KR101644795B1 - 불안정 음이온성 고분자전해질을 사용한 양이온성 살생물제의 상호작용 제어 - Google Patents

Abstract

본 발명은 양이온성 살생물제가 콘택트 렌즈 및 삽입물(implant)과 같은 의료 기구로 흡수되는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 양이온성 살생물제를 함유하는 에멀젼을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 가역적으로 양이온성 살생물제에 결합시키기 위한 불안정 음이온성 고분자전해질로 작용하는 폴리머의 용도를 제공한다. 가역적 결합은 살생물 활성을 유지시키면서 양이온성 살생물제의 유해 효과를 감소시킬 수 있다. 바람직한 폴리머에는 갈락토만난 및 폴리미닐 알코올이 포함된다.

Description

불안정 음이온성 고분자전해질을 사용한 양이온성 살생물제의 상호작용 제어{Interaction Control of Cationic Biocides Using Labile Anionic Polyelectrolytes}

본 출원은 미국 임시 특허출원 일련 번호 제61/042,186호(2008년 4월 3일 출원)를 우선권으로 주장하며, 상기에 개시된 모든 내용을 본원에 참조로 인용한다.

본 발명은 양이온성 살생물제의 유해 효과를 최소화시키기 위해 용액 내에서 그것들을 가역적으로 결합시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 양이온성 살생물제가 콘택트 렌즈 및 삽입물(implant)과 같은 의료 기기로 흡수되는 것을 억제시키고, 양이온성 살생물제를 함유하는 에멀젼을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 특정 조건 하에서, 시스-디올 폴리머가 불안정 음이온성 고분자전해질(polyelectrolyte)로 작용하여, 양이온성 살생물제를 가역적으로 결합시키고, 콘택트 렌즈로 그것들이 흡수되는 것을 억제할 수 있다. 상기 방법은 보레이트 및 폴리쿼터늄-1과 같은 양이온성 살생물제를 함유하는 조성물에 시스-디올 폴리머를 첨가하는 것을 포함한다.

양이온성 살생물제는 광범위한 미생물에 대한 그것들의 살생물 작용뿐만 아니라, 그것들이 사용되는 적용분야에서 일반적으로 낮은 독성 때문에, 다양한 생물의학 제품에 사용된다. 양이온성 살생물제의 예에는, 표면 활성 4급 암모늄 화합물, 예컨대, 벤잘코늄 클로라이드 및 폴리 4급(polyquaternary) 암모늄 화합물, 예컨대, 폴리쿼터늄-1이 포함된다. 양이온성 살생물제가 안과용 조성물 및 콘택트 렌즈 관리 용액에서 보존제 및 항미생물제로서 광범위하게 사용되고 있지만, 유해 효과를 나타낼 수 있어, 그것들의 사용과 관련된 트레이드오프(trade-off)가 존재한다. 예를 들면, 임의의 특정 제제에서, 항미생물 성장을 소멸/억제시키기에는 효과적이나, 아직 독성 효과에 대한 잠재성 및/또는 일반적인 사용으로 불안감을 증가시킬 정도는 되지 않도록, 충분한 양의 양이온성 살생물제가 존재해야한다. 또한, 양이온성 살생물제는, 그의 이온 전하 때문에, 다른 제제 성분들과 융화성(compatibility) 문제를 일으킬 수 있다. 예를 들면, 액적(droplet) 안정성이 중요한 에멀젼과 같은 복합 제제에서, 양이온성 분자의 존재시 음전하 액적이 응집하여, 이러한 형태의 제제에서 효과적인 살생물제 부류(class)가 아니라면, 이들의 사용이 제한될 것이다.

세척, 살균 및 컨디션 렌즈에 사용될 수 있는 다목적 용액이 이용가능하고, 콘택트 렌즈 사용자들에게 점점 인기가 증가하고 있다. 일부 다목적 용액은, 전형적으로 지시된 수준의 살생물 성과를 달성하기 위해 닦는 단계를 필요로 하는 통상적인 콘택트 렌즈 세척 또는 살균 용액과는 대조적으로, 닦지 않고 사용하는 "화학적 살균 용액"으로 적격일 수 있다. 일반적으로, 이러한 형태의 용액들은 보다 강한 수준의 살생물 작용을 필요로 할 것이므로, 보다 효능있는 살생물제이거나 살생물제의 농도가 보다 높을 것이다. 일부 예에 있어서, 눈에 넣기 전에 이들 용액들을 콘택트 렌즈로부터 씻어낼 필요가 없으며, 다른 경우에 있어서는, 용액을 직접 눈 표면에 접촉할 수 있게 하여, 콘택트 렌즈 사용자들이 렌즈 삽입 전에 항상 그것을 세척해야 하는 수고를 없앨 수도 있다. 이들 형태의 제제에 있어서, 양이온성 살생물제의 독성 효과에 대한 잠재성을 최소화시키는 것이 특히 중요하다.

