MX2012012089A - Composiciones farmaceuticas con agentes antimicrobianos de fosfonio. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un agente antimicrobiano de fosfonio. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una composición ótica, nasal u oftálmica (por ej., una solución oftálmica acuosa) que incluye un compuesto de sal de fosfonio como un agente antimicrobiano. Las composiciones típicamente poseen suficiente actividad antimicrobiana para satisfacer los requisitos de eficacia de conservación de USP y/o estándares de conservación similares (por ej., EP y JP).

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS CON AGENTES ANTIMICROBIANOS DE FOSFONIO REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica prioridad conforme al título 35 del U.S.C. §119 de la Solicitud de Patente Provisional estadounidense Serie No. 61/328,815, presentada el 28 de abril de 2010, la totalidad de cuyos contenidos se incorpora a la presente mediante esta referencia.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un agente antimicrobiano de fosfonio. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una composición ótica, nasal u oftálmica (por ej., una solución oftálmica acuosa) que incluye un compuesto de sal de fosfonio como un agente antimicrobiano.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se hace referencia a las composiciones farmacéuticas, particularmente composiciones oftálmicas, óticas y nasales que se utilizan múltiples veces por un paciente, como que tienen naturaleza de "múltiples dosis". Tales composiciones se pueden fabricar en condiciones estériles mediante procedimientos que los expertos en la técnica conocen bien. Sin embargo, una vez que se abre el paquete de un producto, de forma tal que la composición contenida en su interior quede expuesta a la atmósfera y otras fuentes de posible contaminación microbiana (por ej., las manos de un paciente humano), la esterilidad del producto se puede ver comprometida. Por lo tanto, tales composiciones farmacéuticas típicamente requieren el uso de un conservante para ayudar en la prevención del crecimiento de microbios fúngicos y bacterianos. Además, tales conservantes son típicamente necesarios para asegurar que esas composiciones cumplan con los requisitos de eficacia de conservación de la Farmacopea de Estados Unidos ("USP") y/o directrices análogas en otros países.

Mientras que tales conservantes son típicamente necesarios para proporcionar la eficacia de conservación necesaria, esos mismos conservantes pueden presentar grados variables de incomodidad y/o toxicidad a los tejidos del cuerpo. Además, las composiciones farmacéuticas de múltiples dosis se diseñan con frecuencia para entrar en contacto repetidamente con partes particulares del cuerpo (por ej., la córnea del ojo u otros tejidos del cuerpo), ya sea directa o indirectamente y esas partes del cuerpo pueden ser particularmente sensibles a agentes químicos exógenos. Por consiguiente, para minimizar el potencial de efectos dañinos a dicho tejido, es preferible usar conservantes antimicrobianos que son relativamente no tóxicos para ese tejido y usar tales conservantes a concentraciones relativamente bajas.

A menudo es difícil lograr un equilibrio deseado entre la eficacia antimicrobiana y los posibles efectos toxicológicos de conservantes antimicrobianos. Más específicamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesario para la conservación de formulaciones farmacéuticas de múltiples dosis de la contaminación microbiana pueden crear la posibilidad de efectos toxicológicos en la córnea y/u otros tejidos del cuerpo. El uso de concentraciones menores de los agentes antimicrobianos generalmente ayuda a reducir la posibilidad de tales efectos toxicológicos, pero las concentraciones menores pueden no ser suficientes para lograr el nivel necesario de eficacia biocida (es decir, la conservación antimicrobiana).

En vista de este equilibrio, la industria farmacéutica sigue buscando agentes antimicrobianos que proporcionen un alto grado de eficacia de conservación mientras que presentan un grado relativamente bajo de toxicidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica, preferentemente una composición farmacéutica oftálmica, que comprende: un agente antimicrobiano de fosfonio de acuerdo con la siguiente fórmula: donde: Rii 2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (por ej., metilo o etilo), arilo (por ej., fenilo), alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo o alcohol y X" es un contraión y agua; donde el agente antimicrobiano de fosfonio es al menos 0,0001 %p/p de la composición y no es mayor de 0,5 %p/p y donde la composición es adecuada para administración parenteral, oral o tópica a un ser humano y donde o: i. al menos dos de R1, R2, R3 y R4 son un grupo hidroxialquilo o II. al menos uno de R2, R3 y R4 es una cadena de alquilo larga de al menos 8 carbonos o III ambos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figs. 1 y 2 ilustran la citotoxicidad relativa de compuestos, algunos de los cuales están de acuerdo con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en proporcionar una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fosfonio como un agente antimicrobiano. Ventajosamente, se ha descubierto que tales composiciones se pueden formular para que presenten grados relativamente altos de actividad antimicrobiana mientras que también presentan una toxicidad relativamente baja. Se ha encontrado que tales compuestos de fosfonio son particularmente útiles como agentes antimicrobianos en composiciones oftálmicas tales como soluciones para desinfectar lentes de contacto y composiciones farmacéuticas oftálmicas (es decir, composiciones oftálmicas que incluyen un agente terapéutico oftálmico).

