CN102858352A - 含有鏻抗微生物剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含鏻抗微生物剂的药物组合物。在一个优选实施方案中，本发明涉及包含作为抗微生物剂的鏻盐化合物的耳用、鼻用或眼用组合物(例如眼用水溶液)。所述组合物通常具有足够的抗微生物活性以符合USP防腐效力要求和/或类似的防腐标准(例如EP和JP)。

Description

含有鏻抗微生物剂的药物组合物

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2010年4月28日提交的美国临时专利申请号61/328,815的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。

发明技术领域

本发明涉及包含鏻抗微生物剂的药物组合物。在一个优选实施方案中，本发明涉及包含作为抗微生物剂的鏻盐化合物的耳用、鼻用或眼用组合物(例如眼用水溶液)。

发明背景

患者使用多次的药物组合物(特别是眼用、耳用和鼻用组合物)往往被称为具有“多剂量”性质。这些组合物可以通过本领域技术人员熟知的程序在无菌条件下制造。然而，一旦产品的包装被打开，从而使其中含有的组合物暴露于大气和潜在微生物污染的其它来源(例如人患者的手)，产品的无菌性可能受影响。因此，这些药物组合物通常需要使用防腐剂来辅助预防真菌和细菌微生物的生长。此外，通常需要这些防腐剂来保证那些组合物符合美国药典(“USP”)和/或其它国家中的类似指导原则的防腐效力要求。

虽然通常需要这些防腐剂来提供必要的防腐效力，但是那些相同的防腐剂可能对身体组织显示不同程度的不适和/或毒性。此外，多剂量药物组合物往往被设计成与身体的特定部分(例如眼睛的角膜或其它身体组织)直接或间接地重复接触，并且那些身体部分对外源化学试剂可能是特别敏感的。因此，为了使对该组织的有害影响的可能性最小化，优选使用对该组织相对无毒的抗微生物防腐剂以及以相对低的浓度使用这些防腐剂。

在抗微生物防腐剂的抗微生物效力和潜在毒理作用之间往往难以实现满意的平衡。更具体地讲，使多剂量药物制剂避免微生物污染所需的抗微生物剂的浓度可能对角膜和/或其它身体组织产生毒理作用的可能性。使用较低浓度的抗微生物剂一般有助于降低这些毒理作用的可能性，但是较低的浓度可能不足以获得必要水平的杀生物效力(即抗微生物防腐作用)。

鉴于此平衡，医药工业一直在寻求提供高程度防腐效力同时显示相对低的毒性程度的抗微生物剂。

发明概述

因此，本发明涉及一种药物组合物，优选是眼用药物组合物，其包含：

如下式的鏻抗微生物剂：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自由H、烷基(例如甲基或乙基)、芳基(例如苯基)、烷氧基、羟基、羟烷基或醇组成的组；并且

X^-是反离子；以及

水；

其中所述鏻抗微生物剂占所述组合物的至少0.0001w/w%并且不超过0.5w/w%；并且

其中所述组合物适合于对人肠胃外、口服或局部施用；并且

其中：

i.R₁、R₂、R₃和R₄中至少两个是羟烷基；或

ii.R₁、R₂、R₃和R₄中至少一个是至少8个碳的长烷基链；或

iii.以上两者皆有。

附图简述

图1和图2说明化合物的相对细胞毒性，其中一些化合物与本发明一致。

发明详述

本发明的目的在于提供包含作为抗微生物剂的鏻化合物的药物组合物。有利的是，已经发现这些组合物可以经配制显示相对高的抗微生物活性程度并且同时还显示相对低的毒性。已经发现这种鏻化合物特别适于用作眼用组合物如隐形眼镜消毒溶液和眼用药物组合物(即包含眼用治疗剂的眼用组合物)中的抗微生物剂。

本发明的组合物包含具有下式的鏻化合物：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自由H、烷基(例如甲基或乙基)、芳基(例如苯基)、烷氧基、羟基、羟烷基、醇组成的组，并且

X^-是阴离子反离子。

反离子X^-可以选自硫酸根、磺酸根、硼酸根、磷酸根、卤素、含卤素的化合物、无机酸、柠檬酸根、醋酸根或其它有机酸、其任何组合等。优选反离子X^-是卤素或含卤素的化合物如氯离子、溴离子、氟离子、碘离子、四氟硼酸根、其组合等。

