PT96429A

PT96429A - Processo de desinfeccao de lentes de contacto, de conservacao de um meio oftalmicamente aceitavel e de preparacao de desinfectantes a base de materiais de matriz com um ou mais substituintes de amonio quaternario

Info

Publication number: PT96429A
Application number: PT96429A
Authority: PT
Inventors: Michelle P Wong; Anthony J Dziabo Jr
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-01-05
Filing date: 1991-01-04
Publication date: 1991-10-31
Also published as: JPH05503513A; GR3027685T3; HK1013965A1; EP0507816A4; IL96783A0; ES2119770T3; IE910028A1; AU640443B2; ATE167779T1; AU6976791A; JP3103111B2; US5171526A; ZA9170B; WO1991009522A1; NZ236516A; DE69032455T2; EP0507816B1; EP0507816A1; CA2070293C; CA2070293A1

Description

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SESCRIClO ANTECEDENTES DO INVENTO

Este invento refere-se a composições oftálmicas e a processos para conservar e utilizar as referidas composições. Mais par ticu1arsente, o presente invento refere—se a composições oftálmicas, par εκ., úteis no cuidado de lentes de contacto, as quais incluem materiais de matriz possuindo um ou mais substituintes da amónio quaternário, por εκ., como conservantes ou desinfectantes, e a processos de desinfecção e/ou conservação utilizando as referidas composições. São utilizadas várias composições, por ex., soluções, em associação com as lentes de contacto, para assegurar que as lentes podem ser segura, confortável e convenientemente utilizadas. As composições para o cuidada de lentes de contacta, por exemplo, as composições para conservação, as composições para limpeza, as composições para humedecimento, as composições para condicionamento e similares, utilizam, muitas vezes, pelo menos um desinfectante ou. conservante, dependendo do tipo de composição, para desinfectar ou conservar as lentes de contacto após a utilização, ou para conservar a própria composição para o cuidado da lente. Uma composição para desinfecção de lentes de contacto geralmente possui actividade antimicrabiaria suficiente de modo que, quando a composição é colocada em contacto com uma lente a ser desinfectada, os microorganismos associados com a lente são mortos ou de qualquer outro modo removidos, e a lente de contacta é efectivamente desinfectada dentro de um período de tempo razoável, por ex., na gama de cerca de 0,1 hora a cerca de 12 horas. Uma composição para desinfecção de lentes de contacto pode ser qualificada como uma composição microbicida. Em contraste, uma composição para .conservação de lentes de contacto possui actividade antimicrobiana suficiente, muitas vezes menos actividade do que a que está presente numa composição para desinfecção de lentes de contacto, de modo que, quando a composição é colocada em contacto com uma lente de contacto, não é obtido substanciaimente qualquer aumento na população de

7i 93à Í677ÍÍA0C) - Portugal mieroorganismos sabre a lente ou na composição. Uma composição para conservação de lentes de contacto pode ser qualificada como uma composição micróbio-estática. Outras composições para o cuidado de lentes de contacto são conservadas para impedir qualquer aumento substancial, ou para reduzir graduaimente, a população de micraorganismos contaminantes nas composições e, desse modo, prolongar a sua vida em prateleira. Alguns conservantes utilizadas nas composições para conservação das lentes ou nas composições conservadas também podem ser utilizadas como agentes desinfectantes nas composições para desinfecção das lentes. São conhecidas vários compostos para utilização como agentes conservantes em composições, para conservação de lentes de contacto e em composições para o cuidado de lentes de contacta, conservadas. Os exemplos incluem tisne rosal, cloreto de benzalcónio e cloro-hexidina. Contudo, sabe-se que estes agentes conservantes exibem toxicidade ocular, a qual pode originar irritação ou sensibilidade do olho. O grau de toxicidade ocular aumenta quando estes agentes são utilizados como agentes desinfectantes. Além disso uma lente de contacto mole, uma lente de contacto rígida permeável ao gás <R0P) ou uma lente de contacto rígida, pode absorver ou absorver estes compostos. Isto ocasiona que a lente de contacto retenha o composto irritante e contribua., para a irritação do olho e para a sensibilidade que possa resultar. A Patente dos E.U.A. MS 4 525 546, de Stark, descreve uma solução para desinfecção de lentes de contacto e composições para o cuidado de lentes de contacto, conservadas; contendo l-tris-(2-—hid rox ieti1>amónio-2—buteniΙ-4-ρα1i £i—dimeti1amón ϊο-2-buteni13-—w-tris—(2-hidroxietilJamónio, cujo sal possui um anião farmaceuticamente aceitável. 0 polímero de amónio quaternário descrita nesta patente de Stark é capaz de provocar irritação e sensibilidade em alguns utilizadores de lentes de contacto.

Outras processos convencionais de desinfecção quimina de lentes de contacto utilizam um ou mais agentes desinfectantes

71 986 16771(AOC) - Portugal -4-activos num meio aquoso, por exemplo uma solução de cloro-he-xidina/timerosal ou uma solução relafcivamenfce suave de peróxido de hidrogénio. Algumas destas soluções desinfectantes, tais como aquelas mencionadas acima, são citotóxicas e sabe-se que são adsorvidas ou absorvidas sobre ou nas lentes de contacto e fazem com que a lente faça surgir uma resposta citotóxics depois da desinfecção. Por exemplo, as lentes de contacta que estiveram imersas numa solução desinfectante de peróxido de hidrogénio devem ser tratadas para remover o peróxido de hidrogénio residual, por ex., por imersão numa solução de catalase, antes de puderem ser novamente utilizadas de forma confortável e segura. Se subsiste peróxido de hidrogénio residual sobre as lentes, então pode resultar a irritação ou lesão do olho.