소프트 콘택트 렌즈의 경우에 특히 우려되는 것은, 히드로겔(hydrogel) 렌즈 물질의 내부로 또는 렌즈 표면 위로 흡수되는 살생물제의 성향으로서, 보통 살생물제 "흡수"라고 한다. 전형적으로, 흡수는 살생물제를 함유하는 렌즈 관리 용액에서 렌즈 잔여물로서 발생한다. 렌즈를 눈에 다시 넣으면, 흡수된 살생물제가, 민감한 눈 조직의 자극을 진행시키는 잠재성과 함께 렌즈로부터 눈 조직상으로 방출될 수 있다. 얼마만큼 지속되는 동안 렌즈가 닳아감에 따라서, 이러한 진행중인 방출은 살생물제의 임의의 잠재적인 독성 또는 자극 효과를 증폭시키는 효과를 나타낼 수 있으며, 그 후, 렌즈는 살생물제의 지속적인 방출을 위한 저장고로서 효과적으로 작용하게 된다.

콘택트 렌즈와 같은 히드로겔 생체물질(biomaterial)로의 살생물제 흡수 정도를 감소시키는 양이온성 살생물제를 함유하는 조성물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 이러한 점에서, 예를 들면, 눈에 직접 적용하는 안과용 및 렌즈 관리 조성물 및 닦지 않는 용액(no-rub) 및 소프트 콘택트 렌즈와 사용하기 위한 기타 렌즈 등을 포함하는 양이온성 살생물제로 보존된 조성물은 독성의 증가 또는 불편함에 대한 우려 없이 안전하게 사용될 수 있다. 또한, 특정 약제학적 에멀젼용 보존제로서 양이온성 살생물제를 액적 안정성의 영향 없이 사용하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명에서는 이러한 목적들을 달성하고자 한다.

발명의 요약

제1군의 구체예에 있어서, 본 발명은 히드로겔 생체물질 내로 양이온성 살생물제의 흡수를 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 흡수-억제량(uptake-inhibiting amount)의 불안정 음이온성 고분자전해질을, 양이온성 살생물제를 함유하는 수성 조성물에 첨가하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 방법은 흡수-억제량의 시스-디올-함유 폴리머를, 양이온성 살생물제 및 보레이트를 함유하는 조성물에 첨가하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예에 있어서, 양이온성 살생물제는 폴리머 4급 암모늄 화합물이고, 시스-디올-함유 폴리머는 갈락토만난(galactomannan)이다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, 양이온성 살생물제는 폴리머 4급 암모늄 화합물이고, 시스-디올-함유 폴리머는 폴리비닐 알코올이다.

제2군의 구체예에 있어서, 본 발명은 양이온성 살생물제를 함유하는 에멀젼의 안정성을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 에멀젼-안정화양(emulsion-stabilizing amount)의 불안정 음이온성 고분자전해질을 에멀젼에 첨가하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 에멀젼-안정화양의 시스-디올-함유 폴리머를, 양이온성 살생물제 및 보레이트를 함유하는 에멀젼에 첨가하는 단계를 포함한다.

본 발명은 양이온성 살생물제가 콘택트 렌즈 및 삽입물(implant)과 같은 의료 기구로 흡수되는 것을 억제하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 양이온성 살생물제를 함유하는 에멀젼을 안정화시키는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 가역적으로 양이온성 살생물제에 결합시키기 위한 불안정 음이온성 고분자전해질로 작용하는 폴리머의 용도를 제공한다. 가역적 결합은 살생물 활성을 유지시키면서 양이온성 살생물제의 유해 효과를 감소시킬 수 있다. 바람직한 폴리머에는 갈락토만난 및 폴리미닐 알코올이 포함된다.

도 1은 히드록시프로필 구아 보레이트(HPG-보레이트)의 단편의 다이아그램이다.
도 2는 보레이트 이온과 디올-함유 폴리머의 반응의 도식 다이아그램이다.
도 3은 폴리쿼드(Polyquad)와 히드록시프로필(HP)-구아/보레이트 상호작용의 콜로이드 적정의 그래프이다.

정의

용어 "불안정 음이온성 고분자전해질"은, 폴리머에 영구적으로 고정되지 않은 음전하를 갖는 폴리머를 의미한다.