合适的鏻抗微生物剂的实例包括不限于四(羟甲基)氯化鏻、三丁基十四烷基氯化鏻、三丁基十二烷基溴化鏻、三丁基十六烷基溴化鏻、三苯基十四烷基溴化鏻、三苯基十二烷基溴化鏻、三己基十四烷基鏻、三己基十四烷基氯化鏻、苄基二甲基十二烷基氯化鏻、苄基二甲基十四烷基氯化鏻、苄基二羟甲基十二烷基氯化鏻、苄基二羟甲基十四烷基氯化鏻、三羟甲基十二烷基氯化鏻和三羟甲基十四烷基氯化鏻或其任何组合。所述抗微生物剂可以选自这些化合物或其任何组合中的任一种。

已经发现本发明的鏻抗微生物剂的R₁、R₂、R₃和R₄基团可以对这些试剂的特性产生显著的影响。一般来讲，R₁、R₂、R₃和R₄基团中有一个或两个为相对长的脂肪链(即，至少8或9个碳的链，更通常地是至少10个碳，并且甚至可能是至少12或14个碳，但是还通常不大于20个，更通常地不大于16个，并且甚至可能不大于14个或甚至12个碳)的化合物显示相对高程度的抗微生物效力，其中那些基团的剩余部分(两个或三个基团)是具有不大于7个，更通常地不大于6个并且甚至可能不大于4个碳的较小的有机、无机或烷基(例如支链、直链或环状烷基)。这些分子相对于目前在眼用和其它药物产品中广泛使用的其它抗微生物化合物(例如苯扎氯铵)还往往显示相对低的细胞毒性。当这些鏻化合物以相对于其它抗微生物剂的等摩尔量来使用时更是如此。

据认为以下化合物很可能是特别合意的鏻抗微生物剂：

苄基二甲基烷基氯化鏻

烷基链长度C10或C12至C16

相对于以上化合物，还观察到具有非常相似或相同的R₁、R₂、R₃和R₄基团(特别是相同或相似的烷基)的化合物往往显示不太理想的抗微生物效力。然而，最有利的是，已经确定一组特定的鏻化合物相对于该观察结果是异常的。已经证明这组具有多个相似或相同的R₁、R₂、R₃和R₄基团的化合物提供了非常合意的防腐效力，并且同时毒性程度非常低。对于这些化合物，所述R₁、R₂、R₃和R₄基团中的两个、并且更优选三个或全部是羟烷基或羟基。因此，在一个优选实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₄中的至少两个、更通常地至少两个、甚至更通常地至少三个并且更加通常地全部独立地选自由羟基和羟烷基组成的组。在一个优选实施方案中，R₁、R₂、R₃和R₄中的至少一个、更通常地至少两个、更加通常地至少三个并且更加通常地全部是羟烷基(例如羟甲基)。此外，当R₁、R₂、R₃和R₄基团中的两个或两个以上是羟烷基时，优选那些基团的烷基部分是相同的或相差不多于两个并且更优选不多于一个碳。在非常优选的实施方案中，所述羟烷基选自包括羟甲基、羟乙基和羟丙基的组。还优选R₁、R₂、R₃和R₄中的至少两个、三个或全部是相同的基团，特别是羟甲基。一个特别优选的鏻抗微生物剂是四羟甲基鏻盐，特别是四羟甲基氯化鏻。

作为一个额外的优点，具有作为R₁、R₂、R₃和R₄中的一个、两个、三个或全部的羟基、羟烷基(例如羟甲基)或其组合的鏻抗微生物剂往往是相对亲水性的并且可溶于水。这种化合物可以被更容易地合并到眼用组合物以及其它药物组合物(特别是含水组合物)中。在优选实施方案中，本申请的鏻抗微生物剂在水中显示相对高的溶解度。这些抗微生物剂在23℃的水中可以具有例如至少1.0%、更通常地至少3%并且更可能地10%或50%的溶解度。