Las composiciones de la presente invención incluyen un compuesto de fosfonio que tiene la siguiente fórmula: donde: Ri. R2. R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (por ej., metilo o etilo), arilo (por ej., fenilo), alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcohol y X" es un contraión aniónico.

El contraión X" se puede seleccionar a partir de un sulfato, un sulfonato, un borato, un fosfato, un halógeno, un compuesto que contiene halógeno, un ácido inorgánico, citrato, acetato u otro ácido orgánico, cualquier combinación de los mismos o similares. Preferentemente, el contraión X" es un halógeno o un compuesto que contiene halógeno tal como cloruro, bromuro, fluoruro, yoduro, tetrafluoroborato, combinaciones de los mismos o similares.

Los ejemplos de agentes antimicrobianos de fosfonio adecuados incluyen, de modo no taxativo, cloruro de tetraquis(hidroximetil)fosfonio, cloruro de tributil-tetradecilfosfonio, bromuro de tributildodecilfosfonio, bromuro de tributilhexadecilfosfonio, bromuro de trifeniltetradecilfosfonio, bromuro de trifenildodecilfosfonio, trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildimetildodecilfosfonio, cloruro de bencildimetiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildihidroximetildodecilfosfonio, cloruro de bencildihidroximetiltetradecilfosfonio, cloruro de trihidroximetildodecilfosfonio y cloruro de trihidroximetiltetradecilfosfonio o cualquier combinación de los mismos. El agente antimicrobiano se puede seleccionar de cualquiera de estos compuestos o cualquier combinación de los mismos.

Se ha descubierto que los grupos RL R2, R3 y R4 de los agentes antimicrobianos de fosfonio de la presente invención pueden tener efectos significativos sobre las características de esos agentes. Generalmente, los compuestos que tienen uno o dos de los grupos RL R2, R3 y R4 como cadenas alifáticas relativamente largas (es decir, cadenas de al menos 8 o 9, más típicamente al menos 10 y aun posiblemente al menos 12 o 14 carbonos, pero también típicamente no más de 20, más típicamente no más de 16 y aun posiblemente no más de 14 o incluso 12 carbonos) presentan grados relativamente altos de eficacia antimicrobiana donde el resto de esos grupos (dos o tres de los grupos) son grupos orgánicos, inorgánicos o alquilo más pequeños (por ej., grupos alquilo ramificados, no ramificados a cíclicos) con no más de 7, más típicamente no más de 6 e incluso posiblemente no más de 4 carbonos. Estas moléculas también tendían a presentar citotoxicidad relativamente baja con respecto a otros compuestos anitimicrobianos (por ej., cloruro de benzalconio), que actualmente se utilizan ampliamente en productos oftálmicos u otros productos farmacéuticos. Se cree que este es particularmente el caso cuando estos compuestos de fosfonio se usan en una base equimolar con respecto a otros antimicrobianos.