용어 "시스-디올 폴리머"는, 히드록실기가 동일한 방향으로 배향된, 다수의 히드록실기를 갖는 폴리머를 의미한다. 시스-디올 폴리머의 예에는 구아 및 폴리비닐 알코올이 포함된다.

용어 "양이온성 살생물제"는, 모노머이거나 폴리머인, 고정된 양전하를 갖는 항미생물제를 의미한다. 양이온성 살생물제의 예에는 폴리쿼터늄과 같은 4급 암모늄기를 갖는 것들과 포스포늄기를 갖는 것들이 포함된다.

용어 "흡수-억제량"은, 조성물 내에 존재하는 양이온성 살생물제가 히드로겔 생체물질로 흡수되는 것을 억제시키기에 충분한 시스-디올 폴리머의 양을 의미한다. 본 발명에 교시된 것들을 이용하여, 전체로서 조성물의 원하는 특성들을 기준으로, 조성물의 다른 성분들과 관련지어 시스-디올 폴리머의 구체적인 양을 결정하는 것은 당업자의 능력 범위 내에 있다.

용어 "에멀젼-안정화양"은, 당업계에 공지된 에멀젼 안정화-테스트법을 기준으로, 시스-디올 폴리머를 함유하지 않는 참조 양이온성 살생물제-함유 에멀젼에 비해, 양이온성 살생물제를 함유하는 에멀젼의 안정성을 증가시키기에 충분한 시스-디올 폴리머의 양을 의미한다.

용어 "pHEMA-MAA"는, 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산)으로 구성된 콘택트 렌즈를 의미한다. pHEMA-MAA 렌즈의 예에는 "Acuvue^®2"(존슨 앤드 존슨)가 포함된다.

용어 "보존하기에 효과적인 양"은, 본원에 기술된 용액들을 미생물 오염으로부터 보존함에 있어서 원하는 효과를 발생시키기에 효과적인 항미생물제의 양을 의미하며, 바람직하게는, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 항미생물제와 배합되어, 미국 약전(USP)의 보존 효능 요건을 만족시키기에 충분한 양을 의미한다.

용어 "살균하기에 효과적인 양"은, 렌즈에 존재하는 살아있는 미생물의 수를 실질적으로 감소시켜 콘택트 렌즈를 살균함에 있어서 원하는 효과를 발생시키기에 효과적인 항미생물제의 양을 의미하며, 바람직하게는, 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 항미생물제와 배합된 양을 의미한다.

용어 "안과적으로 허용가능한 담체(vehicle)"는 눈 조직과 생리학적으로 융화되는 물리적 특성(예: pH 및/또는 삼투압농도(osmolality))을 갖는 약제학적 조성물을 의미한다.

달리 언급하지 않는 한, 성분의 % 양의 표시는 중량/부피 %에 해당된다.

발명의 상세한 설명

일 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은, 양이온성 살생물제 및 보레이트를 함유하는 콘택트 렌즈 관리 조성물로 흡수-억제량의 시스-디올-함유 폴리머를 제공하는 단계를 포함하는, 콘택트 렌즈 내로 양이온성 살생물제의 흡수를 억제하는 방법이다. 바람직한 구체예에 있어서, 시스-디올-함유 폴리머는 갈락토만난(galactomannan)이다.

이론에 얽매이지 않고, 갈락토만난 및 폴리비닐 알코올과 같이 시스-디올 부분을 갖는 기타 폴리머들은 7 초과의 pH에서 보레이트의 존재하에 불안정 음이온성 고분자전해질이 되어, 고분자전해질 및 기타 용질들과 양전하, 예를 들면, 양이온성 살생물제를 갖는 표면 사이에 정전기적 상호작용을 발생시킬 것으로 알려져 있다. 그러나, 상기 정전기적 상호작용은 음전하의 불안정한 특성으로 인해 고정되지 않는다. 놀랍게도, 이러한 불안정성의 한가지 효과는, 상기 상호작용이 콘택트 렌즈를 포함하는 히드로겔 생체물질로 양이온성 살생물제의 흡수를 감소시키는 데 있어서 효과적이지만, 그럼에도 불구하고 용액 내에서 양이온성 살생물제가 효과적인 항미생물 활성을 유지한다는 것이다.