Assim, é prontamente evidente que existe uma necessidade continuada para composições seguras e eficazes que possam ser utilizadas como composições para conservação e desinfecção de lentes de contacto e como composições para o cuidado de lentes de contacto, conservadas.

SUH4RIQ DO INVENTO 0 presente invento refere-se a novos processos e composições para desinfecção e conservação, particularmente aqueles processos e composições destinados ao cuidado de lentes de contacto. As presentes composições incluem desinfectantes e/ou conservantes eficazes. Assim, por exemplo, uma lente de contacto pode ser desinfectada eficazmente num período de tempo razoável. Também, os produtos para o cuidado de lentes de contacto podem ser eficazmente conservados contra o crescimento de microorganismos contaminantes. Facto importante, as referidas actividades de desinfecção e conservação são conseguidas e as lentes de contacto desinfectadas, conservadas ou de qualquer outro modo cuidadas, utilizando as presentes composições, podendo ser utilizadas de forma segura e confortável com pouco ou nenhum risco de irritação ou sensibilidade do olho.

Num aspecto lato do invento, é proporcionada uma composição útil para a desinfecção, ou conservação de uma lente de contacto. -3- 71 986 16771CAOC) - Portugal

Esta composição inclui um meio oftalmicamente aceitável, preferivelmente estéril, preferivelmente um meio líquido aquoso. Incluída neste meio encontra-se uma quantidade eficaz para desinfecçlo ou, conservação, de um material de matriz substituído com amónio quaternário, oftalmicamente aceitável, seleccionado de entre materiais proteicos, marteriais de hidratos de carbono, e suas misturas. Os processos de desinfecção, ou conservação, de uma lente de contacta incluem a contacta da lente a ser desinfectada, ou conservada, com uma composição apropriada, tal como aqui descrita.

As composições conservadas, por ex., as composições para o cuidado de lentes de contacto, incluem um meio oftalmicamente aceitável, preferivelmente contenda um ou mais componentes eficazes para agirem de modo benéfico sobre uma lenta de contacto e/ou o uso de uma lente de contacto. As referidas composições conservadas incluem uma quantidade, eficaz para a conservação, de um material de matriz, oftalmicamente aceitável, substituído com amónio quaternário, tal como aqui descrito.

DESCRIcao DETALHADA DO INVENTO O presente invento é aplicável â desinfecção ou conservação de todos os tipos de lentes, por ex., lentes de contacto, as quais são beneficiadas pela referida desinfecção ou conservação. As referidas lentes, por ex-, lentes de contacto rígidas, RGP e lentes de contacto moles convencionais, podem ser constituídas por qualquer material ou combinação de materiais. adequados e podem apresentar qualquer configuração adequada. 0 invento também é aplicável á conservação de composições, tais como composições para o cuidado de lentes de contacto e a outros produtos para o cuidado dos olhos, os quais são beneficiados por serem conservados.

Uma característica importante das composições do presente invento é a inclusão de uma quantidade eficaz, por ex., para desinfecção e/ou conservação, de pelo menos um material de matriz, oftalmicamente aceitável, substituído com amónio quaternário, daqui em diante designado como QASM. 0 material de 71 98ο 16771<AQC) - Portugal

Ό-* matriz é seleccionado de entre materiais proteicos, materiais de hidratas de carbono e suas misturas. Sem desejar limitar o invento a qualquer teoria de operação particular, acredita-se que os substituintes de amónio quaternário estão presentes numa quantidade suficiente para proporcionar eficazmente a actividade de desinfecção ou conservação desejada. Além disso, acredita-se que o material de matriz é tal que não é substancialmente adsorvido sobre, nem absorvida nas lentes durante o período de tempo em que a lente está em contacto com a composição. Assim, a desinfecção ou conservação desejada é efectuada substancialmente sem que o desinfectante ou conservante contamine a lente, com a qual contacta.

Qs QASM presentemente úteis são diferentes dos polímeros de amónio quaternário descritos na Patente dos E.U.A. N9 4 525 346, de Stark. Em Stark, os grupos de amónio quaternário fazem, efec— tivamente, parte do esqueleto do polímero, Os grupos de amónio quaternário dos conservantes e desinfectantes prssentemente úteis são substituintes de um esqueleto de material de matriz. 0 carácter ou natureza do material de matriz é tal que os presentes conservantes ou desinfectantes proporcionam a actividade antimi-crobiana desejada sem provocarem irritação ou sensibilidade, substancial, dos olhos. Além disso, o grau de substitiuição com o grupo de amónio quaternário pode ser ajustado, como desejado, para satisfazer as necessidades de actividade antimicrobiana da aplicação particular envolvida. 0 QASM é preferivelmente dispersável ou solúvel no meio oftalmicamente aceitável. Dado que as composições para a desinfecção, para a conservação a para outras cuidados de lentes de contacto são, muito frequentemente, soluções, o QASM é mais preferivelmente solúvel no meio. A quantidade de QASM empregue nas presentes composições á aquela suficiente para alcançar o resultado desejado. Deve ser tomada atenção para evitar quanti—

"V dades excessivas de QASM. Mão só porque os referidas materiais são bastante caros, mas também porque a utilização de grandes excessos de QASM pode ocasionar, num certo grau, a irritação e/ou sensibilidade do olho. Os QASM presentemente úteis estão preferi-