Se cree que el siguiente compuesto probablemente sea agentes antimicrobianos de fosfonio particularmente deseados: Cloruro de bencildimetilalquilfosfonio longitudes de cadena de alquilo de C10 o C12 a C16 Con respecto a los compuestos que anteceden, también se ha observado que los compuestos que tienen grupos Ri, R2, 3 y muy similares o iguales, particularmente grupos alquilo iguales o similares, tienden a presentar una eficacia antimicrobiana menos deseable. Más ventajosamente, sin embargo, se ha identificado un grupo particular de compuestos de fosfonio como anómalo con respecto a esta observación. Se ha demostrado que estos grupos de compuestos que tienen múltiples grupos R^ R2, R3 y R4 que son similars o iguales proporcionan eficacia de convervación altamente deseable mientras que proporcionan grados muy bajos de toxicidad. Para estos compuestos, dos y más preferentemente tres o todos los grupos R1 , R2, R3 y R4 son un grupo hidroxialquilo o un grupo hidroxilo. Por lo tanto, en una modalidad preferida, al menos dos, más típicamente al menos dos, incluso más típicamente al menos tres y aun más típicamente todos los Ri , R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo e hidroxialquilo. En una modalidad preferida, al menos uno, más típicamente al menos dos, incluso más típicamente al menos tres y aun más típicamente todos los R1 t R2, R3 y R4 son hidroxialquilo (por ej., hidroximetilo). Además, cuando dos o más de los grupos Ri, R2l R3 y R4 son hidroxialquilo, se prefiere que las porciones alquilo de esos grupos sean iguales o difieran en no más de dos y más preferentemente no más de un carbono. En una modalidad altamente preferida, los grupos hidroxialquilo se seleccionan a partir del grupo que incluye grupos hidroxilmetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo. También es preferible que al menos dos, tres o todos los R1 f R2, R3 y R4 sean el mismo grupo, particularmente hidroximetilo. Un agente antimicrobiano de fosfonio particularmente preferido es una sal de tetraquishidroximetil fosfonio, particularmente cloruro de tetraquishidroximetil fosfonio.

Como una ventaja agregada, los agentes antimicrobianos de fosfonio que tienen uno o más grupos hidroxilo, uno o más grupos hidroxialquilo (por ej., hidroximetilo) o una combinación de los mismos para uno, dos, tres o todos los R t R2, R3 y R4 tienden a ser relativamente hidrofílicos y solubles en agua. Tales compuestos se pueden integrar más fácilmente en composiciones oftálmicas así como otras composiciones farmacéuticas, particularmente composiciones acuosas. En modalidades preferidas, el agente antimicrobiano de fosfonio de la presente solicitud presenta un grado relativamente alto de solubilidad en agua. Tales agentes antimicrobianos pueden tener, por ejemplo, una solubilidad en agua que es al menos 1 ,0%, más típicamente al menos 3% e incluso posiblemente 10% o 50% a 23 °C.

El agente antimicrobiano de fosfonio se puede utilizar típicamente a concentraciones relativamente bajas dentro de las composiciones de la presente invención. El agente antimicrobiano de fosfonio es típicamente al menos alrededor de 0,0001 %p/p, más típicamente al menos alrededor de 0,001 %p/p, aun más típicamente al menos alrededor de 0,005 %p/p de la composición total. El agente antimicrobiano de fosfonio es típicamente no más de alrededor de 0,5 %p/p, más típicamente no más de alrededor de 0,1 %p/p, aun más típicamente no más de alrededor de 0,05 %p/p e incluso posiblemente no más de alrededor de 0,02 o incluso alrededor de 0,008 %p/p de la composición total.

También se cree que los compuestos de fosfonio de la presente invención que tienen uno o dos de los grupos R^ R2, R3 y R4 como una cadena alifática larga tal como se describe anteriormente y que tienen dos o tres de los grupos R^ R2, R3 and R4 como un hidroxilo, hidroxialquilo tal como hidroxilmetilo o cualquier combinación tal como se describe anteriormente pueden tener características antimicrobianas y de toxicidad deseadas. A modo de ejemplo, es probable que los siguientes compuestos sean agentes antimicrobianos de fosfonio particularmente deseados: Cloruro de bencil dihidroximetil alquil fosfonio Se contempla que el agente antimicrobiano de fosfonio de la presente invención se pueda seleccionar de cualquiera de los agentes antimicrobianos de fosfonio que se describen en la presente o cualquier combinación de los agentes antimicrobianos de fosfonio que se describen en la presente.

Generalmente se contempla que las composiciones de la presente invención se puedan configurar para administración parenteral, oral o tópica a un mamífero, particularmente un ser humano. Preferentemente, las composiciones se configuran para administraciones oculares, óticas o nasales. En una modalidad altamente preferida, las composiciones se configuran para la administración ocular mediante administarción tópica.

