PT772669E

PT772669E - Solucao salina para o tratamento de lentes de contacto

Info

Publication number: PT772669E
Application number: PT95926714T
Authority: PT
Inventors: Masood Chowhan; Bahram Asgharian; Paul Stach
Original assignee: Alcon Lab Inc
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-17
Publication date: 2002-02-28
Also published as: EP0772669A1; US5494937A; DK0772669T3; WO1996003484A1; EP0772669B1; ATE206748T1; CA2195087C; DE69523161D1; CA2195087A1; DE69523161T2; AU3100195A; ES2165429T3; AU695042B2; JPH10503603A

Description

86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ DESCRICÃO "Solução salina para ο tratamento de lentes de contacto"

Antecedentes da invenção A presente invenção refere-se ao campo dos produtos para o tratamento de lentes de contacto. Mais especificamente, a invenção refere-se a soluções salinas melhoradas para enxaguamento, mergulho e acondicionamento de lentes de contacto. Crê-se que as soluções salinas da presente invenção representam uma melhoria significativa sobre as soluções salinas anteriores utilizadas para fins semelhantes, pois as presentes soluções não contêm conservantes antimicrobianos convencionais que têm sido frequentemente associados a vários efeitos tóxicos nos tecidos oftálmicos. As soluções salinas anteriores têm ou não conservantes. Os agentes antimicrobianos utilizados nas soluções salinas com conservantes têm utilizado principalmente ácido sórbico ou timerosal, embora se tenham também utilizado agentes antimicrobianos poliméricos. Sabe-se que as soluções salinas com conservantes que utilizam ácido sórbico ou timerosal descoloram as lentes, e sabe-se que o timerosal causa reacções de hipersensibilidade em alguns pacientes. Estas soluções salinas anteriores são também incompatíveis com agentes oxidantes, tais como cloro, ácido hipocloroso e iodo. O ácido etilenodiaminotetra-acético e os seus sais monossódico, dissódico e trissódico (colectivamente aqui referidos como "EDTA") têm sido amplamente utilizados durante muitos anos em produtos oftálmicos, em particular em produtos para o tratamento de lentes de contacto, tais como soluções salinas. O EDTA tem sido utilizado em soluções salinas com conservantes para aumentar a eficácia antimicrobiana dos conservantes químicos acima mencionados, em particular a eficácia dos conservantes contra bactérias gram-negativas. Contudo, alguns estudos científicos indicaram que o EDTA pode danificar as células da córnea. Veja-se, e.g., Collin, et al., "The Effects of Na2EDTA on Keratocytes and Endothelium of the Isolated Guinea Pig Cornea", International Contact Lens Clinic. volume 9, número 5,

Setembro/Outubro de 1982. Adicionalmente, também é incompatível com certos componentes de composições para o tratamento de lentes de contacto, tais como cloro, iodo e outros agentes oxidantes. 2 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ

As soluções salinas sem conservantes comercializadas em recipientes de doses múltiplas são embaladas em recipientes de aerossol ou em frascos de plástico compressíveis. As soluções salinas embaladas em latas de aerossol são dispendiosas devido ao custo dos recipientes e da tecnologia especializada. Adicionalmente, as soluções salinas contidas em latas de aerossol são irradiadas com radiação gama para se conseguir a esterilidade; isto produz peróxidos nas soluções. Estes peróxidos reagem com o cloro ou com o ácido hipocloroso para formar cloretos microbiologicamente inactivos. Consequentemente, as soluções salinas em aerossol não são compatíveis com sistemas de desinfecção de lentes de contacto que utilizam agentes oxidantes tais como cloro, ácido hipocloroso ou iodo. As soluções salinas sem conservantes podem também ser embaladas em frascos deformáveis; contudo, estas soluções têm uma pobre actividade antimicrobiana e têm que ser eliminados após 30 dias de utilização uma vez abertos os recipientes.