본 발명의 특정 구체예는 바람직하게 갈락토만난을 사용한다. 갈락토만난은 시스-디올 부분을 함유하는 많은 다당류(polysaccharides) 중 하나이다. 본 발명에 사용될 수 있는 갈락토만난의 형태는 전형적으로 구아검, 로커스트 콩 검(locust bean gum) 및 타라 검(tara gum)으로부터 얻어진다. 본원에서 사용되는 용어 "갈락토만난"은, 주 구조성분으로 만노오스 또는 갈락토오스 부분, 또는 양 작용기를 모두 포함하는, 상기 천연 검 또는 유사 천연(similar natural) 또는 합성 검으로부터 얻어지는 다당류를 말한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-6) 결합으로 붙은 알파-D-갈락토피라노실 유닛과 함께 (1-4)-베타-D-만노피라노실 유닛의 직쇄로 구성된다. 바람직한 갈락토만난에 있어서, D-갈락토오스 대 D-만노오스의 비는 변할 것이지만, 일반적으로 약 1:2 내지 1:4일 것이다. D-갈락토오스:D-만노오스의 비가 약 1:2인 갈락토만난이 가장 바람직하다. 추가적으로, 기타 화학적으로 변형된 다당류의 이형체(variation) 또한 "갈락토만난"의 정의에 포함된다. 예를 들면, 히드록시에틸, 히드록시프로필 및 카르복시메틸히드록시프로필 치환이 본 발명의 갈락토만난으로 만들어질 수 있다. 갈락토만난의 비이온성 이형체들, 이를 테면, 알콕시 및 알킬(C1-C6)기를 함유하는 것들이 특히 바람직하다(예: 히드록시프로필 치환체). 시스 외의(non-cis) 위치에서의 치환이 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비이온성 치환의 예는 히드록시프로필 구아이며, 이는 바람직하게 약 0.6 몰비 이하로 치환된다.

본 발명의 갈락토만난은 많은 공급원들로부터 얻을 수 있다. 이러한 공급원에는 이하에서 더 설명될 구아검, 로커스트 콩 검 및 타라 검이 포함된다. 추가적으로, 갈락토만난은 또한 고전적인 합성 루트로 얻거나, 천연 발생 갈락토만난의 화학적 변형으로 얻을 수 있다.

구아검은 시아모프시스 테트라고놀로부스(Cyamopsis tetragonolobus)(L.) 타우브(Taub)의 기저 배젖(ground endosperm)이다. 수용성 부분(85%)을 "구아란"(분자량 220,000)이라고 하며, 이는 (1-6) 결합으로 붙은 알파-D-갈락토피라노실 유닛과 함께 (1-4)-베타-D-만노피라노실 유닛의 직쇄로 구성된다. 구아란에서 D-갈락토오스 대 D-만노오스의 비는 약 1:2이다. 검은 수세기 동안 아시아에서 경작되어 왔고, 기본적으로 그의 농후한 특성 때문에 식량 및 개인용 관리 제품에 사용된다. 이것은 녹말의 농화력(thickening power)의 5 내지 8배이다. 그의 유도체들, 이를 테면, 히드록시프로필 또는 히드록시프로필트리오늄 클로라이드 치환을 포함하는 것들은 10년 이상 동안 시판되어 왔다. 구아검은, 예를 들면, Rhone-Polulenc(뉴저지주 크랜버리), Hercules, Inc.(델라웨어주 윌밍턴) 및 TIC Gum, Inc.(메릴랜드주 벨캠프)로부터 얻을 수 있다.

로커스트 콩 검 또는 카로브(carob) 콩 검은 카로브 나무, Ceratonia siliqua의 종자의 정제된 배젖이다. 이러한 형태의 검에 있어서 갈락토오스 대 만노오스의 비는 약 1:4이다. 카로브 나무의 경작은 오래되었고, 당 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 형태의 검은 시판되고 있으며, TIC Gum, Inc.(메릴랜드주 벨캠프) 및 Rhone-Polulenc(뉴저지주 크랜버리)으로부터 얻을 수 있다.

타라 검은 타라 나무의 정제된 종자 검으로부터 얻어진다. 갈락토오스 대 만노오스의 비는 약 1:3이다. 타라 검은 미국에서는 상업적으로 생산되지 않고 있으나, 미국 외에서 다양한 공급원으로부터 얻을 수 있다.

화학적으로 변형된 갈락토만난, 예컨대 히드록시프로필 구아가 또한 사용될 수 있다. 다양한 정도로 치환된 변형된 갈락토만난은 Rhone-Polulenc(뉴저지주 크랜버리)으로부터 상업적으로 이용가능하다. 낮은 몰 치환(예: 0.6 미만)의 히드록시프로필 구아가 특히 바람직하다.