71 986 Í6771ÍA0C) - Portugal -7-veimante presentes numa quantidade na gama de cerca de @,00001% a cerca de í%, mais preferivelmente de cerca de @,@@@1% a cerca de @,5%, em peso por volume de meio oftalmicamente aceitável»

Tal como anteriormente mencionado, o material de matriz substituído com os grupos de amónio quaternária é seleccionado de entre materiais proteicos, materiais de hidratos de carbono e suas misturas» Numa concretização particularmente útil, o material de matriz é seleccionado de entre polipéptidos e suas misturas» Quando o material de matriz é à base de polxpéptidos, o QASM, preferivelmente, tem um pesa molecular na gama de cerca de 500 a cerca de 5000. útil

Um material de matriz substituída com amónio , apresenta a fórmula

quaternário, na qual a linha ondulada representa um esqueleto polipeptídico; n é um número inteira na gama de 1 a cerca de 5, preferivelmente 25 m é um número inteiro na gama de 1 a cerca de 30, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 20? cada R é seleccionado, independentemente, de entre grupos alquilo contendo í a cerca de 20 átomos de carbono; ft~ é seleccionado de entre aniSes oftalmica— mente aceitáveis; e x representa o número de grupas entre parêntesis intercalados ao longo do esqueleto polipeptídico e é um

71 986 16771(AOCí - Portugal -8- número inteiro na gama de 1 a cerca de 20, preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 6. Numa concretização, pelo menos um R é metilo e um outro R contém de cerca de 8 a cerca de 20 átomos de carbono. Noutra concretização, cada um dos R é metilo, e m encontra-se na gama de cerca de 10 a cerca de 20.

Exemplos de anides ofialmicamente aceitáveis incluem cloreto <C1~>, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato rr? CT XOO sj nitrato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato, p-tuluenossulfonato e similares. 0 anilo oftalmicamente aceitável preferido è o Cl"".

Exemplos de polipéptidos substituídos com amónio quaternário, úteis no presente invento, são aqueles materiais, comummente conhecidas como “polyquats", os quais são baseadas num hidrolisa-do de colagéneo de peso molecular relativamente baixo. Os referidos materiais são comercializados por Croda, Inc. sob a marca registada Croquat L Cpara um material que inclui grupos cloreto de 1auri11rimeti1amónio) e Croquat S (para um material que inclui grupos cloreto de esteariltrimetilamónio). Os referidos materiais são conhecidos como espumantes em champôs para cabelos.

Qualquer material de hidrato de carbono substituído com amónio quaternário, adequado, pode ser empregue no presente invento desde que actue tal como aqui descrito. Numa concretização útil, o material de hidrata de carbono substituído com amónia quaternário tem um peso molecular, por ex.» um peso molecular médio, na gama de cerca de 50 000 a cerca de 200 000. Os materiais calculósicos são materiais de matriz de hidrato de carbono particularmente úteis, sendo a hidroxiatilcelulose particular-mente útil.

Exemplos de materiais de hidrato de carbono substituído cosn amónio quaternário úteis no presente invento são aqueles materiais, em particular hidroxietilcelulose, quaternizados com grupos de amónio quaternário de alquilo gordo. Incluídos entre estes materiais encontram-se aqueles comercializados por Croda, Inc. sob a marca registada Crodacel QL (para um material no qual α grupo de amónio quaternário inclui um grupo laurilo), Crodacel 71 986 16771(AOC) - Portugal -9—

OM (para um material no qual o grupo de amónio quaternário inclui um grupo cocilo) e Crodacel QS (para um material no qual o grupo de amónio quaternário inclui um grupo estearílo). Os referidos materiais são conhecidos para utilização coma condicionadores para produtos para o cuidado da pele e para o cuidado dos cabelos.

Além de um ou maís QASM, as presentes composições, incluem, preferivelmente, um polímero de amónio quaternário solúvel em água, daqui em diante designado como WQAP. Os referidos polímeros estão presentes numa quantidade eficaz para pelo menos promover a acçio dos QASM como desinfectantes e/ou conservantes. Assim, verificou-se que a presença de um WQAP complementa ou intensifica a desinfecção e/ou conservação obtida utilizando os QASM no presente invento. A quantidade de WQAP presente encontra-se preferivelmente na gama de cerca de 0,00001% a cerca de 1%, mais preferivelmente de cerca de 0,0001% a cerca de 0,5% :em peso por volume de meio oftalmicamente aceitável.

Qs WQAP particularmente aceitáveis incluem polímeros de amina-epioloro-hidrina, polímeros da ianeno e suas misturas. Os referidos polímeros e os processos para a sua produção encontram—se descritos na Patente dos E.U.A. NQ 4 250 269, de Buckman e colab., patente esta que é aqui incorporada, na sua totalidade, coroo referência. Um exemplo específico de um WQAP útil no presente invento é o poliídicloreto de oxietileno(dimetiliminio)etilena<dimetiliraxnio)etileno>, tal como é comercializado por Buckman Laboratories, Inc. sob a marca registada WSCP. Outro WQAP específico, útil no presente invento, é o (polimetobrometo de 1,5—dimetil-i,5-di—azaundecametileno, brometo de hexadimetrina), comercializado por Aldrich Chemical Company sob a marca registada Folybrene. 1,5-pentanodial, 0 presente invento pode incluir outros agentes antimicrobia-nos, por ex», complementares e/ou potenciadores. Exemplos dos referidos outros agentes antimicrobianos incluem, mas não lhes estão limitados, timerosal, ácido sórbico, 71 986 16771(AOC) - Portugal