Las composiciones de la presente invención se pueden proporcionar como cremas, geles, suspensiones, soluciones o similares. Preferentemente, y particularmente para aplicaciones oculares, óticas o nasales, las composiciones de la presente invención son acuosas e incluyen una cantidad sustancial de agua (por ej., al menos 30 %p/p, más típicamente al menos 70 %p/p y aun más típicamente al menos 90 o incluso 96 %p/p de agua).

Se contempla que el agente antimicrobiano de fosfonio de la presente solicitud se pueda usar en combinación con otros conservantes tales como cloruro de benzalconio (BAK), compuesto de amonio cuaternario polimérico, polihexametil biguanida (PHMB) o similares. Sin embargo, se ha descubierto ventajosamente que el agente antimicrobiano de fosfonio de la presente solicitud puede ser el único o exclusivo conservante dentro de las composiciones de la presente invención.

Los compuestos antimicrobianos de fosfonio de la presente invención son particularmente útiles en composiciones oftálmicas acuosas y particularmente composiciones oftálmicas de múltiples dosis. El término composiciones oftálmicas típicamente abarca varios tipos diferentes de composiciones y los compuestos de fosfonio de la presente invención son útiles para la gran mayoría de esas composiciones. Sin embargo, los compuestos de fosfonio de la presente invención son particularmente útiles para las composiciones farmacéuticas terapéuticas oftálmicas y composiciones para limpiar y/o desinfectar lentes de contacto. A los efectos de la presente invención, las composiciones farmacéuticas terapéuticas oftálmicas son aquellas composiciones que incluyen uno o más agentes terapéuticos para tratar una afección ocular mientras que las composiciones para limpiar y desinfectar lentes de contacto típicamente no tienen dichos agentes terapéuticos. Por el contrario, las composiciones para limpiar y desinfectar lentes de contacto típicamente incluirán uno o más agentes de limpieza que retiran las proteínas de los lentes de contacto cuando los lentes se empapan en la composición.

Los ejemplos no taxativos de posibles agentes terapéuticos oftálmicos para la presente invención incluyen: agentes antiglaucoma, agentes antiangiogénesis, agentes antiinfecciosos, agentes antiinflamatorios, factores de crecimiento, agentes inmunodepresores y agentes antialérgicos. Los agentes antiglaucoma incluyen bloqueadores beta, tales como betaxolol y levobetaxolol; inhibidores de anhidrasa carbónica, tal como brinzolamida y dorzolamida; prostaglandinas, tales como travoprost, bimatoprost y latanoprost; agonistas serotoninérgicos, muscarínicos; agonistas dopaminérgicos. Los agentes antiangiogénicos incluyen acetato de anecortave (RETAANE™, Alcon™ Laboratories, Inc. de Fort Worth. Tex.) e inhibidores de tirosina quinasa del receptor (RTKi). Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos y esteroideos, tales como triamcinolona actinida, suprofeno, diclofenac, quetorolac, nepafenac, rimexolona y tetrahidrocortisol. Los factores de crecimiento incluyen EGF o VEGF. Los agentes antialérgicos incluyen olopatadina y epinastina. El fármaco oftálmico puede estar presente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención también pueden incluir tensioactivos, agentes amortiguadores, agentes de tonicidad, antioxidantes, agentes modificadores de la viscosidad, cualquier combinación de los mismos o similares.

La composición de la presente invención también puede incluir borato, poliol o ambos, a efectos de amortiguación y/o para mejorar la actividad antimicrobiana. Tal como se usa en la presente, el término "borato" se referirá a ácido bórico, sales de ácido bórico, derivados de borato y otros boratos farmacéuticamente aceptables o combinaciones de los mismos. Los más adecuados son: ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras sales de borato similares. Tal como se usa en la presente, el término "poliol" incluye cualquier compuesto que tiene al menos un grupo hidroxilo en cada uno de dos átomos de carbono adyacentes que no están en configuración trans unos con respecto a los otros. Los polioles pueden ser lineales o cíclicos, sustituidos o no sustituidos o mezclas de los mismos, siempre que el complejo resultante sea soluble en agua y farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales compuestos incluyen: azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos de azúcar y ácidos uránicos. Los polioles preferidos son azúcares, alcoholes de azúcar y ácidos de azúcar, incluyendo, de modo no taxativo: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol y propilenglicol. Manitol es un poliol particularmente preferido como se ilustra en los ejemplos que se incluyen en la presente. Como tal, en una modalidad preferida, el poliol de la composición es completamente o casi completamente (es decir, al menos 70% en peso) manitol.