히드록시프로필(이하, HP라 한다)-구아의 구조를 도 1에 나타내었다. 전형적으로, 각 갈락토오스에 대하여 2개의 만노오스가 있으나; 상세한 갈락토오스 내용물은 구아 식물에 의해 결정된다. 구아의 분자량은 갈락토오스 내용물 및 폴리만노오스 사슬 길이의 작용이며, 공정 중에 낮아질 수 있다.

HP-구아 및 붕산 간의 반응 생성물은 교차결합(cross-link)를 발생시키는 것으로 알려져 있고, 폴리머 용액의 점도에 영향을 준다. 붕산은 물과 반응하여 양성자의 방출과 함께 보레이트 이온을 생성하는 루이스 산이다: B(OH)₃ + H₂O → B(OH)₄ ^- + H⁺. 이 반응에 대한 pKa는 9-9.2이다. 보레이트 이온은 도 2에 나타낸 바와 같이 2개의 시스-디올기 상으로 축합할 수 있다. 이것이 일어나는 경우, 음전하가 사슬에 더해지고 교차결합이 형성된다. 알킬 보로네이트, 예컨대 메틸보론산 및 페닐보론산도 또한 일부 탄수화물에 결합하나, 단지 하나의 반응 부위를 갖고 교차결합을 형성하지 않으므로 겔화(gelation)를 촉진시키지 못한다. 그러나, 그것들은 폴리머에 음전하를 더할 수 있다. 후술하는 실험을 일부 근거로 하면, 7을 초과하는 pH에서 보레이트의 존재하에 구아가 음이온성 고분자전해질이 될 것으로 여겨진다. 그러나, 이러한 교차결합의 불안정성 때문에, 전하가 고정되지 않는다.

본 발명의 다른 특정 구체예는 폴리비닐 알코올(PVA)를 사용한다. PVA는 전형적으로 가수분해를 통하여 폴리비닐 아세테이트의 아세탈기를 제거하여 제조된다. PVA는 많은 등급으로 이용가능하고, 각각은 중합, 가수분해의 퍼센트, 및 잔여 아세테이트의 함량의 정도에서 차이가 난다. 이러한 차이는 서로 다른 등급간에 물리적 및 화학적 성질에 영향을 준다. PVA는 크게 2개의 카테고리, 즉, 완전히 가수분해된 것과 부분적으로 가수분해된 것으로 나누어진다. 잔여 아세테이트 함량이 4% 이하인 것은 완전히 가수분해된 것이라고 한다. 부분적으로 가수분해된 등급은 통상적으로 20% 이상의 잔여 아세테이트를 함유한다. PVA의 분자량은 20,000 내지 200,000으로 변할 수 있다. PVA는 보통 점도 개선제(enhancer)로 사용되고, RGP 제품의 편안함과 착용 시간(wearing time)을 개선시키기 위하여 RGP 제품에 사용될 수 있다. 또한, PVA는 점안액(eye drop), 겔 또는 안구 삽입물(ocular insert)과 같은 약제학적 안과용 조성물에 대하여 점도 개선제로 사용된다. 일반적으로, 안과용 제품에 사용되는 PVA의 평균 분자량은 30,000 내지 100,000이고, 11% 내지 14%의 잔여 아세테이트를 갖는다.

조성물 내에서 시스-디올 폴리머의 정확한 양은 폴리머 및 제제에 따라 변할 것이나, 본 발명의 조성물은 일반적으로 시스-디올 폴리머를 약 0.01% 내지 약 1% w/v, 바람직하게 약 0.025% 내지 약 0.25% w/v, 보다 바람직하게 약 0.05 내지 0.15% w/v의 농도로 함유한다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 보레이트에는 붕산 및 기타 약제학적으로 허용되는 염, 이를 테면, 소듐 보레이트(보락스(borax)) 및 포타슘 보레이트가 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "보레이트"는, 메타보레이트 외에도 약제학적으로 적합한 모든 형태의 보레이트를 말한다. 보레이트는 생리학적 pH에서 우수한 완충 능력을 갖고, 광범위한 약물 및 보존제에 대한 안전성과 융화성이 잘 알려져 있기 때문에, 안과용 제제 내의 일반적인 부형제이다. 또한, 보레이트는 고유의 정균(bacteriostatic) 및 정진균(fungistatic) 특성을 가져, 보존 시스템을 개선시킨다.