-10-alquiltrietanolaminas, ácido bórica, sais oftaifisicamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, cloreto de 3-cloroali1-3,5,7-triaza-i-azónia-adamantina, sais feniImercúri-cos e suas misturas» Os sais oftalmicamente aceitáveis podem incluir um ou mais aniles oftalmicamente aceitáveis, por bx., tal como mencionada anteriormente, ou catives oftalmicamente aceitáveis, em particular catives alcalinos e de metal alcalino» Também podem ser incluídos materiais que fornecem mais do que uma propriedade benéfica ou desejada às presentes composições» Por exemplo, podem ser incluídas certas combinações de compostos de amónio quaternário que possuem actividade antimicrabiana e propriedades molhantes. Exemplas das referidas combinações de compostos de amónio quaternário incluem, mas não lhes estão limitados, misturas equilibradas de cloretos de N-alquil-dimetil--ben z i 1-amón io e de cloretos de N-alqui1-dimeti1-etilbenzi1--amónio. Cada um destes agentes/materiais pode estar incluído nas presentes composições numa quantidade eficaz para fornecer a propriedade ou propriedades benéficas ou desejadas.

As composições do presente invento incluem um meio oftalmicamente aceitável, preferivelmente um meio líquido aquoso oftal— unicamente aceitável. Este meio actua muitas vezes como um portador, por ex., como um solvente, para os outros componentes na composição. Um material é "oftalmicamente aceitável" se o material puderser colocada num olho de mamífera sem provocar qualquer dano ou mal, substancial, ao olho. Um meio oftalmicamente aceitável particularmente útil é a água. Preferivelmente, o meio, e na realidade toda a composição, é estéril.

Nas presentes composições podem ser incluídas um au mais componentes adicionais com base na aplicação particular para a qual as composições são formuladas. Assim, as presentes composições podem ser formuladas como composições para desinfecção, composições para limpeza, composições para humedecimento, composições para condicionamento, composições para imersão e similares. Igualmente, as presentes composições podem ser formuladas para serem úteis na execução de duas ou mais operações de cuidado de lentes de contacto. Por exemplo, pode ser formulada 71 986 16771íAOCí - Portugal

-11-uma composição para desinfecção/1impeza, ou uma composição para limpeza/condicionaraento, ou mesmo uma composição para o cuidado das lentes, para todos os fins, e as referidas composições muiti—funcionais estão incluídas no âmbito do presente invento. 0 componente ou componentes adicionais incluídos nas presentes composições são escolhidos para conferirem ou proporcionarem pelo menos uma propriedade benéfica ou desejada às composições. Os referidos componentes adicionais podem ser selec-cionados de entre componentes que são utilizados convencional— mente numa ou mais composições para o cuidado de lentes de contacto. Exemplos dos referidos componentes adicionais incluem agentes tampão, agentes para limpeza, agentes molhantes, agentes sequestrantes, adjuvantes da viscosidade, agentes de tonicidade, agentes nutrientes, agentes para condicionamento de lentes de contacto, anti—oxidantes, ajustadores de pH e similares. Estes componentes adicionais são, cada um deles, incluídos nas presentes composições numa quantidade eficaz para conferir ou for-nec;er a propriedade benéfica ou desejada às composições. Por exemplo, os referidos componentes adicionais podem ser incluídas nas presentes composições em quantidades semelhantes às quantidades dos referidos componentes utilizadas noutros produtos para o cuidado de lentes de contacto, por ex-, convencionais,

Agentes tampão úteis incluem, mas nlo lhes estão limitados, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e tampões de borato. Os ácidos e as bases podem ser utilizados para ajustar, como necessário, o pH das presentes composições.

Agentes molhantes úteis incluem, mas nlo lhes estão limitados, poli(álcool vinílico), polioxâmeros, polivini1pirrolidona, hidroxipropilmetilcslulose e suas misturas.

Agentes sequestrantes úteis incluem, mas não lhes estão limitados, etilenodiaminatetraacetato dissódico, hexametafosfato de metal alcalino, ácido cítrico, citrato de sódio e suas misturas.

Ajustadores da tonacida.de úteis incluem, mas não lhes estio limitados, cloreto de sódio, cloreto da potássio, manitol,

71 9BÓ Í677Í(ΑΟΟ - Portugal -12-dextrose, glicerina, propilenoglicol e suas misturas.

Adjuvantes da viscosidade úteis incluem, mas não lhes estia limitadas, hidraxietilcelulase, hidraxipropilmetilcelulose, pali-vinilpirrolidans, poli(álcool vinílico) e suas misturas.

An ti~oxidantes úteis incluem, mas nlo lhes estio limitados, metabissulfita de sódio, tiossulfato de sódio, N-acetilcisteína, hidroxianisolo butilado, hidroxitolueno butilado e suas misturas.

Numa concretização particularmente útil, a composição contendo QASM, ainda inclui pelo menos um enzima eficaz para remover detritos de uma lente de contacto. Entre os tipos de detritos que se formam sobre uma lente de contacto durante a utilizaçlo normal encontram-se os detritos â base de proteínas, os detritos à base de mucina, os detritos à base de lípidos e os detritos à base de hidratos de carbono. Um ou mais tipos de detritos podem estar presentes sobre uma única lente de contacto. 0 enzima empregue pode ser seleccianado de entre enzimas que slo convencionalmente empregues na limpeza enzimâiica de lentes de contacto. Por exemplo, muitos dos enzimas descritos na Patente dos E.U.A. RE 32 672, de Huth e colab., e na Patente dos E.U.A. NS 3 91Θ 296, de Karageozian e colab., são úteis no presente invento. Cada uma destas patentes é aqui incorporada, na sua totalidade, corno referência. Entre os enzimas úteis encontram-se aqueles seleccionados de entre enzimas proteolíticos, lipases, e suas misturas.