所述鏻抗微生物剂通常可以在本发明的组合物内以相对低的浓度使用。所述鏻抗微生物剂通常占整个组合物的至少约0.0001w/w%、更通常地至少约0.001w/w%、更通常地至少约0.005w/w%。所述鏻抗微生物剂通常不超过整个组合物的约0.5w/w%、更通常地不超过约0.1w/w%、更通常地不超过约0.05w/w%并且更可能地不超过约0.02或甚至约0.008w/w%。

还认为R₁、R₂、R₃和R₄基团中的一个或两个为如上所述的长脂肪链以及R₁、R₂、R₃和R₄基团中的两个或三个为如上所述的羟基、羟烷基(如羟甲基)或任何组合的本发明的鏻化合物可以具有合意的抗微生物和毒性特性。例如，以下化合物很可能是特别合意的鏻抗微生物剂：

三羟甲基烷基氯化鏻

苄基二羟甲基烷基氯化鏻

涵盖本发明的鏻抗微生物剂可以选自本文中讨论的任何鏻抗微生物剂或本文中讨论的鏻抗微生物剂的任何组合。

一般来讲，涵盖本发明的组合物可以经配制用于对哺乳动物(特别是人)肠胃外、口服或局部施用。优选所述组合物经配制用于眼部、耳部或鼻部施用。在一个非常优选的实施方案中，所述组合物被配制为用于通过局部施用来进行眼部施用。

本发明的组合物可以作为乳膏剂、凝胶、混悬剂、溶液等提供。优选地，并且特别是用于眼部、耳部或鼻部应用，本发明的组合物是水性的并且包含大量的水(例如，至少30w/w%、更通常地至少70w/w%并且更加通常地至少90或甚至96w/w%水)。

涵盖本申请的鏻抗微生物剂可以与其它防腐剂如苯扎氯铵(BAK)、高分子季铵化合物、聚六甲基双胍(PHMB)等组合使用。然而，有利地发现本申请的鏻抗微生物剂可以是在本发明的组合物内的单独的或唯一的防腐剂。

本发明的鏻抗微生物化合物在含水眼用组合物并且特别是多剂量眼用组合物中特别有用。术语眼用组合物通常涵盖一些不同类型的组合物并且本发明的鏻化合物可用于这些组合物的大多数。然而，本发明的鏻化合物对于治疗药物眼用组合物和隐形眼镜清洁和/或消毒组合物是特别有用的。对于本发明，治疗药物眼用组合物是包含一种或多种用于治疗眼部病状的治疗剂的组合物，而隐形眼镜清洁和消毒组合物通常不含这些治疗剂。而隐形眼镜清洁和消毒组合物通常包含一种或多种从隐形眼镜去除蛋白质(当镜片浸泡在所述组合物中时)的清洁剂。

用于本发明的潜在眼用治疗剂的非限制性实例包括：抗青光眼剂、抗血管生成剂；抗感染剂；抗炎剂；生长因子；免疫抑制剂；和抗过敏剂。抗青光眼剂包括β-阻滞剂，如倍他洛尔(betaxolol)和左旋倍他洛尔(levobetaxolol)；碳酸酐酶抑制剂，如布林佐胺(brinzolamide)和多佐胺(dorzolamide)；前列腺素，如曲伏前列腺素(travoprost)、比马前列腺素(bimatoprost)和拉坦前列腺素(latanoprost)；血清素类药物(seretonergics)；毒蕈碱；多巴胺能激动剂。抗血管生成剂包括醋酸阿奈可他(RETAANE^TM,Alcon^TM Laboratories,Inc.of Fort Worth,Tex.)和受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKi)。抗炎剂包括非甾体和甾体抗炎剂，如曲安西龙锕(triamcinoloneactinide)、舒洛芬(suprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、酮咯酸(ketorolac)、奈帕芬胺(nepafenac)、瑞美松龙(rimexolone)和四氢皮质醇。生长因子包括EGF或VEGF。抗过敏剂包括奥洛他定(olopatadine)和依匹斯汀(epinastine)。所述眼用药物可以以可药用的盐的形式提供。

根据本发明的眼用组合物还可以包括表面活性剂、缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、粘度调节剂、其任何组合等。