본 발명에 사용되는 조성물은 양이온성 항미생물제 및 임의로, 최적의 보존 또는 살균에 필요하다면, 하나 이상의 추가 살생물제를 함유한다. 양이온성 항미생물제는 모노머 또는 폴리머일 수 있는 고정된 양전하를 갖는 화합물이고, 미생물과 화학적 또는 물리화학적 상호작용을 통하여, 그들의 항미생물 활성을 이끌어낸다. 바람직한 폴리머 양이온성 살생물제에는: 폴리머 4급 암모늄 화합물인 폴리쿼터늄-1, 및 폴리쿼터늄-40(폴리(디메틸디알릴암모늄 클로라이드) 등이 포함된다. 바람직한 이들 항미생물제는 각각 미국 특허 제4,407,791호 및 제4,525,346호(Stark.), 및 미국 특허 제4,361,548호 및 제4,443,429호(Smith et al.)에 개시되어 있다. 전술한 공보의 모든 내용들은 본 명세서에 참조로 인용된다. 본 발명의 조성물 및 방법에 적합한 기타 양이온성 항미생물제에는: 기타 4급 암모늄 화합물, 이를 테면, 벤잘코늄 할라이드, 벤제토늄 할라이드, 세트리미드, 포스페이트 4급 화합물, 이를 테면, 미국 특허 제4,503,002호 및 제4,503,002호(Mayhew et al.)에 기술된 것들, 미국 특허 제4,215,604호에 기술된 포스포베타인, 피리디늄 살생물제, 이를 테면, 세틸피리디늄 할라이드, 및 고정된 양전하를 갖는 기타 살생물제들이 포함된다. 필요한 경우 존재할 수 있는 추가적인 살생물제는 국소 안과용 또는 렌즈 관리 제제에 사용하기 적합한 임의의 것들일 수 있고, 예를 들면, 비구아니드, 이를 테면, 폴리헥사메틸렌 비구아니드(PHMB), 폴리아미노프로필 비구아니드(PAPB) 및 안정화 옥시클로로 화합물, 이를 테면, Purite®을 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 양이온성 살생물제는 하기 구조의 폴리머 4급 암모늄 화합물이다:

상기 식에서:

R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고:

N⁺(CH₂CH₂OH)₃X^-,

N(CH₃)₂ 또는 OH로부터 선택되며;

X는 약제학적으로 허용되는 음이온, 바람직하게 클로라이드이고;

n은 1 내지 50의 정수이다.

본 구조의 가장 바람직한 화합물은 폴리쿼터늄-1이고, 이는 또한 Onamer M™(Onyx Chemical Corporation의 등록상표) 또는 Polyquad®(Alcon Laboratories 주식회사의 등록상표)로도 알려져 있다. 폴리쿼터늄-1은 상기 언급된 화합물들의 혼합물이고, 여기에서 X는 클로라이드이며, R1, R2 및 n은 상기 정의된 바와 같다.

상술한 항미생물제들은, 미국 식품 의약청(United States Food and Drug Administration)과 같은 정부 규제 기관의 요건에 따라, 콘택트 렌즈에서 발견되는 생존가능한(viable) 미생물들을 실질적으로 제거하거나, 그 수를 상당히 줄이기에 효과적인 양으로 본 발명의 방법에 이용된다. 본 명세서의 목적에 있어서, 그 양은 "살균하기에 효과적인 양" 또는 "항미생물적 유효량"으로 언급된다. 사용되는 항미생물제의 양은 렌즈 관리 처방의 형태와 같은 요소에 따라 변할 것이고, 여기에서 상기 방법이 사용된다. 예를 들면, 렌즈 관리 처방에 있어서 효과적인 일일(daily) 클리너를 사용하면 미생물을 포함하는 렌즈에 쌓인 물질의 양을 감소시켜, 렌즈의 살균에 필요한 항미생물제의 양을 줄일 것이다. 일반적으로, 하나 이상의 상술한 항미생물제가 약 0.000001 중량% 내지 약 0.05 중량% 범위의 농도로 사용될 것이다. 화학식(I)의 폴리머 4급 암모늄 화합물의 가장 바람직한 농도는 약 0.0001 중량% 내지 0.001 중량%이다.