Em 1990, introduziu-se uma segunda geração de soluções salinas que eliminava algumas das desvantagens da primeira geração de soluções salinas. Contudo, esta solução salina, que contém cinquenta partes por milhão de metaborato como conservante, pode causar danos na córnea por uso prolongado. Adicionalmente, as soluções salinas com conservantes peróxidos não são compatíveis com agentes oxidantes como cloro. Esta incompatibilidade impossibilita a utilização de soluções salinas com conservantes peróxidos como diluentes para comprimidos de desinfecção de lentes de contacto contendo cloro ou outros agentes oxidantes.

Em EP-A-0 591 956 descreve-se uma solução de tratamento contendo uma serina-protease, um agente quelante de metais, ácido bórico e/ou bórax, e preferivelmente também contendo álcool poli-hídrico e/ou um tensioactivo não iónico.

Tendo em conta as circunstâncias anteriores, existe uma necessidade de soluções salinas melhoradas para o tratamento de lentes de contacto que: (1) tenham os conservantes adequados para evitar qualquer risco de contaminação microbiana da solução ou das lentes de contacto tratadas com a solução, (2) não sejam tóxicas para os tecidos oftálmicos e (3) sejam quimicamente compatíveis com agentes oxidantes. Existe em particular uma necessidade de uma solução salina de doses múltiplas com conservantes que cumpra os

86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ 3 requisitos anteriores e não contenha EDTA. A presente invenção dirige-se a satisfazer estas necessidades.

Sumário da invenção A presente invenção baseia-se na verificação de que uma combinação de um complexo de borato-poliol, um tensioactivo aniónico e/ou não iónico, e um aminoácido de baixo peso molecular (e.g., glicina) proporciona uma solução salina que tem uma actividade antimicrobiana adequada de modo que é conservada contra contaminação por bactérias e outros microorganismos, mas é relativamente não tóxica para os tecidos oftálmicos, em particular para a córnea. Esta solução salina é também quimicamente compatível com agentes oxidantes, tais como cloro, utilizados em certos sistemas de desinfecção de lentes de contacto. Em adição às vantagens supracitadas, as soluções salinas melhoradas da presente invenção também facilitam a limpeza de lentes de contacto. A presente invenção baseia-se, em parte, numa nova utilização da glicina e outros aminoácidos de baixo peso molecular. Os presentes inventores verificaram que estes aminoácidos melhoram a actividade de conservantes antimicrobianos, e são também úteis como agentes quelantes. Os aminoácidos de baixo peso molecular podem também servir como tampões e agentes de tonicidade.

As soluções salinas autoconservadas da presente invenção podem ser utilizadas para tratar todos os tipos conhecidos de lentes de contacto. As soluções podem ser utilizadas para vários fins, tais como desinfecção térmica das lentes quando utilizadas em conjunto com uma unidade de aquecimento, bem como na limpeza, enxaguamento e acondicionamento diários das lentes de contacto. Adicionalmente, as soluções são, em particular, solventes úteis para comprimidos desinfectantes ou outros agentes desinfectantes sólidos, em particular comprimidos que contêm um agente oxidante tal como cloro, ácido hipocloroso, ou iodo. As soluções podem também ser utilizadas como solventes para agentes de limpeza sólidos, tais como comprimidos contendo uma ou mais enzimas proteolíticas.

As soluções salinas da presente invenção podem ser utilizadas durante trinta dias ou mais, uma vez aberto o recipiente. Ao contrário das soluções 4 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ salinas contendo ácido sórbico ou timerosal, as soluções da presente invenção não descoloram as lentes de contacto. Também, as soluções salinas da presente invenção preferivelmente não contêm EDTA; a ausência de EDTA nas soluções elimina o risco de danos nas células da córnea. Finalmente, o custo das soluções da presente invenção é significativamente inferior ao das soluções salinas em aerossol anteriores.