Os enzimas proteolíticos preferidos são aqueles que se encontram substancialmente isentos de grupos sulfidrilo ou ligações dissulfureto. Também podem ser utilizadas as metalo-—proteases, aqueles enzimas que contêm um ião metálico divalente, tal como o cálcio, o magnésio ou o zinco, ligado à proteína.

Um grupo de enzimas protaolíticos mais preferido é o das proteases de serina, particularmente aquelas derivadas das bactérias Bacillus e Streptomyces e de bolores Asperioillus. Dentro deste grupo, os enzimas ainda mais preferidas são os derivadas das proteases alcalinas, genericamente designadas por

71 986 Í6771(ADC) - Portugal enzimas da subtilisina. Faz-se referencia a Deayl, L., Moser, P.W. e Wíldi, B.S,, “Proteases of the Senus Bacíllus. II Alkaline Proteases", Biotechnologyand Bioengineering, Vol. XII, págs. 213--249 (197Θ), e Keay, L. e Moser, P.U., “Bifferentiation of

Alkaline Proteases forra Bacillus Bpecies" Biochemicaland Biophysi-cal Research Com®., Vol 34, NQ 5, págs. 6ΘΘ-6Θ4, (1969).

Os enzimas da subtil isina são divididos e® duas subclasses, subtilisina A e subtilisina B. 0 grupo da subtilisina A é constituído por enzimas derivados de espécies tais como B. subtilis. Bn licheniformis e B. oumilis. Os organismos desta subclasse produzem pouca ou nenhuma protease neutra ou amilase. A subclasse da subtilisina B é constituída por enzimas derivados de organismos tais como B. subtilis. B. subtilis var. amvlosacchariticus. B. atwloliauefaciens e B. subtil is NRRL B34i 1. Estes organismos produzem amilases e proteases neutras num nível aproximadamente comparável ao da sua produção de protease alcalina. Um ou mais enzimas da subclasse da subtilisina A são particularmente úteis.

Além disso, outros enzimas preferidos são, por exemplo, panereatina, tripsxna, colagenase, queratinase, carboxilase, aminopeptidase, elastase e aspergilo—peptxdase A e B, pronase E (de S. qriseus) e dispase (de B. polyravxa).

Na prática deste invento deve ser utilizada uma quantidade eficaz de enzima. A referida quantidade será aquela quantidade que efectua a remoção, num período de tempo razoável (por exemplo de cerca de 4 horas a toda a noite), de substancia1mente todos os depósitos proteicos de uma lente,devidos à utilização normal. Este padrão é estabelecido com referência a utilizadores de lentes de contacto com uma história de acreção proteica de padrão normal e não ao grupo muito pequeno que pode, numa ou noutra altura, apresentar uma taxa de depósito proteico significativsmente aumentada, de tal modo que é recomendada uma limpeza diária, ou de dois em dois dias, ou de três em três dias. A quantidade de enzima necessário para executar uma limpeza eficaz dependerá de diversos factores, incluindo a actividade

71 986 16771ÍAOC) - Portugal -14-inerente ao enzima e o excipiente que contém»

Como um padrlo de comparação básico, a solução de trabalha deverá conter enzima suficiente para proporcionar de cerca de 0,001 a cerca de 3 unidades Anson de actividade, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 1 unidade Anson, por cada tratamento de lente. Podem ser utilizadas quantidades maiores ou menores» A actividade enzimática é dependente do pH- Assim, para cada dado enzima, existe uma gama de pH particular na qual esse enzima funcionará melhor. A determinação da referida gama pode ser prontamente efectuada por técnicas conhecidas.

As presentes composições podem ser utilizadas no cuidado de uma lente de contacta, por ex., para desinfectar a lente, para conservar a lente, ou de qualquer outro modo tratar a lente e/ou tornar a utilização da lente segura e confortável» As presentes composições, apropriadamente formuladas, podem ser utilizadas nos regimes para o cuidado de lentes de contacto convencionais, utilizando as presentes composições em vez das composições convencionais anteriores» Em muitos casos, estes regimes para o cuidado de lentes de contacto envolvem o contacto da lente com a presente composição numa quantidade, e em condições, eficazes para obter o resultado de cuidado da lente de contacto benéfico ou desejada. Por exemplo, uma lente de contacto a ser desinfectada pode ser colocada em contacto com uma composição para desinfecção, por ex., uma solução aquosa, de acordo com o presente invento, preferivelmente a uma temperatura na gama de cerca da 0°C a cerca de 100°C, maís preferivelmente na gama de cerca de 10°C a cerca de 60°C, e ainda mais preferivelmente na gama de cerca de 15°C a cerca de 3Θ°0. O contacto à temperatura ambiente ou aproximadamente à temperatura ambiente é muito conveniente e útil. 0 contacto ocorre, preferivelmente, á pressão atmosférica ou aproximadamente â pressão atmosférica. O contacto acorre preferivelmente durante um período de tempo suficiente para desinfectar substancialmente a lente a ser tratada. Os referidos períodos de tempo de contacto podem situar-se na gama de cerca de 1 minuto a cerca de 12 horas ou mais.

