CN101808652A - 稳定化的眼用溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含至少一种过氧化物的稳定化眼用溶液。在一个实施例中，本发明涉及一种眼用溶液，所述眼用溶液具有约6至约8的pH值，并且包含约50至约1000ppm的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，所述二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的锌盐和二亚乙基三胺五乙酸的钙/锌混合盐。本发明还涉及一种保存包含至少一种过氧化物的眼用溶液的方法。

Description

稳定化的眼用溶液
背景技术
目前有多种市售眼用溶液。眼用溶液在其使用期限内必须保持不受污染。为了满足此要求，眼用溶液可以包含防腐剂组分，也可以以单次使用的用量进行无菌包装。对于隐形眼镜清洁护理液和非处方眼药水，普遍采用多剂量容器。这些溶液要求含有防腐剂(用于眼药水)和消毒组合物(用于隐形眼镜清洁护理液)。
过氧化氢已经作为消毒剂或防腐剂用于眼用溶液中。然而，过氧化氢并不稳定，其必须具有会对眼睛造成刺痛的浓度或者眼用溶液必须含有另外的组分以使过氧化氢稳定。本发明所公开的可用作过氧化物稳定剂的化合物包括有机磷酸盐、磷酸盐和锡酸盐，具体例子包括磷酸的生理相容性盐，例如二亚乙基三胺五亚甲基膦酸。还公开了氨基聚羧酸螯合剂，例如乙二胺四乙酸。
二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(PTPPA)和1，2-乙二胺四乙酸(EDTA)的细胞毒性处于相对较低的水平并且pH值较低。因此，可以只加入少量此类稳定剂，并且需要添加中和剂来形成与人眼相容的眼用溶液。
因此，对于直接滴入眼中的溶液或者对于无需在隐形眼镜戴到眼睛上之前冲洗掉的隐形眼镜清洁护理液来说，还需要附加的过氧化氢稳定剂。
发明内容
一种眼用组合物，包含约50至约1000份每一百万份(ppm)的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的锌盐和二亚乙基三胺五乙酸的至少两种盐的混合盐，所述二亚乙基三胺五乙酸的至少两种盐选自二亚乙基三胺五乙酸钙盐、锌盐和钠盐。
一种眼用组合物，具有约6至约8的pH值，包含约50至约1000份每一百万份(ppm)的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的锌盐和二亚乙基三胺五乙酸的至少两种盐的混合盐，所述二亚乙基三胺五乙酸的至少两种盐选自二亚乙基三胺五乙酸钙盐、锌盐和钠盐。
本发明还涉及一种用于保存眼用组合物的方法，包括在所述溶液中提供约50至约1000ppm的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的锌盐和二亚乙基三胺五乙酸的钙/锌混合盐。
具体实施方式
本发明涉及一种用于稳定包含低浓度过氧化氢的眼用溶液的方法。本发明还涉及包含低浓度过氧化氢的储存稳定性好的眼用溶液。
如本文所用的“储存稳定性好”是指在储存条件下，例如低于约40℃的温度，三十天内溶液的损失率少于30％，在一些实施例中，三十天内损失率少于约25％。
眼用组合物为可以直接滴入眼中或者能被用来浸泡、清洁、冲洗、储存或者处理任何可以用于或置于眼睛内或眼睛上的眼科装置的任何组合物。眼用组合物的实例包括眼科装置包装液、清洗液、调和液、储存液、眼药水、洗眼剂、以及眼用混悬液、胶体和药膏等。在本发明的一个实施例中，眼用组合物为眼用溶液。
眼科装置包括可以放在眼睛上或者眼睛任何部位上，例如，但不限于眼睑下或者泪点里的任何装置。眼科装置的例子包括隐形眼镜、眼用绷带、眼用植入物、泪管栓塞等。