Como es sabido, el borato interactúa con polioles, tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol y manitol, para formar complejos de borato-poliol. El tipo y la relación de tales complejos depende de la cantidad de grupos OH de un poliol en átomos de carbono adyacentes que no están en configuración trans uno con respecto al otro. Se debe entender que los porcentajes de peso/volumen de los ingredientes poliol y borato incluyen esas cantidades ya sea como parte de un complejo o no.

El poliol es típicamente al menos 0,005 %p/v, más típicamente al menos 0,05 %p/v e incluso posiblemente al menos 0,1 %p/v de la composición. El poliol es típicamente no más de 2,0 %p/v, más típicamente no más de 1 ,0 %p/v e incluso posiblemente no más de 0,2 %p/v de la composición. En una modalidad preferida, el poliol incluye o es completamente o casi completamente manitol y la cantidad de manitol es de al menos 0,03 %p/v, más típicamente al menos 0,07 %p/v e incluso posiblemente al menos 0,09 %p/v de la composición y es típicamente no más de 1 ,5 %p/v, más típicamente no más de 1 ,0 %p/v e incluso posiblemente no más de 0,13 %p/v de la composición.

El borato, particularmente cuando el borato es completamente o casi completamente ácido bórico, es típicamente al menos 0,05 %p/v, más típicamente al menos 0,18 %p/v e incluso posiblemente al menos 0,27 %p/v de la composición y es típicamente no más de 1 ,0 %p/v, más típicamente no más de 0,5 %p/v, aun más típicamente no más de 0,4 %p/v e incluso posiblemente no más de 0,35 %p/v o 0,33 %p/v de la composición.

Las composiciones oftálmicas se proporcionan típicamente en dosificadores. Estos dosificadores típicamente contienen al menos 0,5 mi, más típicamente al menos 3 mi y más típicamente al menos 10 mi de la composición pero contienen no más de 50 000 mi, más típicamente no más de 10 000 mi, más típicamente no más de 1000 mi de la composición. Las composiciones farmacéuticas terapéuticas oftálmicas se proporcionan preferentemente en un dosificador tal como un cuentagotas para los ojos y estos cuentagotas para los ojos típicamente contienen al menos 0,5 mi, más típicamente al menos 1 ,0 mi e incluso más típicamente al menos 2,0 mi de la composición farmacéutica y típicamente contienen no más de alrededor de 100 mi, más típicamente no más de alrededor de 50 mi e incluso más típicamente no más de 20 mi de la composición farmacéutica. Las composiciones para limpiar y/o desinfectar lentes de contacto se proporcionan preferentemente en un dosificador que contiene al menos 10 mi, más típicamente al menos 30 mi e incluso más típicamente al menos 70 mi de la composición y típicamente contienen no más de alrededor de 10 000 mi, más típicamente no más de alrededor de 1000 mi e incluso más típicamente no más de 300 mi de la composición.

También se contempla que las composiciones de la presente invención pueden incluir o utilizarse junto con uno o más agentes oxidantes. Tales agentes oxidantes pueden ser particularmente deseables para usarse con soluciones para limpiar y/o desinfectar lentes de contacto. El o los agentes oxidantes se pueden incluir como parte de una única solución o se pueden proporcionar como parte de un sistema de dos partes. Los agentes oxidantes adecuados para usarse en las composiciones de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, peróxidos (por ej., peróxido de hidrógeno, peróxido de urea o similares); compuestos generadores de peróxido tales como perboratos (por ej., perborato de sodio) y ácido peracético; clorito de sodio y dióxido de cloro, cualquier combinación de los mismos o similares.

Cuando el agente oxidante se usa como parte de un sistema de dos partes, el agente oxidante se proporciona típicamente como el agente antimicrobiano principal en una solución. En tales circunstancias, el agente antimicrobiano de fosfonio se proporciona como un antimicrobiano de respaldo para prevenir que los microbios vuelvan a crecer. Por supuesto, el agente antimicrobiano de fosfonio también se puede proporcionar como el agente antimicrobiano principal en tal sistema.

Cuando el agente oxidante es parte de una solución simple, típicamente se usa a una concentración relativamente baja. Típicamente, el agente oxidante será al menos 0,00001 %p/p, más típicamente al menos 0,0001 %p/p y posiblemente al menos 0,0005 %p/p de la composición. El agente oxidante típicamente será no más de 0,01 %p/p, más típicamente no más de 0,001 %p/p e incluso más típicamente no más de 0,0007 %p/p de la composición.

La presente invención es particularmente útil para proporcionar composiciones farmacéuticas (por ej., oftálmicas) de múltiples dosis que tienen suficiente actividad antimicrobiana para permitir que las composiciones satisfagan los requisitos de eficacia de conservación de USP, así como otros estándares de eficacia de conservación para las composiciones farmacéuticas acuosas.

Los estándares de eficacia de conservación para soluciones oftálmicas de múltiples dosis en Estados Unidos y otros países/regiones se establecen en la tabla a continuación: Criterios para la prueba de eficacia de conservación ("PET") (Reducción de orden logarítmico de inóculos microbianos en el tiempo 1 Existen dos estándares de eficacia de conservación en la Farmacopea Europea "A" y "B".

Los estándares identificados anteriormente para USP 31 son sustancialmente idénticos a los requisitos establecidos en ediciones anteriores de la USP.

Las composiciones de la presente invención se formulan frecuentemente como soluciones acuosas estériles. Las composiciones oftálmicas de la presente invención también se formulan para que sean compatibles con el ojo y/u otros tejidos a ser tratados con las composiciones. Las composiciones oftálmicas deseadas para aplicación directa al ojo se formularán para que tengan un pH y una tonicidad que sean compatibles con el ojo. También se contempla que las composiciones puedan ser suspensiones u otros tipos de soluciones.

Las composiciones típicamente tendrán un pH en el intervalo de 4 a 9, preferentemente 5,5 a 8,5 y más preferentemente 5,5 a 8,0. Los intervalos de pH particularmente deseados son 6,0 a 8,0 y más específicamente 6,4 a 7,8. Las composiciones típicamente tendrán una osmolaridad que sea al menos 200 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg), más típicamente al menos 240 mOsm/kg e incluso más típicamente al menos 260 mOsm/kg. Las composiciones típicamente tendrán una osmolaridad que no sea mayor de 380 mOsm/kg, más típicamente no mayor de 360 mOsm/kg e incluso más típicamente no mayor de 330 mOsm/kg.

Los solicitantes incorporan específicamente la totalidad de los contenidos de todas las referencias citadas en esta divulgación. Además, cuando una cantidad, concentración u otro valor o parámetro se da como un intervalo, intervalo preferido o una lista de valores preferibles superiores y valores preferibles inferiores, esto se debe entender como que divulga específicamente todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite superior de intervalo o valor preferido y cualquier límite inferior de intervalo o valor preferido, sin importar si los intervalos se divulgan por separado. En los casos en que en la presente se menciona un intervalo de valores numéricos, a menos que se indique lo contrario, se pretende que el intervalo incluya los puntos finales del mismo y todos los enteros y fracciones dentro del intervalo. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos que se mencionan cuando se define un intervalo.

Otras modalidades de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la presente memoria descriptiva y la puesta en práctica de la presente invención descrita en la presente. Se pretende que la presente memoria descriptiva y los ejemplos se consideren solamente a modo de ejemplo, donde un verdadero alcance y espíritu de la invención se indica por las reivindicaciones a continuación y equivalentes de las mismas.

La Tabla A a continuación proporciona un listado de ejemplos de ingredientes adecuados para un ejemplo de formulaciones preferidas de la composición, particularmente composición oftálmica, de la presente invención y un porcentaje de peso/volumen deseado para esos ingredientes.

TABLA A Se entiende que los porcentajes de peso/volumen en la tabla A pueden variar en ±10%. +20%, ±30%, ±90% de esos porcentajes de peso/volumen o más y que esas varianzas se pueden usar específicamente para crear intervalos para los ingredientes de la presente invención. Por ejemplo, un porcentaje de peso/volumen del ingrediente de 10% con una varianza de ±20% significa que el ingrediente puede tener un intervalo de porcentaje de peso/volumen de 8 a 12 %p/v.