71 986 16771í AOC) - Portugal

Após o contacto* a lente de contacto desinfectada poda ser retirada da composição e colocada directamente num olho* por ex., num olho humano* para utilização segura e confortável. Alternati-vamente* após ser desinfectada* a lente de contacta pode ser colocada em contacto com um segundo meio* por ex.* um meio liquido aquoso tal como uma solução salina isotónica conservada, antes de ser colocada no olho do utilizador da lente de contacto desinfectada.

As composições para o cuidado de lentes de contacto aqui descritas são adaptáveis para utilização na maior parte dos equipamentos para o cuidado de lentes de contacto* tais como limpadores ultra-sónicos e similares.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar, mas não a limitar* o âmbito deste invento. EXEMPLOS 1 A 4

Foi preparada uma série de quatro (4) composições por mistura dos componentes. Estas composições são como se segues COMPONENTE_ _COMPOSIÇÃO (5)_ 12 3 4

Polipéptido substituído com amónio quaternário, * * * % peso 0,01 0,001 0,005 0,005 Polímero de amónio, quaternário solúvel em água, *2) % peso 0,006 0,001 0,006 Etilenodiaminatetraacetato dissódico, % peso 0,127 0,10 0,05 Cloreto de sódio, 7. peso 0,67 0,08 0,60 0,60 4cido bórico, 7, peso 0,39 0,39 0,39 Borato de sódio deca—hidratada NF, % peso 0,2 0, l-j>2 0,2 0,2 (continua) 71 986

1677ÍCAQC) - Portugal COMPONENTE

Surfactante nlo iónico , % peso

Hidroxietilcelulose IMF, % peso

Palivinilpirrolidona USP, % peso

Po1ietilenog1icol 300 NF, % peso

Estearato de polioxil 40, °Á peso

Acetato de sódio Ctri--hidrato) USP, % peso

Citrato de sódio (di—hidrato) U3P ? % peso

Dextrase, mono—hidrato, % peso

Cloreto de potássio,

/ pSSG

Cloreto de cálcio (desidratado) USP, % peso

Cloreto de magnésio, he— x a-hidra to, USP, 7. peso

Sama de pH

4gua purificada, USP

__COMPOSIÇÃO (5)_ í 2 3 4 0,1 0,01 0,65 0,5 3,0 0,5 0,498 0,132 0,06 0,0456 0,0216 0,018

7,4 7,3 - *7 7 / q -3 7,6 7*5 7 s=í * g J * QB SB Qjtf QB (1) Uma solução aquosa iipéptido substituído com amónio quaternário tendo um peso molecular de cerca de 2500. Este material. 71 986 16771ÍAOC) - Portugal

-17- que incluía grupos de cloreto de lauriltrimetilamónio ligados covalentemente a uma cadeia polipeptí-dica através de grupos amino, é comercializado sob a marca registada CROGUAT L por Croda, Inc. (2) Um concentrado contendo 60’/. em peso de poli-ídicloreto de axietileno(dimetiliminio)etilenoídime tiliminio)etileno), comercializado sob a marca registada W8CP por Buckman Laboratories, Inc. (3> Um surfactante não iónico contendo o copolímero de blocos polioxietileno—polioxipropileno e comerciali zado sob a marca registada Pluronic F 127 por BASF Wyandotte Corporation. (4) Nas Composições 1, 3 e 4, foram adicionados ácido clorídrico e hidróxido de sódio para originar um pH dentro da gama indicada. Na composição 2, foi utilizada ácido acético glacial. (5í A Composição 1 foi formulada como uma solução" para desinfecção e imersão de lentes de contacto rígidas permeáveis ao gás. A Composição 2 foi formulada como gotas nutrientes para re-humidificação e limpeza no olho. As Composições 3 e 4 foram formuladas como soluções para desinfecção de lentes de contacto moles de hidrogel»

Cada uma destas composições foi testada, de acordo com o processo padrão para determinar o valor D em relação a vários microorganismos. 0 valor Ώ é definida com o período de tempo necessário para reduzir a carga ou peso microbiano numa unidade log.

Os resultados destas testes foram os seguintes:

Microorganismo Valor de D Extrapolado a 25QC,» min.

Composição 1 n 3 4 S. marcescens <64 — <170 <120 (continua)

Valor de P Extrapolado a 25°C.« min» Composição 71 936 16771(AOC) - Portuga1 Microorganismo i 2 3 4 S» aureus <62 <150 < 72 <109 P. aeruainosa <60 < 95 < 65 < 65 E. coli <63 <133 <120 <106 C. albicans <150 <3360 <156 <156

Todas estas composições foram testadas quanto à eficácia da conservação e cumpriram os critérios de eficácia de conservação de USP.