Descrição das concretizações preferidas

As soluções salinas melhoradas da presente invenção contêm um complexo de borato-poliol. Tal como aqui se utiliza, o termo "borato" refere-se a ácido bórico, sais de ácido bórico e outros boratos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas combinações. Os mais adequados são: ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato de manganês, e outros destes sais de borato. Tal como aqui utilizado, e a menos que indicado de outro modo, o termo "poliol" refere-se a qualquer composto possuindo pelo menos dois grupos -OH adjacentes que não estão em configuração trans relativamente um ao outro. Os polióis podem ser lineares ou circulares, substituídos ou não substituídos, ou suas misturas, desde que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuticamente aceitável. Estes compostos incluem açúcares, alditóis, ácidos aldónicos e ácidos urónicos. Os polióis preferidos são açúcares, alditóis e ácidos aldónicos, incluindo, mas não se lhes limitando: manitol, glicerina, propilenoglicol e sorbitol. São especialmente preferidos os polióis manitol e glicerina; o mais preferido é o manitol. A utilização de complexos de borato-poliol em composições oftálmicas é descrita em WO 93/21903.

Os complexos solúveis em água de borato-poliol utilizados na presente invenção podem ser formados misturando borato com o poliol ou polióis escolhidos numa solução aquosa. A razão molar de borato para poliol está geralmente entre cerca de 1:0,1 e cerca de 1:2, e está especialmente entre cerca de 1:0,25 e cerca de 1:0,75. Alguns complexos de borato-poliol, tais como borotartarate de potássio, estão disponíveis no comércio.

Os complexos de borato-poliol são utilizados nas soluções salinas da presente invenção numa quantidade de cerca de 0,5 a cerca de 6,0 porcento em peso/volume "% p/v"), preferivelmente de cerca de 1,0 a cerca de 2,5% p/v. 5 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ

As soluções salinas da presente invenção contêm também um ou mais ou tensioactivos aniónicos ou não iónicos que são superficialmente activos e têm pelo menos alguma actividade antimicrobiana limitada. Mais especificamente, os tensioactivos têm que ser superficialmente activos, de modo a promover a remoção de depósitos das lentes de contacto, e têm que ter a capacidade de matar e/ou evitar a proliferação de microorganismos normalmente encontrados nas lentes de contacto, em particular bactérias gram-positivas tais como Staph. aureus. Os tensioactivos têm também que tem uma baixa incidência de irritação ocular.

Os tensioactivos preferidos são aniónicos. Mais especificamente, os tensioactivos preferidos têm esqueletos alquilo ou alquiletoxilato e incluem grupos aniónicos, tais como os grupos carboxílico, láctico, succínico ou glutâmico. Os alquiletoxilatos são em particular preferidos. Os tensioactivos conterão tipicamente cadeias alquilo C8 a C18 e de 1 a 20 grupos polietilenóxido.

Os tensioactivos aniónicos mais preferidos são os tensioactivos de acil-lactilato que estão disponíveis no comércio com a denominação "Pationic™" de R. I. T. A. Corporation, localizada em Woodstock, Illinois (EUA), e têm a seguinte fórmula:

O CH3 O

II I II R — C —O —(C —C —0)n —M +

I

H em que R is alquilo C10 a C30, n é 1, 2 ou 3, e M é um catião monovalente, tal como sódio ou potássio. O mais preferido destes tensioactivos é o lauroil-lactilato de sódio, que é vendido com a denominação "Pationic™ 138C" e tem a seguinte fórmula: O 0

II CH3 (CH2)10 — C — 0 — CH — C — O- Na +

I ch3 6 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ

Em adição a serem agentes superficialmente activos, estes tensioactivos aniónicos também têm actividade antimicrobiana, em particular contra organismos gram-positivos tais como Staph. aureus.

Os tensioactivos não iónicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem alquiletoxilatos , alquilfeniletoxilatos, e copolímeros de blocos de óxido de etileno/óxido de propileno. Os tensioactivos não iónicos preferidos são os éteres laurílicos de polioxietileno, tais como o éter laurílico de polioxietileno (23), que está disponível no comércio de ICI Speciality Chemicals, Wilmington, Delaware (EUA), com a denominação comercial "Brij® 35".

