exemplo 12

Repete-se o procedimento do exem pio 11, com a excepção de se substituir os 0,35 g de cloreto de potássio por 0,35 g de cloreto de cálcio. A estabilidade a quente desta solução é superior a 93%.

Exemplo 13

Repete-se o procedimento do exem

pio	6,	com a	excepção de se	substituir 0,5 g de propileno	gli —
col	e	0,0238	g de perborato	de sódio por 1 g de propileno	gli-
col	e	0,0476	g de perborato	de sódio. A estabilidade a quente
desta	solução	é superior a	98%.

Exemplo 14

Repete-se o procedimento do exem pio 13, com a excepção de se substituir 1 g de propileno glicol por 0,1 g de ácido cítrico. A estabilidade a quente desta solução é superior a 94%.

Exemplo 15

Dissolve-se 0,61 g de cloreto de sódio, 0,50 g de ácido bórico, 0,005 g de deca-hidrato de bora to de sódio e 0,006 g de ácido dietileno triamino penta metile no fosfónico) em 80 ml de água desionizada. Adiciona-se 0,0133 g de peróxido de sódio (de Mallinckrodt Cat. No. 7864). Adicio na-se água a perfazer 100 ml e ajusta-se o pH para 7 pela adição, gota-a-gota, de ácido clorídrico diluido, ou hidróxido de sódio. A estabilidade a quente desta solução é superior a 93%.

-23Exemplo 16

Repete-se o procedimento do exem pio 15, com a excepção de se substituir 0,0133 g de peróxido de sódio por 0,0138 g de peróxido de hidrogénio de ureia (de Aldrich Cat. No. 28913-2). A estabilidade a quente desta solução é superior a 53,6%.

Exemplo 17

Dissolve-se 0,61 g de cloreto de sódio, 0,50 g de ácido bórico, 0,005 g de deca-hidrato de bora to de sódio, 0,1 g de sulfanilamida (Sigma Cat. No. S-9251) e 0,006 g de ácido dietileno triamino penta metileno fosfónico em 80 ml de água desionizada. Adiciona-se 0,0238 g de perborato de sódio. Adiciona-se água até perfazer 100 ml e ajusta-se o pH para 7 pela adição, gota-a-gota, de ácido clorídrico diluido ou hidróxido de sódio. A estabilidade a quente desta solução é superior a 92%.

Exemplo 18

Dissolve-se 0,61 g de cloreto de sódio, 0,50 g de ácido bórico, 0,005 g de deca-hidrato de bora to de sódio, e várias quantidades de ácido 1-hidroxietileno-1,1-difosfónico em 80 ml de água desionizada. Adiciona-se 0,0238 g de perborato de sódio. Adiciona-se água até perfazer 100 ml e ajusta-se o pH para 7 pela adição gota-a-gota, de áci^ do clorídrico diluido ou hidróxido de sódio. As estabilidades

-24a quente destas soluções são indicadas a seguir:

Ácido 1-hidroxietilideno-l,1-difosfónico (g)

Estabilidade a quente %

0,03

0,05

0,08

87,1

90,3

96,8

Exemplo 19

Este é um exemplo de droxietilideno-1,1-difosfónico como estabilizador, o procedimento do exemplo 18, com a excepção de se várias quantidades de glicerina. As estabilidades tas soluções são indicadas a seguir:

ácido 1-hiRepete-se adicionar a quente des

Ãcido 1-hidroxietilideno-l,1-difosfónico (g)

Glicerina EstabiU dade a quente (g) %

0,03

0,05

0,08

0,03

0,05

0,08

0,03	90,3
0,03	93,5
0,03	93,5
0,05	90,3
0,05	90,3
0,05	93,5

Exemplo 20

-25Repete-se o procedimento do exem pio 17, com a exeepção de se substituir 0,1 g de sulfanilamida por 0,1 g de ácido hialurónico (de Streptococcus Zooepidermicus). A estabilidade a quente desta solução é de cerca de 86%.

Exemplo 21

Repete-se o procedimento do exem pio 20, com a exeepção de se substituir 0,1 g de ácido hialuró nico (de Streptococcus Zooepidermicus) por 0,1 g de ácido hialurónico (de Rooster Comb.). A estabilidade a quente desta solução é superior a 96%.

Exemplo 22

Repete-se o procedimento do exem pio 20, com exeepção de se substituir 0,1 g de ácido hialuróni^ co por 0,1 g de hialuronato de sódio. A estabilidade a quente desta solução é superior a 92%.

Exemplo 23

Repete-se o procedimento do exem pio 22, com a exeepção de se substituir 0,1 g de hialuronato de sódio por 0,025 g de oximetazolina. A estabilidade a quente desta solução é superior a 87%.

Exemplo 24 —26—

Indica-se a seguir os resultados do teste de eficácia do conservante microbiano de peróxido de hidrogénio de 50 ppm numa solução à base de borato:

TESTE DA EFICACIA DO CONSERVANTE (solução de H₂0₂ de 50 ppm)

Administração Micróbio	Inoculante original	Dia 7	Dia 14	Re-admi- nistração Inoculante no Dia 14
E. coli	l,67xl0⁶	Zero	Zero	l,60xl0⁵
- P. aeruginosa	2,04xl0⁶	Zero	Zero	1,94xl0⁵
S. aureus	1,09x10	l,75xl0²	Zero	1,74xl0⁵
A. niger	l,46xl0⁵	2,15xl0⁴	8,40xl0³	Ι,ΟΟχΙΟ⁵
C. albicans No.l	l,63xl0⁶	8,00xl0²	2,40xl0²	l,41xl0⁵
C. albicans No.2	l,63xl0⁶	1,35xl0³	3,40xl0²	l,41xl0⁵
C. albicans No. 3	l,63xl0⁶	l,75xl0³	4,90xl0²	l,41xl0⁵

-Zl-

Administração com micróbio	Dia 21	Dia 28	% Redução	Aprovado/ Reprovado
E. coli	Zero	Zero	100%	Aprovado
P. aeruginosa	Zero	Zero	100%	Aprovado
S. aureus	Zero	Zero	100%	Aprovado
A. niger	4,65xl0⁴	4,5QxlO⁴		Aprovado
C. albicans No.l	l,09xl0⁵	3,90xl0⁴		Aprovado
C. albicans No.2	l,12xl0⁵	3,55xl0⁴		Aprovado
C. albicans No.3	l,26xl0⁵	3,4QxlO⁴		Aprovado

Claims

REIVINDICAÇÕES

Ι®. - Método para conservar uma solução oftálmica, caracterizado por compreender os passos de:

a) se adicionar à referida solução uma fonte de peróxido de hidrogénio que forneça uma quantidade vestigiária eficaz de peróxido de hidrogénio resultante para que se obtenha o de sejado poder germicida, e

b) se dissolver na referida solução uma quantidade eficaz de, pelo menos, um estabilizador à base de peróxido de hidrogé nio.

25. - Método de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a referida quantidade resultan te de peróxido de hidrogénio se situar entre 0,001% e 0,10%, em peso.

35. - Método de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a referida quantidade vestigiá ria de peróxido de hidrogénio ser o único conservante utilizado .

45. - Método de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por a referida fonte de peróxido de hidrogénio ser seleccionada do grupo formado por peróxido de hidrogénio, deca-hidrato de perborato de sódio, peróxido de sódio e peróxido de ureia.

-2953. - Método de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por o referido estabilizador ser ácido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico ou ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfónico ou um seu sal fisiologicanen te compatível.
6^. - Método de acordo com a rei vindicação 5, caracterizado por a referida quantidade eficaz de ácido dietileno-triamino-pentameti1eno-fosfónico, ou um seu sal fisiologicamente aceitável, se situar entre 0,002% a 0,03%, em peso, e por a referida quantidade eficaz de ácido 1-hidroxieti 1ideno-1,1-difosfónico, ou um seu sal fisiologicamente compatível, se situar entre 0,005% e 0,2%, em peso.
7⁵. - Método de acordo com vindicação 6, caracterizado por o referido estabilizador ácido dietileno-triamino-pentametileno-fosfónico.

a rei ser
8^a . - Método de acordo com a rei^ vindicação 6, caracterizado por o referido estabilizador ser ácido 1-hidroxietilideno-l,1-difosfónico.

93. - Método de acordo com a rei vindicação 8, caracterizado por compreender ainda o passo da adição de uma quantidade eficaz de glicerina.