Estes resultados demonstram que os polipéptidos substituídos com amónio quaternário, em concentrações variando de 0,0005¾ a cerca de 0,005%, em peso, são conservantes antimicrobianos eficazes para produtos para o cuidado de lentes de contacto. A inclusão de um polímero de amónio quaternário solúvel em água, tal como nas Composições i, 2 e 3, aumenta a actividade antimi— crobiana da composição contra certos microorganisiisos. Cada uma das Composições 1, 3 e 4 é bastante activa como uma solução para desinfecção de lentes de contacta num regime padrão para o cuidado de lentes de contacto, com ou sem limpeza enzimática das lentes, simultânea ou sequencial, como parte do regime.A Composição 2 é conservada eficazmente e é útil quando administrada como gotas nutrientes para re-humedecimento e limpeza no olho. EXEMPLO 5 ft composição 3, antsriormente descrita, é utilizada para desinfectar uma lente de contacto mole de hidrogel, convencional, como se segue. São fornecidos 7,5 ml da composição á temperatura ambiente. A lente de contacto a ser desinfectada é colocada na composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição, é removida da composição e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou-se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamenta desinfectada. Além disso, o utilizador da lente não sente qualquer desconforta ou 7i 986 16771(AQC) - Portugal -19·

3S22S3*i(B·

irritação do olho ao utilizar a lente de contacta desinfectada. AIternativamente, após o contacto de quatro horas, an te r i o rmen te mencionado, a lente de contacto desinfectada é lavada com uma solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada, antes da colocação da lente desinfectada no olho do utilizador. 0 utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. EXEMPLO 6 0 Exemplo 5 é repetido excepto que são adicionados cerca de 5© ppm por peso de subtilisins A, com base no peso total da Composição 4 utilizada, ao mesmo tempo que a lente de contacto a ser desinfectada é adicionada à composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição, é removida da composição, lavada com a Composição 3, ou com solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada, e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou—se que apôs quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada e limpa de detritos à base de proteínas. Além disso, o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada e limpa. EXEMPLO 7

A composição 4, anteriormente descrita, é utilizada para desinfectar uma lente de contacto mole de hidrogel, convencional, como se segue. São fornecidos 7,5 ml da composição à temperatura ambiente. A lente de contacto a ser desinfectada é colocada na composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição, é removida da composição e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou-se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada. Além disso o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. Alternativamente, após o contacto de quatro horas anteriormente mencionado, a lente de contacto desinfectada é lavada com solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada, antes da colocação da lente desinfectada no olho do utilizador. O

71 986 i677í{ADC) — Portugal -2Ô-utilizadar da lenta não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. EXEMPLO 8 0 Exemplo 7 é repetido, excepto que são adicionados cerca de 5Θ ppm, em peso, de subtilisina A, com base no peso da Composição 4 utilizada, ao mesmo tempo que a lente de contacto a ser desinfectada á adicionada ã composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição, é removida da composição, lavada com a Composição 4 ou com solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada, e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou—se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada e limpa de detritos à base de proteína. Além disso, o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada e limpa. EXEMPLOS 9-12 São preparadas uma série de composições semelhantes às Composições 1 a 4. Em cada caso, contudo, o polipéptido substituído com amónio quaternária é substituído por uma quantidade equivalente, isto é, em termos de actividãde antimicrobiana, de uma hitíroxietilcelulose substituída com amónio quaternário. Este material inclui grupos de cloreto de lauriIdimetilamónio. Este material é comercializado sob a marca registada CRQDACEL QL por Croda. Inc.. As Composições 9, 1®, li e 12, correspondem às Composições 1, 2, 3 e 4, respectivamente«

Todas estas composições foram testadas quanto à eficácia da conservação e cumpriram os critérios de eficácia de conservação de USP. A hidroxietilcelulose substituída com amónio quaternário é um conservante antimicrobiana eficaz para produtos para o cuidado de lentes de contacto. Cada uma das Composições 9, li e 12 é bastante eficaz como uma solução para desinfecção de lentes de contacto num regime para o cuidado de lentes de contacto padrão, com ou sem limpeza enzimática das lentes, simultânea ou sequencial, como parte do regime. A Composição 1Θ é efectivamente 71 9Β a 16771ÍA0C) - Portugal -21-

conservada e é útil quando administrada como gotas nutrientes para re-humedecimento e limpeza no olho. EXEMPLO 15 ft Composição 115 anteriormente descrita, é utilizada para desinfectar uma lente de contacto mole de hidrogel, convencional, como se segue. São fornecidos 7',5 ml da composição á temperatura ambiente. A lente de contacto a ser desinfectada é colocada na composição. Quatro horas após a lente de contacta ter sido introduzida na composição, é removida da composição e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou-se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada. Além disso, o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. Alternativamente, após o contacto de quatro horas anteriormente mencionado, a lente de contacto desinfectada é lavada com solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada antes da colocação da lente desinfectada no olho do utilizador. O utilizador da lente não sente qualquer desconforta ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. EXEMPLO 14 0 Exemplo 13 é repetida excepto que são adicionados 50 ppm por peso da subtilisina A, com base no peso total da Composição li utilizada, ao mesmo tempo que a lente de contacto a ser desinfectada é adicionada à composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição, ê removida da composição, lavada com a Composição ii, ou com solução salina iso-tónica estéril, conservada ou não conservada, e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou-se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada e limpa de detritos à base de proteína. Além disso- o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada e limpa. EXEMPLO 15 A Composição 12, anteriormente descrita, é utilizada para 7i 986 1677i(AOC> - Portuga1

-22-desinfectar uma lente de contacto mole de hidrogel, convencional, como se segue. São fornecidos 7,5 rei da composição à temperatura ambiente. Coloca-se a lente de contacto a ser desinfectada na composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição, é removida da composição e colocada directamente no olho do utilizador. Verificou-se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada. Além disso, o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. Alternativamente, após o contacto de quatro horas anteriormente mencionado, a lente de contacta desinfectada á lavada com solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada antes da colocação da lente desinfectada no olho do utilizador. 0 utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada. EXEMPLO 16 0 Exemplo 15 é repetido excepto que são adicionados cerca de 50 ppm por peso de subtilisina A, com base no peso total da Composição 12 utilizada, ao mesmo tempo que a lente de contacto a ser desinfectada é adicionada à composição. Quatro horas após a lente de contacto ter sido introduzida na composição,é removida da composição, lavada com a Composição 12, ou com solução salina isotónica estéril, conservada ou não conservada, e colocada di-rectamente no olho do utilizador. Verificou-se que após quatro horas, a lente de contacto está efectivamente desinfectada e limpa de detritos â base de proteinas. Além disso, o utilizador da lente não sente qualquer desconforto ou irritação do olho ao utilizar a lente de contacto desinfectada e limpa.