As soluções salinas da presente invenção podem conter combinações de dois ou mais tensioactivos, incluindo combinações de tensioactivos aniónicos e não iónicos. A quantidade total de tensioactivo utilizada estará geralmente na gama de cerca de 0,001 a cerca de 0,1% p/v, preferivelmente de cerca de 0,005 a cerca de 0,05% p/v.

Os aminoácidos que podem ser utilizados na presente invenção têm um peso molecular na gama de 75 a 250. Os compostos seguintes são representativos dos aminoácidos de baixo peso molecular que podem ser utilizados na presente invenção:

Glicina Histidina Cistina Leucina Usina Norleucina Ornitina Fenilalanina Fosfo-serina Sarcosina Treonina Valina L-Alanina β-Alanina Ácido cc-Aminoadípico Ácido a-Aminobutírico Ácido a-Aminobutírico Ácido a-Aminoisobutírico

Arginina

Asparagina Ácido Aspártico

Citrulina

Creatina Ácido Glutâmico

Os aminoácidos que incluem grupos ácido carboxílico em posição alfa (a) são preferidos. 7 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ A quantidade de aminoácido utilizada dependerá do peso molecular do ou dos aminoácidos seleccionados. Em geral, serão utilizados um ou mais dos aminoácidos atrás descritos numa concentração de cerca de 0,1 a cerca de 7,5% p/v. O aminoácido mais preferido para utilização na presente invenção é a glicina. A glicina é um aminoácido de baixo peso molecular relativamente simples. É também conhecido como "ácido aminoacético". A quantidade de glicina utilizada nas composições da presente invenção variará dependendo do tipo de composição em que está contido, e da função da glicina na composição. Em geral, as composições que contêm glicina com a finalidade de aumentar a actividade de um conservante antimicrobiano nelas contido, conterá glicina numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 2,5% p/v, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 1,0% p/v. Serão utilizadas quantidades semelhantes de glicina para realizar as outras funções acima mencionadas.

Tal como atrás descrito, as soluções salinas podem ser utilizadas para tratar lentes de contacto de acordo com processes conhecidos dos peritos na arte. Por exemplo, as soluções podem ser utilizadas para limpar lentes de contacto removendo primeiro as lentes do olho do paciente, colocando algumas gotas da solução nas lentes, e friccionando a solução sobre as superfícies das lentes enquanto na palma da mão. As soluções salinas podem também ser utilizadas em processos de limpeza mais passivos, em que as soluções são meramente utilizadas para enxaguar depósitos das lentes de contacto. E, as soluções podem ser utilizadas como diluentes para comprimidos de limpeza enzimática. As soluções podem também ser utilizadas em ligação com a desinfecção de lentes de contacto. Mais especificamente, as soluções salinas podem ser utilizadas como solventes para comprimidos de desinfecção de lentes de contacto; as lentes são mergulhadas na solução resultante durante um tempo suficiente para desinfectar e neutralizar. Alternativamente, as lentes de contacto podem ser esterilizadas por aquecimento utilizando unidades de desinfecção térmica cheias com as soluções salinas atrás descritas. Uma vez que as soluções salinas da presente invenção são autoconservadas, o risco de contaminação microbiana quando as lentes são acondicionadas após a desinfecção é minimizado. 8 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ

Os exemplos que se seguem são apresentados para adicionalmente ilustrar as soluções salinas melhoradas da presente invenção.

Exemplo 1

Inarediente Concentração (% o/v) Ácido Bórico 1,0 Manitol 1,5 Glicina 0,75 Pationic 138C 0,01 KOH/HCI pH 7,4 Água Purificada q.s. A composição anterior pode ser preparada através da adição sequencial dos ingredientes a uma porção da água destilada e agitação da solução até cada um dos ingredientes se dissolver. Quando todos os ingredientes foram dissolvidos, a solução é levada ao volume final por adição da restante água, e o pH é ajustado, se necessário. A solução tem uma osmolalidade de 295 mOsm/kg. Foi testada e verificou-se que cumpria os requisitos da United States Pharmacopeia ("USP") e da United States Food and Drug Administration ("FDA") quanto a eficácia de conservação; esses requisitos são adiante referidos por meio do termo ”PET", que é uma abreviatura de "preservative effectiveness test" (teste de eficácia de conservação). A composição acima descrita é referida adiante como "Formulação A".