本发明的眼用组合物包含约50至约1000ppm的过氧化氢。在一些实施例中，过氧化氢以约100至约500ppm的浓度存在，并且在其他实施例中，以约100至约300ppm的浓度存在。
作为另外一种选择，组合物可包含过氧化氢源。合适的过氧化氢源是已知的，并且包括在水中可水解的过氧化合物。
已经发现的是，包含具有上述含量的过氧化氢的眼用组合物可以通过包含约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐而稳定化，该二亚乙基三胺五乙酸盐包括二亚乙基三胺五乙酸的至少一种钙盐、锌盐或钙锌混合盐。如本文所用，术语钙盐、锌盐或钙锌混合盐是指DTPA含有至少一种指定的阳离子。例如，DTPA钙盐包括具有至少一种钙离子的DTPA盐。实例包括DTPA的二钙盐、DTPA的二钙三钠盐以及它们的混合物。DTPA锌盐的实例包括，但不限于，DTPA单锌盐。本发明的盐还可包含任何附加的眼用相容性阳离子，例如钠、镁和它们的组合等。在一个实施例中，DTPA盐包括DTPA二钙。二亚乙基三胺五乙酸盐的浓度为约50至约300ppm。
令人惊奇的是，已发现二亚乙基三胺五乙酸二钙在稳定含过氧化氢的眼用溶液方面至少是有效的，并且在某些浓度时，比二亚乙基三胺五亚甲基膦酸(DTPPA)更有效。二亚乙基三胺五乙酸二钙的细胞毒性较低，并且其pH值比DTPPA的pH值更偏中性。
本发明的眼用组合物也具有约6至8的pH值，并且在一些实施例中，为约6.5至约7.5。这使得本发明的组合物可以直接滴入眼中和用于放置在眼睛环境中的眼科装置上。
眼用组合物还可包含至少一种附加的过氧化物稳定剂。可以使用任何已知的过氧化物稳定剂，只要该稳定剂在使用浓度下无细胞毒性，并且与其他眼用组合物组分相容。例如，附加的过氧化物稳定剂不应妨碍其他任何包含在此组合物中的组分的作用，并且不应与任何其他组分发生反应。合适的附加的过氧化物稳定剂的例子包括有机磷酸盐、磷酸盐、乙二胺四乙酸、次氮基三乙酸、上述任何化合物的眼用相容性水溶性盐和它们的混合物等。在一个实施例中，附加的过氧化物稳定剂包括DTPPA或DTPPA的至少一种可药用盐。
至少一种附加的过氧化物稳定剂以高达约1000ppm的浓度存在，并且在一些实施例中，为约100至约500ppm。当附加的过氧化物稳定剂包含DTPPA或DTPPA的至少一种可药用的盐时，其以高达约1000ppm的浓度存在，并且在一些实施例中，为约100ppm至约500ppm。
本发明的眼用组合物还可包含其他组分，例如，但不限于pH调节剂、张力调节剂、缓冲剂、活性剂、润滑剂、消毒剂、粘性调节剂、表面活性剂和它们的混合物。当眼用组合物为眼用溶液时，本发明的眼用溶液中所有组分都应是水溶性的。如本文所用，“水溶性”是指单独的或者与其他组分结合的组分不会在所选浓度下以及在整个制备、消毒和储存眼用溶液时常用的温度和pH值范围内形成肉眼可见的沉淀物和凝胶颗粒。
眼用组合物的pH值可使用酸和碱进行调节，例如，诸如盐酸之类的无机酸和诸如氢氧化钠之类的碱。
眼用组合物的张力可通过包含张力调节剂进行调节。在一些实施例中，期望眼用组合物相对于正常人的眼泪为等渗压的，或者为近等渗压的。合适的张力调节剂在本领域中是已知的，包括碱金属卤化物、磷酸盐、磷酸氢盐和硼酸盐。张力调节剂的具体例子包括氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、氯化锌和它们的组合等。
眼用组合物还可包含至少一种缓冲剂，该缓冲剂与二亚乙基三胺五乙酸盐相容。合适的缓冲剂的例子包括硼酸盐缓冲剂、硫酸盐缓冲剂和它们的组合等。在一个实施例中，缓冲剂包括硼酸盐缓冲剂。
眼用组合物还可包含至少一种除过氧化氢外的消毒剂。消毒剂在使用浓度下不应该对眼睛造成刺痛或伤害，并且相对于其他组合物组分应是惰性的。合适的消毒组分包括多聚合双胍、季铵聚合化合物、亚氯酸盐、二双胍、季铵化合物和它们的混合物。
在一个实施例中，消毒组分包含至少一种亚氯酸化合物。合适的亚氯酸化合物包括水溶性碱金属亚氯酸盐、水溶性碱性金属亚氯酸盐和它们的混合物。亚氯酸化合物的具体实例包括亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁和它们的混合物。在一个实施例中，亚氯酸化合物包括亚氯酸钠。
亚氯酸化合物的合适浓度包括约100和约2000ppm之间的浓度，在一些实施例中在约100和约2000ppm之间，在约100和约1000ppm之间，并且在其他实施例中在约100至约500ppm之间。
眼用组合物中还可包含一种或多种润滑剂。润滑剂包括水溶性纤维质化合物、透明质酸及透明质酸衍生物、脱乙酰壳多糖、包括水溶性聚氨酯、聚乙二醇的水溶性有机聚合物和它们的组合等。合适的润滑剂的具体例子包括聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、甘油、聚乙二醇和它们的混合物等。使用润滑剂时，其含量可以为高达约5重量％，并且在一些实施例中，在约100ppm至约2重量％之间。
眼用溶液中也可掺入一种或多种活性剂。可以使用多种治疗剂，只要所选的活性剂在过氧化物的存在下处于惰性的状态。合适的治疗剂包括治疗或靶向眼睛环境的任何部位，包括眼睛的前部和后部的那些治疗剂，所述治疗剂包括药剂、维生素、营养物质和它们的组合等。合适的活性剂类别包括抗组胺剂、抗生素、青光眼药物、碳酸酐酶抑制剂、抗病毒剂、抗炎剂、非甾体抗炎药物、抗真菌药、麻醉剂、缩瞳剂、散瞳剂、免疫抑制剂、抗寄生虫药、抗原生虫剂和它们的组合等。当含有活性剂时，其含量足以产生所需的治疗效果(“有效治疗量”)。
本发明的眼用组合物还可包含一种或多种表面活性剂。合适的实例包括泊洛沙姆((聚(环氧乙烷)-b-聚(环氧丙烷)-b-聚(环氧乙烷))型表面活性剂，可从BASF商购获得；和泊洛沙胺型表面活性剂(基于环氧乙烷/环氧丙烷，终止于伯羟基的非离子型四官能嵌段共聚物，可以商品名Tetronic从BASF商购获得)。具体实例是Pluronic F-147和Tetronic 1304。表面活性剂的用量可高达约5重量％，并且在一些实施例中，可高达约2重量％。
另外，眼用组合物可包含一种或多种粘度调节剂或增稠剂。合适的粘度调节剂在本领域中是已知的，包括聚乙烯醇、聚乙二醇、瓜耳胶和它们的组合等。粘度调节剂可以采用实现期望的粘度所需的用量。
本发明的眼用溶液可通过混合所选组分和水而形成。其他眼用组合物可通过混合所选组分和合适的载体而形成。
为了阐述本发明，提供以下实例。这些实例并不限制本发明。它们只是为了提出实践本发明的一种方法。具有丰富隐形眼镜知识的人和其他专家可能会找到其他实践本发明的方法。但是，应将这些方法视作本发明范围内的方法。
实例
实例1-3和比较例1和2
下面表1中的基液按照以下步骤进行制备。称取HPMC(羟丙基甲基纤维素)，加入约100ml的去离子水中，并温和地加热，使得所有材料溶解。让HPMC溶液冷却，再加入500ml去离子水。
将NaCl、硼酸和泊洛沙姆按照表1所列出的量加至溶液中。按照表2所列出的量加入Dequest 2060(CAS 15827-60-8，得自Fluka SigmaAldrich)、DTPA的二钙盐(ISP Columbus)或两者的混合物。彻底混合溶液，直到所有组分完全溶解于其中。用NaOH溶液(0.1N)滴定此溶液，直到pH为7.2至7.4。
加入去离子水，使总量为约950ml。检测pH值，如果必要，将其调整为7.2至7.4。按照表1所列出的量加入亚氯酸钠和过氧化氢，并完全混合。重新检测pH值，如果必要，用NaOH溶液进行中和。加入去离子水使总量达1000g。将溶液储存于不透明聚丙烯或者高密度聚乙烯容器中。
表1
  组分   来源   重量(克)
  NaCl   Fisher Science ED   7.5
  硼酸   Fisher Science ED   1.5
  泊洛沙姆F-127   BASF   1
  羟丙基甲基纤维素(HPMC)   Acros Organics   1.5
  亚氯酸钠   Acros   0.5
  过氧化氢(30％)   Fisher Scientific   0.83
  纯化水   Q.S.1000
将包含如下面表2所示量的DTPPA、DTPA或两者的100g等份溶液放置于不透明的塑料容器中并且贴上标签。
根据Talanta，vol.66，issue 1，pg 86-91，March 31，2005(Talanta，第66卷，第1期，86-91页，2005年3月31日)中公开的方法，从每个容器取出5ml样本并采用偏钒酸盐比色法对其进行过氧化氢分析。记录于下面表2的第四列中的是基线(t＝0)过氧化氢浓度。对每个容器进行称重，并且记录基线重量。容器储存于40℃下。在表2中所示的各个间隔下，对每个容器进行称重并取出5ml样本进行上述的过氧化氢测定。结果示于表2中。通过从该样本的原过氧化氢浓度中减去在表2所示时间测得的各溶液的过氧化氢浓度计算Δppm值。通过将在表2所示时间测得的各溶液的过氧化氢浓度除以该样本的原过氧化氢浓度，从而计算％Δ。
实例4-9和比较例3-4
重复实例1-3和比较例1，不同的是在加入稳定剂之后但是在加入亚氯酸之前加入5ppm的硫酸铁或硫酸铜。按照实例1-3中的方法评估过氧化物稳定性，结果示于下面的表3(铜)和表4(铁)中。
Figure G2008800227925D00081
Figure G2008800227925D00091
上面表2的数据显示，用DTPA二钙盐稳定化的过氧化物溶液损失的过氧化物少于未稳定化的溶液或用DTPPA稳定化的溶液。本发明的稳定化的溶液在40℃下约30天的时间段损失的过氧化物少于25％，并且在一些情况下，少于约20％。表3和表4中的数据显示，用DTPA二钙盐稳定化的过氧化物溶液损失的过氧化物大大低于未稳定化的溶液。
没有一种溶液在评估过程中由于蒸发而使得损失超过0.4g。
实例10-11
重复实例2，不同的是DTPA二钙盐的浓度如下面表3所示进行变化，并且在加入DTPA盐之后不调节pH值。在下面表3所列出的间隔下，取出样本并按照实例2进行试验。
表3
Figure G2008800227925D00101

Claims (29)

1.眼用组合物，具有约6至约8的pH值，包含约50至约1000ppm的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，所述二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸钙盐、二亚乙基三胺五乙酸锌盐和二亚乙基三胺五乙酸的至少两种盐的混合盐，所述二亚乙基三胺五乙酸的至少两种盐的混合盐选自二亚乙基三胺五乙酸钙盐、锌盐和钠盐。
2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述过氧化氢以约100至约500ppm的浓度存在。
3.根据权利要求1所述的溶液，其中所述过氧化氢以约100至约300ppm的浓度存在。
4.根据权利要求1所述的溶液，其中所述pH为约6.5至约7.5。
5.根据权利要求1所述的溶液，其中所述二亚乙基三胺五乙酸以约50至约300ppm的浓度存在。
6.根据权利要求1所述的溶液，还包含水。
7.根据权利要求1所述的溶液，还包含二亚乙基三胺五亚甲基膦酸。
8.根据权利要求7所述的溶液，其中所述二亚乙基三胺五亚甲基膦酸以高达约1000ppm的浓度存在。
9.根据权利要求7所述的溶液，其中所述二亚乙基三胺五亚甲基膦酸以约100ppm至约500ppm的浓度存在。
10.根据权利要求1所述的溶液，还包含至少一种附加的稳定剂。
11.根据权利要求1所述的溶液，其中所述至少一种附加的稳定剂选自有机磷酸盐、磷酸盐、乙二胺四乙酸、次氨基三乙酸、上述任何化合物的眼用相容性水溶性盐和它们的混合物。
12.根据权利要求1所述的溶液，还包含至少一种附加组分，所述附加组分选自张力调节剂、缓冲剂、活性剂、润滑剂、消毒剂、表面活性剂和它们的混合物。
13.根据权利要求1所述的溶液，还包含至少一种缓冲剂，所述缓冲剂与所述二亚乙基三胺五乙酸的二钙盐相容。
14.根据权利要求13所述的溶液，其中所述缓冲剂选自硼酸盐缓冲剂和硫酸盐缓冲剂。
15.根据权利要求13所述的溶液，其中所述缓冲剂包括硼酸盐缓冲剂。
16.根据权利要求1所述的溶液，还包含至少一种消毒剂，所述消毒剂选自聚合双胍、季铵聚合化合物、亚氯酸盐、二双胍、季铵化合物和它们的混合物。
17.根据权利要求1所述的溶液，还包含至少一种亚氯酸化合物。
18.根据权利要求17所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物选自水溶性亚氯酸碱金属盐、水溶性亚氯酸碱性金属盐和它们的混合物。
19.根据权利要求17所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物选自亚氯酸钾、亚氯酸钠、亚氯酸钙、亚氯酸镁和它们的混合物。
20.根据权利要求17所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物包括亚氯酸钠。
21.根据权利要求17所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物以含量为约100至约2000ppm存在。
22.根据权利要求20所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物以含量为约100至约2000ppm存在。
23.根据权利要求20所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物以含量为约100至约1000ppm存在。
24.根据权利要求20所述的溶液，其中所述亚氯酸化合物以含量为约100至约500ppm存在。
25.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物为眼用溶液。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的二钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的二钙-三钠盐、二亚乙基三胺五乙酸单锌盐和它们的混合物。
27.根据权利要求1所述的组合物，其中所述二亚乙基三胺五乙酸盐为二亚乙基三胺五乙酸的二钙盐。
28.保存眼用溶液的方法，包括在所述溶液中提供约50至约1000ppm的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，所述二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的锌盐和包括至少两种二亚乙基三胺五乙酸盐的混合盐，所述至少两种二亚乙基三胺五乙酸盐的混合物选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、锌盐和钠盐。
29.眼用组合物，包含约50至约1000ppm的过氧化氢和约0.005重量％(50ppm)至约0.05重量％(500ppm)的至少一种二亚乙基三胺五乙酸盐，所述二亚乙基三胺五乙酸盐选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、二亚乙基三胺五乙酸的锌盐和包括至少两种二亚乙基三胺五乙酸盐的混合盐，所述至少两种二亚乙基三胺五乙酸盐的混合物选自二亚乙基三胺五乙酸的钙盐、锌盐和钠盐。
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