本发明的组合物还可以包含用于缓冲目的和/或用于提高抗微生物活性的硼酸盐、多元醇或这两者。本文中使用的术语“硼酸盐”应该是指硼酸、硼酸的盐、硼酸盐衍生物和其它可药用的硼酸盐或其组合。最合适的是：硼酸、硼酸钠、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其它此类硼酸盐。本文中使用的术语“多元醇”包括在彼此不呈反式构型的两个相邻碳原子的每个上具有至少一个羟基的任何化合物。所述多元醇可以是直链或环状的、取代的或未取代的或其混合物，只要所得的复合物是水溶性的并且是可药用的。这种化合物的实例包括：糖、糖醇、糖酸和糖醛酸。优选的多元醇是糖、糖醇和糖酸，包括但不限于：甘露醇、甘油、木糖醇、山梨糖醇和丙二醇。如在本文中包括的实施例中说明的，甘露醇是特别优选的多元醇。因此，在一个优选实施方案中，所述组合物的多元醇完全或基本上完全(即至少70重量%)是甘露醇。

众所周知，硼酸盐与多元醇如甘油、丙二醇、山梨糖醇和甘露醇相互作用形成硼酸盐多元醇复合物。这些复合物的类型和比例取决于彼此不呈反式构型的相邻碳原子上的多元醇的OH基团的数目。应理解的是，成分多元醇和硼酸盐的重量/体积百分数包括无论是否作为复合物的一部分的那些量。

多元醇通常占组合物的至少0.005w/v%、更通常的是至少0.05w/v%并且更可能的是至少0.1w/v%。多元醇通常不超过组合物的2.0w/v%、更通常的是不超过1.0w/v%并且更可能的是不超过0.2w/v%。在一个优选实施方案中，所述多元醇包括或完全或基本上完全是甘露醇，并且甘露醇的量是组合物的至少0.03w/v%、更通常地是至少0.07w/v%并且更可能地是至少0.09w/v%，并且通常不超过组合物的1.5w/v%、更通常地不超过1.0w/v%并且更可能地不超过0.13w/v%。

硼酸盐(特别是当所述硼酸盐完全或基本上完全是硼酸时)通常占组合物的至少0.05w/v%、更通常地至少0.18w/v%并且更可能地至少0.27w/v%，并且通常不超过组合物的1.0w/v%、更通常地不超过0.5w/v%、更加通常地不超过0.4w/v%并且更可能地不超过0.35w/v%或0.33w/v%。

眼用组合物通常在分配器中提供。这些分配器通常含有至少0.5ml、更通常地至少3ml并且更通常地至少10ml组合物，但是含有不大于50,000ml、更通常地不大于10,000ml、更通常地不大于1000ml组合物。治疗药物眼用组合物优选在分配器如滴眼管中提供，这些滴眼管通常含有至少0.5ml、更通常地至少1.0ml并且更加通常地2.0ml药物组合物并且通常含有不大于约100ml、更通常地不大于约50ml并且更加通常地不大于20ml药物组合物。隐形眼镜清洁和/或消毒组合物优选在分配器中提供，所述分配器含有至少10ml、更通常地至少30ml并且更加通常地至少70ml组合物并且通常含有不大于约10,000ml、更通常地不大于约1000ml并且更加通常地不大于300ml组合物。

还涵盖本发明的组合物可以包括一种或多种氧化剂或与一种或多种氧化剂一起使用。这种氧化剂对于与隐形眼镜清洁和/或消毒溶液一起使用可能是特别合意的。所述氧化剂可以作为单一溶液的一部分予以包括或可以作为两部分系统的一部分提供。适于在本发明的组合物中使用的氧化剂包括不限于过氧化物(例如过氧化氢、过氧化脲等)；生成过氧化物的化合物如过硼酸盐(例如过硼酸钠)和过醋酸；亚氯酸钠和二氧化氯、其任何组合等。

当氧化剂作为两部分系统的一部分使用时，所述氧化剂通常是作为主要的抗微生物剂在溶液中提供。在这种情况中，所述鏻抗微生物剂是作为备用抗微生物剂提供的，以防止微生物的再生长。当然，在该系统中所述鏻抗微生物剂也可以作为主要的抗微生物剂提供。

当所述氧化剂是单一溶液的一部分时，它通常是以相对低的浓度使用。通常所述氧化剂将占组合物的至少0.00001w/w%、更通常地至少0.0001w/w%并且可能是至少0.0005w/w%。所述氧化剂通常将不超过组合物的0.01w/w%、更通常地不超过0.001w/w%并且更加通常地不超过0.0007w/w%。