IO⁹. _ Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a referida glicerina ser adicionada numa quantidade de 0,003 a 0,1%, em peso.
11^a. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida quantidade resultante de peróxido de hidrogénio se situar entre 0,001% e 0,10%, em peso, e a referida quantidade eficaz de ácido dieti. leno-triamino-pentametileno fosfónico, ou um seu sal fisiologicamente compatível, se situar entre 0,002% e 0,038, em peso
12^a. - Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender ainda o passo da adição de uma quantidade eficaz de ácido 1-hidroxietilideno-1, 1-difosfónico, como estabilizador à base de peróxido de hidrogénio.
13^a. - Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por compreender ainda o passo da adição de uma quantidade eficaz de glicerina.
14^a. - Método de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a referida glicerina ser adicionada numa quantidade compreendida entre 0,005 e 0,1, em peso .
15^a. - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda o passo da adição de um agente de tonicidade.
16^a. - Método de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 15, caracterizado por compreen der ainda o passo da regulação do pH da referida solução de

5,5 para 8.

-3117^a. - Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender ainda o passo da adição de um ingrediente activo oftalmicamente aceitável à referida solução, que é compatível com as referidas quantidades vestigiárias de peróxido de hidrogénio.
18^a. - Método de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por compreender ainda o passo da adição, à referida solução, de uma solução tampão e salina numa quantidade suficiente para tornar a solução substancialmente isotónica.

193. _ Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por a solução ter uma tonicidade de cloreto de sódio a 0,9%.
20^a. - Método de utilização de uma solução de conservação oftálmica preparada de acordo com o método da reivindicação 1, como uma solução para conservação de lentes de contacto durante os períodos em que não são usadas.
21^a. - Método de utilização de uma solução preparada de acordo com o método da reivindicação 18, como uma solução para conservação de lentes de contacto durante os períodos em que não são usadas.

-3222^?. - Método de utilização de uma solução preparada de acordo com a reivindicação 1, como uma solução para conservação de lentes de contacto durante os períodos em que são usadas, caracterizada por a quantidade r£ sultante de peróxido de hidrogénio ser reduzida para 100 ppm ou menos, antes de se instilar a referida solução no olho de um mamífero, por diluição ou decomposição de peróxido de hidrogénio em excesso com um catalisador ou um agente redutor.
23³. - Método de utilização de uma solução preparada de acordo com o método de qualquer uma das reivindicações 16, 18 ou 19 como uma solução para conservação de lentes de contacto durante os períodos em que são usadas, caracterizada por a quantidade resultante de peróxido de hidrogénio ser reduzida para 100 ppm ou menos antes de se instilar a referida solução no olho de um mamífero por diluição ou decomposição de peróxido de hidrogénio em excesso com um catalisador ou um agente redutor.

243. _ Método de utilização de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizada por a quan tidade resultante de peróxido de hidrogénio ser reduzida para 80 ppm ou menos, de preferência para 60 ppm ou menos, antes de se instalar a referida solução no olho.
25^ã. - Método de utilização de uma solução preparada de acordo com o método da reivindicação 17, como uma solução farma ceuticamente activa destinada a ser instilada no olho de um mamífero, caracterizada por a quan tidade resultante de peróxido de hidrogénio ser reduzida para 100 ppm ou menos, antes de se instilar a referida solução no olho de um mamífero, por diluição ou decomposição de peróxido de hidrogénio em excesso com um catalisador ou um agente redu tor .

-3326^a. - Método de utilização de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por a quantidade resultante de peróxido de hidrogénio ser reduzida para 80 ppm ou menos, de preferência para 60 ppm ou menos, antes de se instilar a referida solução no olho.
27^a. - Processo para a preparação de uma solução oftálmica de conservação caracterizado por preservar eficazmente a referida solução com quantidades vestigiárias de uma fonte de peróxido de hidrogénio, sendo o resultante peróxido de hidrogénio estabilizado por uma quantida de eficaz de uma estabilizador de peróxido de hidrogénio.
28^a. - Método de utilização de quantidades vestigiárias de uma fonte de peróxido de hidrogénio, sendo resultante peróxido de hidrogénio estabilizado por uraa quantidade eficaz de um estabilizador de peróxido de hidro génio, como conservante para uma solução oftálmica.