La Tabla B a continuación proporciona un listado de ejemplos de ingredientes adecuados para un ejemplo de formulaciones preferidas de la composición, particularmente composición oftálmica, de la presente invención y un porcentaje de peso/volumen deseado para esos ingredientes.

TABLA B Se entiende que los porcentajes de peso/volumen en la tabla A pueden variar en ±10%, ±20%, ±30%, ±90% de esos porcentajes de peso/volumen o más y que esas varianzas se pueden usar específicamente para crear intervalos para los ingredientes de la presente invención. Por ejemplo, un porcentaje de peso/volumen del ingrediente de 10% con una varianza de ±20% significa que el ingrediente puede tener un intervalo de porcentaje de peso/volumen de 8 a 12 %p/v.

También se debe comprender que las formulaciones de la Tabla B son más adecuadas como soluciones para limpiar y desinfectar lentes de contacto y también se pueden usar junto con un agente oxidante tal como se describe anteriormente.

Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente las modalidades seleccionadas de la presente invención. Las formulaciones que se muestran en los ejemplos se prepararon usando procedimientos que son conocidos por los expertos en el campo de las composiciones farmacéuticas oftálmicas.

EJEMPLOS Las concentraciones de los diversos ingredientes de las composiciones de los ejemplos que se proporcionan a continuación son %p/v, a menos que se indique específicamente lo contrario. A continuación se proporcionan las composiciones de los Ejemplos A-D y sus resultados de pruebas de eficacia de conservación (PET).

La composición A es una composición de control que muestra la eficacia de conservación de una solución conservada con cloruro de benzalconio. Las composiciones B a D, sin embargo, ilustran la eficacia de conservación de soluciones sustancialmente idénticas a las de la composición A, pero conservadas con un agente antimicrobiano de fosfonio de acuerdo con un aspecto de la presente invención. En particular, las composiciones B-D se conservan con una cantidad equimolar de un agente antimicrobiano de fosfonio con respecto al cloruro de benzalconio en la composición A y el agente antimicrobiano de fosfonio incluye un único grupo alquilo de cadena larga que se extiende desde el átomo de fósforo. Tal como se puede ver, las composiciones B a D proporcionan una conservación similar con respecto a la composición A.

A continuación se proporcionan las composiciones de los Ejemplos E-G y sus resultados de PET.

Tal como se puede ver, el compuesto antimicrobiano de fosfonio E, que tiene múltiples grupos hidroxialquilo (por ej., grupos hidroximetilo) mostró una eficacia de conservación significativamente superior con respecto a los compuestos de fosfonio F y G, que tienen estructuras sustancialmente simétricas como el compuesto E pero no tienen múltiples grupos hidroxialquilo.

A continuación se proporcionan las composiciones de los Ejemplos H-P y sus resultados de PET.

Las composiciones H-P muestran que los agentes antimicrobianos de fosfonio ue incluyen un único grupo de cadena larga de acuerdo con un aspecto de la presente invención tienen resultados de PET superiores con respecto a compuestos sustancialmente idénticos que no tienen el único grupo alquilo de cadena larga o que tienen una cadena de alquilo que es muy corta.

A continuación se proporcionan las composiciones de los Ejemplos Q a T y sus resultados de PET.

Las composiciones Q a T ilustran que el agente antimicrobiano de fosfonio de la presente invención proporciona niveles deseados de eficacia de conservación en vehículos que incluyen un polímero (por ej., polímero de carboxivinilo) y/o un tensioactivo (por ej., tiloxapol) que son ingredientes que son particularmente deseables para composiciones oftálmicas.

A continuación se proporcionan las composiciones de los Ejemplos H-P y sus resultados de PET.

Las composiciones H-P ilustran la eficacia mejorada de compuestos antimicrobianos de fosfonio que tienen múltiples grupos hidroxialquilo (por ej., grupos hidroximetilo) cuando se eleva la concentración de esos compuestos. Tal como se verá a lo largo de la descripción a continuación, tales concentraciones se pueden elevar sin elevar necesariamente la toxicidad de las composiciones.

Las Figs. 1 y 2 ilustran la citotoxicidad de los compuestos que se muestran en los ejemplos que anteceden. En particular, estas Figuras muestran la retención roja neutra de células epiteliales caninas para los diversos compuestos donde la mayor retención rojo neutro muestra la menor citotoxicidad. Como se puede ver en la Fig. 1 , muchos compuestos de fosfonio que presentan eficacia antimicrobiana sustancialmente equivalente con respecto a BAC también presentan niveles similares o sustancialmente menores de citotoxicidad con respecto a BAC. Como tal, muchos de estos agentes antimicrobianos de fosfonio se pueden usar como remplazos adecuados de cloruro de benzalconio particularmente en circunstancias donde el cloruro de benzalconio no es adecuado (por ej., es incompatible con otros ingredientes en una solución). Cabe destacar que el cloruro de tetraquishidroximetilfosfonio presentó un nivel extremadamente bajo de citotoxicidad mientas que, tal como se muestra anteriormente, presenta una eficacia antimicrobiana altamente deseable. Además, con respecto a la Fig, 2, se puede ver que el cloruro de tetraquishidroximetilfosfonio presenta una toxicidad extremadamente baja independientemente de la concentración y/o el vehículo en el que se coloca.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES Se reivindica lo siguiente: Una composición farmacéutica que comprende: un agente antimicrobiano de fosfonio de acuerdo con la siguiente fórmula: donde: Ri, R2. R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, alcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo o alcohol y X" es un contraión y agua; donde el agente antimicrobiano de fosfonio es al menos 0,0001 %p/p de la composición y no es más de 0,5 %p/p y donde la composición es adecuada para administración parenteral, oral o tópica a un ser humano y donde: i. al menos dos de R2, R3 y R4 se seleccionan de uno o más grupos hidroxialquilo o ii. al menos uno de R f R2, R3 y R4 es una cadena larga de alquilo de al menos 8 carbonos o iii. ambos.
2. 2. Una composición farmacéutica como en la reivindicación 1 , donde el agente antimicrobiano de fosfonio se selecciona del grupo que consiste en: cloruro de tetraquis(hidroximet¡l)fosfon¡o, cloruro de tributil-tetradecilfosfonio, bromuro de tributildodecilfosfonio, bromuro de tributilhexadecllfosfonio, bromuro de trifeniltetradecilfosfonio, bromuro de trifenildodecitfosfonio, trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de trihexiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildimetildodecilfosfonio, cloruro de bencildimetiltetradecilfosfonio, cloruro de bencildihidroximetildodecilfosfonio, cloruro de bencildihidroximetiltetradecilfosfonio, cloruro de trihidroximetildodecilfosfonio y cloruro de trihidroximetiltetradecilfosfonio o cualquier combinación de los mismos.
3. 3. Una composición farmacéutica como en la reivindicación 2, donde el agente antimicrobiano de fosfonio es cloruro de tetraquishidroximetil fosfonio.
4. 4. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición es una composición oftálmica que se coloca en un dosificador tal como un cuentagotas para los ojos.
5. 5. Una composición farmacéutica como en la reivindicación 4, donde el dosificador contiene al menos 0,5 mi, pero no más de 10 000 mi.
6. 6. Una composición farmacéutica como en la reivindicación 4 o 5 donde la composición es una solución para desinfectar lentes de contacto o una composición farmacéutica oftálmica y la composición es estéril dentro del recipiente.
7. 7. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición tiene un pH de al menos 5, pero no mayor de 9.
8. 8. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición tiene una osmolaridad de al menos 200, pero no mayor de 330.
9. 9. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición satisface la Farmacopea Europea A, la Farmacopea Europea B o ambas.
10. 10. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde X" es un halógeno.
11. 11. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la composición es una solución oftálmica acuosa y donde X" es un cloruro.
12. 12. Una composición farmacéutica como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde cada uno de Ri, R2, f¾ y f¾ se seleccionan de uno o más grupos hidroxialquilo y dicho uno o más grupos hidroxialquilo se selecciona de hidroxilmetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un agente antimicrobiano de fosfonio. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a una composición ótica, nasal u oftálmica (por ej., una solución oftálmica acuosa) que incluye un compuesto de sal de fosfonio como un agente antimicrobiano. Las composiciones típicamente poseen suficiente actividad antimicrobiana para satisfacer los requisitos de eficacia de conservación de USP y/o estándares de conservación similares (por ej., EP y JP).