本发明对于提供具有足够的抗微生物活性以使所述组合物符合USP防腐效力要求以及含水药物组合物的其它防腐效力标准的多剂量药物(例如眼用)组合物是特别有用的。

在美国和其它国家/地区的多剂量眼用溶液的防腐效力标准在下表中阐述：

防腐效力测试(“PET”)标准

(微生物接种物随时间的对数级的降低)

¹在欧洲药典“A”和“B”中有两个防腐效力标准。

以上确定的USP 31的标准基本上与USP的先前版本中阐述的要求相同。

本发明的组合物经常配制为无菌水溶液。本发明的眼用组合物还被配制为与用所述组合物治疗的眼和/或其它组织相容。计划对眼睛直接应用的眼用组合物将配制为具有与眼睛相容的pH和张力。所述组合物还可以是混悬剂或其它类型的溶液。

所述组合物将通常具有在4至9范围内的pH，优选5.5至8.5，并且最优选5.5至8.0。特别希望的pH范围是6.0至8.0并且更具体的是6.4至7.8。所述组合物通常具有至少200毫渗摩尔每千克(mOsm/kg)、更通常地至少240mOsm/kg并且更加通常地至少260mOsm/kg的渗透度。所述组合物通常具有不大于380mOsm/kg、更通常地不大于360mOsm/kg并且更加通常地不大于330mOsm/kg的渗透度。

申请人明确地将引用的所有参考文献的全部内容并入本公开中。此外，当量、浓度或其它数值或参数以范围、优选范围或较高优选数值和较低优选数值的列表形式给出时，这应被理解为明确地公开由任何较高范围界限或优选数值和任何较低范围界限或优选数值的任何配对形成的所有范围，不管范围是否单独地公开。除非另外说明，否则当本文中列举数值的范围时，意欲所述范围包括其端点以及在所述范围内的所有整数和分数。当界定范围时，并非想要将本发明的范畴限制于所列举的特定数值。

根据本说明书的讨论以及本文中公开的本发明的实践，本发明的其它实施方案对本领域技术人员来说是显而易见的。本说明书和实施例仅应被认为是示例性的，本发明的真实范畴和精神由以下权利要求书和其等价物指明。

以下表A提供适用于本发明的组合物、特别是眼用组合物的示例性优选配方的示例性成分的列表和那些成分的所需重量/体积百分数。

表A

应理解表A中的重量/体积百分数可以相差那些重量/体积百分数的±10%、±20%、±30%、±90%或以上，并且那些差异可以明确地用于产生本发明的成分的范围。例如，具有±20%的差异的10%的成分重量/体积百分数表示所述成分可以具有8至12w/v%的重量/体积百分数范围。

以下表B提供适用于本发明的组合物、特别是眼用组合物的示例性优选配方的示例性成分的列表和那些成分的所需重量/体积百分数。

表B

应理解表A中的重量/体积百分数可以相差那些重量/体积百分数的±10%、±20%、±30%、±90%或以上，并且那些差异可以明确地用于产生本发明的成分的范围。例如，具有±20%的差异的10%的成分重量/体积百分数表示所述成分可以具有8至12w/v%的重量/体积百分数范围。

还应理解的是，表B的配方最适合作为隐形眼镜清洁和消毒溶液，并且还可以与如上所述的氧化剂一起使用。

提供以下实施例是为了进一步说明本发明的选择的实施方案。在所述实施例中展示的配方是使用眼用药物组合物领域的一般技术人员熟知的程序制备的。

实施例

除非另外明确地说明，否则以下提供的实施例的组合物的各种成分的浓度是w/v%。以下提供了实施例A-D的组合物和其防腐效力测试(PET)结果。

组合物A是对照组合物，其显示用苯扎氯铵防腐的溶液的防腐效力。然而，组合物B至D说明溶液的防腐效力基本上与组合物A的防腐效力相同，但是它们用根据本发明的一个方面的鏻抗微生物剂防腐。具体来讲，组合物B-D用相对于组合物A中的苯扎氯铵等摩尔量的鏻抗微生物剂防腐并且所述鏻抗微生物剂包括从磷原子延伸出的单个长链烷基。可以看出，组合物B至D提供类似于组合物A的防腐作用。