Embora este invento tenha sido descrito em relação a várias concretizações e exemplas específicos, deverá compreender-se que o invento não se encontra limitado aos mesmas, e que pode ser pasto em prática de várias formas, dentro do âmbito das reivindicações seguintes.

Claims

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R.....E.....I.....V.....I.....N.....D.....I.....C.....A.....Ç.....Õ.....E.....S 1 - Processo de desinfecção de lentes de contacto caracterizado por compreender: colocar uma lente de contacto em contacto com cerca de 0. 00001% a cerca de 1% em peso, por volume, de um material de matriz aceitável oftalmicamente, possuindo um ou mais substituintes de amónio quaternário, sendo o referido material de matriz selec-cionado de entre o grupo consistindo em materiais proteicos, materiais de hidrato de carbono e suas misturas-
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido contacto ocorrer num meio líquido aquoso, oftalmi-camente aceitável e por a referida quantidade, eficaz na desinfecção, do referido material de matriz possuindo um ou mais substituintes de amónio quaternário ser dispersável ou solúvel no referido meio líquido aquoso.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por os referidos substituintes de amónio quaternário incluírem pelo menos um grupo alquilo contendo l a cerca de 6 átomos de carbono.
4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por compreender ainda pôr a referida lente de contacto em contacto com pelo menos uma enzima capaz de remover detritos de uma lente de contacto, numa quantidade suficiente para proporcionar de cerca 0,001 a cerca de 3 unidades An-son de actividade no referido meio oftalmicamente aceitável.
5 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por o referido material de matriz ser seleccionado de entre o grupo consistindo em polipéptidos e suas misturas.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido material de matriz possuindo um ou mais substitu-

71 986 16771(A0C) - Portugal -24-intes de amónio quaternário ter um peso molecular na gama de cei— ca de 500 a cerca de 5000»
7 - Processo de acordo cotn qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido contacto ocorrer na presença de um polímero de amónio quaternário solúvel em água se-leccionado de entre o grupo consistindo em polímeros de amína--epicloro-hidrina, polímeros de ioneno e suas misturas, estando o referido polímero de arriónio quaternário, solúvel em água, presente numa quantidade eficaz para, pelo menos, promover a desinfecção da referida lente de contacto»
8 - Processo de conservação de um meio oftalmicamente aceitável caracterizado por compreendera colocar um meio oftalmicamente aceitável em contacto com um material de matriz oftalmicamente aceitável possuindo um ou mais substituintes de amónio quaternário, sendo o referido material de matriz seleccionado de entre o grupo consistindo em materiais proteicos, materiais de hidrato de carbono e suas misturas, de modo a porporcionar de cerca de 0,001 a cerca de 3 unidades Anson de actividade no referido meio oftalmicamente aceitável.
9 - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido meio oftalmicamente aceitável ser útil para o cuidado de lentes de contacto e o referido material de matriz possuindo um ou mais substituintes de amónio quaternário ser dispersável ou solúvel no referido meio oftalmicamente aceitável-
10 - Processo de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizado por o referido contacto ocorrer na presença de um polímero de amónio quaternário solúvel em água, seleccionado de entre o grupo consistindo em polímeros de amina-epicloro-hídrina, polímeros de ioneno e suas misturas, estando o referido polímero de amónio quaternário, solúvel em água, presente numa quantidade eficaz para, pelo menos, promover a conservação do referido meio oftalmicamente aceitável- -25 71 986 16771(AOC) - Portugal
11 - Processo de preparação de um desinfectante para uma lente de contacto, caracterizado por compreender dispersar ou so~ lubilizar cerca de 0,00001% a cerca de 1% de um material de matriz oftalmicamente aceitável possuindo um ou mais substituintes de amónio quaternário, num meio aquoso líquido oftalmicamente aceitável, sendo o referido material de matriz seleccionado do grupo consistindo em materiais proteicos, materiais de hidrato de carbono e suas misturas.
12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por compreender ainda a mistura, com o referido material de matriz, de um polímero de amónio quaternário solúvel em água, seleccionado do grupo consistindo em polímeros de amina-epicloro--hidrina, polímeros de ioneno e suas misturas, estando o referido polímero de amónio quaternário solúvel em água presente numa quantidade eficaz para promover, pelo menos, a desinfecção da referida lente de contacto»
13 - Processo de acordo com as reivindicações 11 ou 12, caracterizado por os referidos substituintes de amónio quaternário incluírem pelo menos um grupo alquilo contendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono.
14 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11, 12 ou 13, caracterizado por compreender ainda a mistura de pelo menos uma enzima capaz de remover detritos de uma lente de contacto, numa quantidade eficaz para remover detritos de uma lente de contacto carregada de detritos»
15 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 11 a 14, caracterizado por o material de matriz ser seleccionado do grupo consistindo em polipéptidos e suas misturas.

Por ALLERCAN, INC.