본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있는 물질의 형태는 다양한 히드로겔 생체물질를 포함한다. 히드로겔 생체물질는 수화된 상태에서 물을 함유하는 폴리머 사슬 네트워크 또는 교차결합된 폴리머 시스템이다. 통상적인 히드로겔 렌즈 물질은 2-히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 글리세릴 메타크릴레이트 및 N-비닐피롤리돈(NVP)와 같은 친수성 모노머로부터 만들어진다. 이러한 물질들은 전형적으로 생물학적 조직의 많은 경쟁 방법에서, 높은 정도의 유연성 및 충분한 물의 함량을 제공한다. 실리콘 히드로겔은 히드로겔 물질의 또 다른 클래스를 나타낸다. 이들 모두 및 다른 다양한 형태의 히드로겔 생체물질을 사용하여 콘택트 렌즈에 포함시킨다. 전술한 히드로겔 형태의 모두는 다양한 형태의 소프트 콘택트 렌즈에서 발견된다. 본 발명은 다양한 형태의 콘택트 렌즈, 이를 테면, 하드, 소프트, 경질(rigid) 및 소프트 가스 투과(soft gas permeable), 및 실리콘 렌즈와 함께 사용될 수 있다. 콘택트 렌즈의 다른 형태는, 경질-가스-투과(RGP) 물질을 포함하는 경질 형태이다.

본 발명에 사용되는 조성물은 다른 성분들을 함유할 것이다. 이러한 성분들은 항미생물/보존제, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), 버퍼 및 킬레이트제를 포함할 수 있다. 다른 폴리머 또는 모노머제, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 및 글리세롤은 또한 특별한 공정을 위해 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 장성 조절제는 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 및 칼슘 클로라이드와 같은 염, 및 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리올을 포함할 수 있고; 비이온성 장성제는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함할 수 있으며; 킬레이트제는 EDTA 및 그의 염을 포함할 수 있고; pH 조절제는 염산, 트리스, 트리에탄올아민 및 소듐 히드록시드를 포함할 수 있다. 적절한 항미생물제/보존제는 하기에 더욱 상세히 논의된다. 상기 예들의 목록은 설명하기 위한 목적으로 제시된 것이므로, 총 망라한 것은 아니다. 상술한 목적에 유용한 다른 약제들의 예는 안과 및 콘택트 렌즈 관리 제제 업계에 잘 알려져 있으며, 본 발명에 의해 예기될 것이다.

하기 실시예들은 본 발명의 다양한 구체예들을 더욱 설명하고 있다. 이들 실시예들은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것이며, 이들에 의해 제한되지 않는다.

실시예 1

HP -구아/ 보레이트 및 양이온성 살생물제 ( Polyquad ®) 간의 상호작용을 뒷받침하는 콜로이드 적정

Muteck PCD 03 유동 전류 디텍터(streaming current detector;SCD)와 함께 Muteck PCD 03 T3 적정기를 사용하여, 유동 전위 적정(streaming potential titration)을 수행하였다. 디텍터에는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)으로 만들어진 원통형 셀과 피스톤이 있었다. 샘플 내의 고분자전해질을 셀의 벽과 피스톤의 표면으로 빨아들였다. 셀 내에서 피스톤이 수직으로 왕복하여 유액을 압착하였다. 유동 전위를 발생시키는 흐름(flow)으로 고분자전해질을 반대이온으로부터 분리시켰으며, 유동 전위는 셀 벽의 2개의 금 전극으로 탐지하였다. 고분자전해질을 반대 전하를 갖는 고분자전해질로 적정하였다. 일반적인 실험에 있어서, 적정제(titrant)로 0.001 mol/l 폴리(디알릴디메틸암모늄 클로라이드)(PDADMAC)를 사용하여, 10 mL의 샘플을 원통형 셀에 충진(loading)하였다. 25℃, pH 9.2에서 모든 실험을 3회 실시하였다. HP 구아, 보레이트 및 Polyquad®을 사용하여 수행한 실험들의 결과를 도 3에 나타내었다. 실험 결과는 Polyquad®의 첨가에 따라, 결합된 보레이트 농도가 감소한다는 것을 증명하고 있고(x축을 따라 나타남), 이는 HP-구아/보레이트 및 Polyquad®의 상호작용이 증가함을 나타낸다. 이러한 결과는, 결합된 보레이트 농도의 감소는 HP-구아 보레이트-결합 부위에 결합된 Polyquad®의 영향이라는 결론을 뒷받침한다.

실시예 2

HP -구아 를 사용하는 폴리히드록시에틸 메타크릴레이트 -메타크릴레이트( pHEMA - MAA ) 아큐브 2 렌즈로의 Polyquad ® 흡수의 감소

표 1은 아큐브 2 렌즈로 Polyquad®의 흡수에 있어서 HP-구아의 용량 반응을 조사하기 위하여 사용된 담체(vehicle)를 나타낸다.