以下提供了实施例E-G的组合物及其PET结果。

可以看出，鏻抗微生物化合物E(具有多个羟烷基(例如羟甲基))显示相对于鏻化合物F和G(具有类似于化合物E的基本上对称的结构，但是不具有多个羟烷基)的明显较高的防腐效力。

以下提供了实施例H-P的组合物及其PET结果。

组合物H-P显示包括单个长链烷基的本发明的鏻抗微生物剂相对于没有所述单个长链烷基或具有太短的烷基链的基本上相同的化合物具有较好PET结果。

以下提供了实施例Q至T的组合物及其PET结果。

组合物Q至T说明本发明的鏻抗微生物剂在包含聚合物(例如羧基乙烯聚合物)和/或表面活性剂(例如泰洛沙泊)(它们是特别适用于眼用组合物的成分)的媒介物中提供了所需水平的防腐效力。

以下提供了实施例H-P的组合物及其PET结果。

组合物H-P说明当具有多个羟烷基(例如羟甲基)的鏻抗微生物化合物的浓度升高时这些鏻抗微生物化合物的效力提高。从以下讨论可以看出，可以升高这些浓度而不一定使所述组合物的毒性升高。

图1和图2说明在以上实施例中展示的化合物的细胞毒性。具体来讲，这些图展示犬上皮细胞对于各种化合物的中性红保留值，较大的中性红保留值显示较低的细胞毒性。从图1中可以看出，显示与BAC基本上相同的抗微生物效力的许多鏻化合物还显示与BAC类似或水平低得多的细胞毒性。因此，许多这些鏻抗微生物剂可以用作苯扎氯铵的合适的代替物，特别是在苯扎氯铵不合适的情况下(例如与溶液中的其它成分不相容)。值得注意的是，四羟甲基氯化鏻显示非常低水平的细胞毒性，同时，如上所示，其显示非常合意的抗微生物效力。此外，参考图2，能够看出四羟甲基氯化鏻显示非常低的毒性，与浓度和/或它被放置的媒介物无关。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其包含：

如下式的鏻抗微生物剂：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自由H、烷基、芳基、烷氧基、羟基、羟烷基或醇组成的组；并且

X^-是反离子；以及

水；

其中所述鏻抗微生物剂占所述组合物的至少0.0001w/w%并且不超过0.5w/w%；并且

其中所述组合物适合于对人肠胃外、口服或局部施用；并且

其中：

i.R₁、R₂、R₃和R₄中至少两个选自一种或多种羟烷基；或

ii.R₁、R₂、R₃和R₄中至少一个是至少8个碳的长烷基链；或

iii.以上两者皆有。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述鏻抗微生物剂选自由以下组成的组：四(羟甲基)氯化鏻、三丁基十四烷基氯化鏻、三丁基十二烷基溴化鏻、三丁基十六烷基溴化鏻、三苯基十四烷基溴化鏻、三苯基十二烷基溴化鏻、三己基十四烷基鏻、三己基十四烷基氯化鏻、苄基二甲基十二烷基氯化鏻、苄基二甲基十四烷基氯化鏻、苄基二羟甲基十二烷基氯化鏻、苄基二羟甲基十四烷基氯化鏻、三羟甲基十二烷基氯化鏻和三羟甲基十四烷基氯化鏻或其任何组合。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述鏻抗微生物剂是四羟甲基氯化鏻。

4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是置于分配器如滴眼管内的眼用组合物。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述分配器含有至少0.5ml，但是不大于10,000ml。

6.如权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述组合物是隐形眼镜消毒溶液或眼用药物组合物并且所述组合物在所述容器内是无菌的。

7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有至少为5但是不大于9的pH。

8.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有至少为200但是不大于330的渗透度。

9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物符合Ph.Eur.A、Ph.Eur.B或这两者。

10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中X^-是卤素。

11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是眼用水溶液并且其中X^-是氯离子。

12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R₁、R₂、R₃和R₄各自选自一种或多种羟烷基并且所述一种或多种羟烷基选自羟甲基、羟乙基和羟丙基。

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