Exemplo 2 A eficácia antimicrobiana da Formulação A foi avaliada. Mais especificamente, a actividade antimicrobiana desta solução salina foi avaliada inoculando 20 mililitros ("ml") da solução com 0,1 ml de uma suspensão microbiana. A concentração final era de aproximadamente 106 unidades formadoras de colónias por ml. A cada tempo de toma, determinou-se o número de sobreviventes tomando uma alíquota de 1 ml da amostra de teste, diluindo em série em 9 ml de solução salina nos intervalos de tempo seleccionados e preparando quatro placas de SCDA. Incubaram-se as placas de bactérias e levedura a de 30°C a 35°C durante dois a três dias. Incubaram-se as placas dos fungos a de 20°C a 25°C durante cinco dias. Os resultados estão apresentados na Tabela 1 que se segue. 9 9 86 454 ΕΡ Ο 772 669ΙΡΎ

Tabela 1

Actividade antimicrobiana da Formulação A contra Microorqanismos PET

Orqanismo Temoo loq da redução A. niger 7 Dias 2,5 14 Dias 1,5 21 Dias 1,5 28 Dias 1,4 35 Dias 1,6 C. a/bicans 7 Dias 3,7 14 Dias 4,7 21 Dias 3,2 28 Dias 4,5 P. aeruginosa 7 Dias 3,5 14 Dias 5,2 21 Dias 3,1 28 Dias 3,8 E. co/i 7 Dias 3,5 14 Dias 4,9 21 Dias 3,3 28 Dias 3,9 S. aureus 7 Dias 5,0 14 Dias 5,0 21 Dias 4,9 28 Dias 4,6 Exemplo 3 Inqrediente Concentração {°λ Ácido Bórico 1,0 Manitol 1,5 Glicina 0,75 Pationic 138C 0,01 Brij 35 0,01 KOH/HCI pH 7,4 Água Purificada q.s.

86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ 10 A composição anterior representa outro exemplo das soluções salinas melhoradas da presente invenção. A fórmula desta composição é a mesma que a da Formulação A (veja-se o Exemplo 1 anterior), excepto quanto à inclusão de um tensioactivo não iónico (i.e., Brij 35). Esta composição, que é aqui referida como "Formulação B", pode ser preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. É apresentado na Tabela 2 que se segue um resumo da actividade da Formulação B contra os microorganismos PET.

Tabela 2

Actividade antimicrobiana da Formulação B Contra Microorganismos PET

Oraanismo TemDO loa da redução A. niger 6 h 1,0 24 h 1.7 7 Dias 4,4 14 Dias 4,3 28 Dias 4,5 C. albicans 6 h 1,2 24 h 1,9 7 Dias 5,0 1 4 Dias 5,0 28 Dias 5,0 E. co/i 6 h ND 24 h ND 7 Dias 5,9 14 Dias 5,9 28 Dias 5,9 P. aeruginosa 6 h 0,9 24 h 1,4 7 Dias 4,8 14 Dias 5,7 28 Dias 6,4 S. aureus 6 h 0,4 24 h 1,5 7 Dias 4,8 14 Dias 5,5 28 Dias 6,5

ND = Não Determinado 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ 11

Exemplo 4

As composições seguintes foram testadas para determinar se o EDTA pode simplesmente ser eliminado das soluções salinas; as composições foram preparadas por meio de procedimentos semelhantes ao procedimento descrito no Exemplo 1 anterior:

Concentração (% p/v)