[표 1] 렌즈 흡수 연구를 위한 제제 담체의 조성물

렌즈 흡수 데이터를 표 2에 나타내었다. 타겟팅된 Polyquad® 농도 2 ppm 및pH 8.0으로하고, HP-구아 농도를 0.025%에서 0.1%로 증가시킨 제공된 제제 D, E, F 및 A를 조정하였다. HP-구아가 0.025%에서 0.1%로 증가함에 따라서, 아큐브 2 렌즈에서의 Polyquad® 흡수가 0.7 ㎍/렌즈 내지 0.34 ㎍/렌즈로 감소하였다. 이러한 데이터를 표 2에 제공하였다.

[표 2] 2 순환 후, Polyquad® 렌즈 흡수에 미치는 HP-구아의 영향

이러한 결과들은 HP-구아가 아큐브 2 (IV족) 렌즈 물질에서 Polyquad® 흡수를 낮추기 위해 사용될 수 있음을 증명한다. 흡수의 감소는 보레이트의 존재하에 음이온성 고분자전해질로 작용하는 HP-구아 때문인 것으로 추정된다.

실시예 3

살균 작용 및 Polyquad ®의 렌즈 흡수에 대한 HP -구아 의 영향

HP-구아의 농도를 더욱 증가시켜 렌즈 흡수값을 낮추는 방법을 조사하기 위하여 추가적인 연구를 수행하였다. 표 3은 HP-구아의 농도 0.1%, 0.12% 및 0.14%에 대한 흡수 데이터가 각각 0.33 ㎍/렌즈, 0.29 ㎍/렌즈 및 0.24 ㎍/렌즈임을 나타낸다.

또한, 살균 스크린 데이터를 표 3에 제공하였다. 대조 제제 G는 시판되는 Opti-Free® 헹굼, 살균 및 저장 용액이었다. 데이터는 2급(secondary) 스크린 살균 기준을 만족하였음을 나타낸다.

[표 3] 살균 스크린 및 Polyquad® 함유 살균 용액의 렌즈 흡수에 대한 HP-구아의 영향

실시예 4

소르비톨 농도의 작용으로서 pH 7.8에서 PVA 및 보레이트의 존재하에 아큐브 2 렌즈 내 Polyquad ®의 흡수

표 4의 일련의 제제에서, 상이한 폴리머, 보레이트와도 반응하는 폴리비닐 알코올(PVA)의 용도를, Polyquad®과 결함하는 PVA에 대한 소르비톨의 영향과 함께 평가하였다. 소르비톨은 PVA와 경쟁하여 PVA-보레이트 상호작용에 영향을 줄 것이다. 소르비톨의 농도가 증가함에 따라 PVA와 보레이트의 반응은 감소되어, 이에 따라 Polyquad® 렌즈 흡수가 증가될 것으로 예상되었다. 제제 A는 PVA가 없는 대조 용액이었다. 이 용액을 사용한 렌즈 흡수는 2.3 ㎍/렌즈이었다. 0.05% PVA의 추가로 흡수가 1.0으로 감소하였다.

[표 4] 소르비톨 농도의 작용으로서 pH 7.8에서 폴리비닐 알코올 및 보레이트의 존재하에 아큐브 2 렌즈 내 Polyquad®의 흡수

특정 바람직한 구체예를 언급함으로써 본 발명을 설명하였으나, 발명의 본질이나 고유의 특성에서 벗어나지 않고도 다른 구체적인 형태나 변화에 있어서도 적용될 수 있는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 상술한 구체예들은 제한적이지 않은 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명에 언급된 것들보다, 하기 청구항들에 의해 정해진다.

Claims (13)

1. 양이온성 살생물제 및 보레이트를 함유하는 조성물에 시스-디올-함유 폴리머를 첨가하는 것을 포함하는 시스-디올-함유 폴리머을 사용하여 히드로겔 생체물질 내로 양이온성 살생물제의 흡수를 억제하는 방법으로서, 상기 생체물질은 콘택트 렌즈 또는 임플란트인 방법.
2. 제1항에 있어서, 조성물의 pH가 7을 초과하는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 양이온성 살생물제가 폴리머 4급 암모늄 화합물인 방법.
4. 제3항에 있어서, 폴리머 4급 암모늄 화합물이 폴리쿼터늄-1인 방법.
5. 제1항에 있어서, 시스-디올 폴리머가 폴리비닐 알코올 및 갈락토만난(galactomannan)을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
6. 제5항에 있어서, 갈락토만난이 구아검(guar gum), 로커스트콩검(locust bean gum), 타라검(tara gum) 및 이들의 화학적 변형 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
7. 제5항에 있어서, 갈락토만난이 히드록시프로필 구아를 포함하는 것인 방법.
8. 제5항에 있어서, 조성물 내 갈락토만난의 양이 0.01 내지 1 중량/부피 %인 방법.
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