Inqrediente Formulação C Formulação D Formulação E Ácido bórico 0,442 0,442 0,442 Borato de sódio 0,0875 0,0875 0,0874 Cloreto de sódio 0,675 0,675 0,675 Pationic 1 38C - 0,01 0,01 Edetato dissódico - - 0,1 Água purificada q.S. q.s. q.s. A Formulação C tem um pH de 7,7 e uma osmolalidade de 299 mOsm/kg, a Formulação D tem um pH de 7,7 e uma osmolalidade de 294 mOsm/kg, e a Formulação E tem um pH de 7,3 e uma osmolalidade de 305 mOsm/kg. As composições foram testadas quanto a actividade antimicrobiana por meio dos procedimentos descritos no Exemplo 2. Os resultados, expressos como o número de log de reduções após 7 dias, estão listados abaixo:

Actividade antimicrobiana li.e., log de redução no Dia 7)

Contra Microoraanismos PET

Formulação C Formulação D Formulação E A. niger 1,8 1,9 1,0 P. aeruginosa 0,0 0,4 4,1 S. aureus 1,6 4,1 5,0

Tanto a Formulação C como a Formulação D não estavam de acordo com os requisitos da USP e da FDA quanto à eficácia de conservação, enquanto que a Formulação E cumpre esses requisitos. Estes resultados demonstram claramente que o EDTA não pode simplesmente ser eliminado. Isto é em 12 86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ particular verdadeiro em relação à Pseudomonas aeruginosa. Contudo, os resultados apresentados nos Exemplos 2 e 3 anteriores demonstram que o EDTA pode ser substituído por aminoácidos de baixo peso molecular, tais como a glicina.

Lisboa, ^

Por ALCON LABORATORIES, INC. - O AGENTE OFICIAL -

ng.° ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA

Claims

86 454 ΕΡ Ο 772 669 /ΡΤ 1. Solução salina para ο tratamento de lentes de contacto, compreendendo água e uma composição para a conservação da solução contra contaminação microbiana, compreendendo: 0,5 a 6,0% p/v de um complexo de borato-poliol em que a razão molar de borato para poliol é de 1:0,1 a 1:1; 0,001 a 0,1 % p/v de um tensioactivo possuindo actividade antimicrobiana; 0,1 a 7,5% p/v de um aminoácido possuindo um peso molecular de 75 a 250.
2. Solução salina de acordo com a reivindicação 1, em que o aminoácido inclui um grupo ácido carboxílico em alfa.
3. Solução salina de acordo com a reivindicação 2, em que o aminoácido compreende glicina.
4. Solução salina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o complexo de borato-poliol compreende borato e manitol.
5. Solução salina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o tensioactivo compreende um tensioactivo aniónico.
6. Solução salina de acordo com a reivindicação 5, em que o tensioactivo aniónico compreende um alquiletoxilato possuindo pelo menos um grupo carboxílico funcional.
7. Solução salina de acordo com a reivindicação 5, em que o tensioactivo aniónico compreende um tensioactivo possuindo a seguinte fórmula: O CH3 O II I II R— C — O — (C — C — 0)n — M + I H 86 454 ΕΡ Ο 772 669 ΙΡΎ 2/2 em que R é alquilo C10 a C30, n é 1, 2 ou 3, eMé um catião monovalente.
8. Solução salina de acordo com a reivindicação 7, em que o tensioactivo aniónico compreende lauroil-lactilato de sódio.
9. Solução salina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o tensioactivo compreende um tensioactivo não iónico.
10. Solução salina de acordo com a reivindicação 9, em que o tensioactivo não iónico é seleccionado do grupo que consiste em alquiletoxilatos, alquilfeniletoxilatos e copolímeros de blocos de óxido de etileno/óxido de propileno.
11. Solução salina de acordo com a reivindicação 9, em que o tensioactivo não iónico compreende um tensioactivo de éter laurílico de polioxietileno.
12. Solução salina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o tensioactivo compreende uma combinação de um tensioactivo não iónico e um tensioactivo aniónico. Lisboa, 2001 Por ALCON LABORATORIES, INC. - O^AGÉNXE OFICIAL -

Ag. Of. Pr. Ind. Rua das Flores, 74-4.° 1200-195 LISBOA Eng.° YÍNTÔNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA