JP2009506065A - 安定化および保存化したケトチフェン含有眼用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は薬理活性剤としてケトチフェン、保存剤として過酸化水素源、そして特定の増粘剤を含む、アレルギー性結膜炎の処置に使用するための眼用組成物に関する。米国特許第5,725,887号(‘887特許)および第5,607,698号、ならびに出願番号第11/078,209号は、安定化した過酸化水素のみを単独で、または増粘剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびカルボキシメチルセルロース(CMC)との組合せで使用した眼用溶液の保存法およびそのようにして保存された組成物について開示および特許請求している(これら全てを明示的に、その全体を出典明示により本明細書の一部とする)。しかし、過酸化水素は強い酸化剤である。多くの化学物質および薬剤は過酸化水素に受容性ではなく、すなわち過酸化水素による化学酸化に感受性である。ケトチフェンは化学酸化に感受性の薬理活性剤である。保存剤として過酸化水素を含む適当なケトチフェン組成物は、本願と同日に出願されたTsao, F., Wong, M. and Yen, S.の出願に記載されているように、酸性pH、例えばph3.5〜6で組成物を製剤することによって得ることができる。しかし、上記安定なケトチフェン組成物を眼に、とりわけ高濃度のケトチフェン、例えば0.05%のケトチフェンで適用すると眼の痛みを引き起こし得る。本発明によって、高濃度のケトチフェンおよびHPMCで製剤したこれらの安定な組成物の眼への快適さを、CMCの添加によって改善し得ることを見出した。さらに、安定なケトチフェン組成物のバイオアベイラビリティーが、HPMCを単独で、またはCMCとの組合せで添加することによって改善されることを見出し、したがって少なくとも16時間顕著な臨床効果が持続する安定で快適なケトチフェン組成物を提供する。
1つの局面において、(a)ケトチフェン塩;
(b)約0.001〜約0.1%(w/v)の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源;
(c)1種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤;
(d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
(e)カルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するpHである、組成物を提供する。
(a)ケトチフェン塩;
(b)約0.001〜約0.1%(w/v)の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源;(c)1種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤;
d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
3)カルボキシメチルセルロースを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するpHである組成物を局所投与することを含む、アレルギー性結膜炎の処置および予防法を提供する。
本発明は、ケトチフェン塩、約0.001〜約0.1%(w/v)の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源、1種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤、HPMCおよびCMCを含む安定な眼用組成物に関する。当該組成物は過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するpH、例えばpH約3.5〜約6.0で製剤する。したがって、ケトチフェンの酸性形態がケトチフェンの中性形態よりも適している。過酸化水素による酸化に対してケトチフェンを安定化するpHで製剤したHPMC含有ケトチフェン組成物にCMCを加えることによって、眼に適用する際の安定化組成物の快適さが向上する。HPMCおよびCMCの両方を含む安定化ケトチフェン組成物はまた、グリセロールを含むケトチフェン/過酸化水素組成物よりも約3倍大きい分配係数を有しており(実施例1および3参照)、このことはこれらの組成物にHPMCおよびCMCを加えることによってまた、薬剤浸透が上昇し、薬剤バイオアベイラビリティーが上昇することを示している。安定化ケトチフェン組成物にHPMCおよびCMCを加えることによって薬剤浸透が上昇し、薬剤バイオアベイラビリティーが上昇し得ることは、さらに本明細書に記載の臨床試験の結果によって支持される。これは、これらの組成物がアレルギー性結膜炎の処置および予防に有効であり、投与後16時間もの長期間、期間臨床的に顕著な痒みの減少作用を有することを示す(実施例4)。少なくとも16時間にわたるその臨床効果の観点から、本発明の眼用組成物を1日1回投与することができる。
(a)約0.0138〜約0.138%(w/v)のケトチフェンフマル酸塩;
(b)約0.005〜約0.5%(w/v)の過ホウ酸ナトリウム、
(c)約0.001〜約0.02%(w/v)のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)および生理的なその塩、または約0.002〜約0.2%(w/v)の1−ヒドロキシエチリデン−1−ジホスホン酸および生理的なその塩;
(d)約0.005〜約1%(w/v)のHPMC;および
(e)約0.005〜約0.5%(w/v)のCMCを含み、該組成物はpH約3.5〜約6.0である。
(a)0.069%(w/v)のケトチフェンフマル酸塩;
(b)0.028%(w/v)の過ホウ酸ナトリウム4水和物;
(c)0.006%(w/v)のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸);
(d)0.30%(w/v)のHPMC;
(e)0.10%(w/v)のCMC;および
(f)0.64%(w/v)のNaClを含み、該組成物はpH4.0〜5.3である。精製水を加えて全量を100%とする。
記載の成分を含む製剤1〜7(表1〜7)を製造する。各製剤をラベルをマスクした点眼ボトルに充填し、2つの製剤を6〜7患者に、各眼に各製剤を1滴適用することによって投与する。製剤1(HPMCおよびCMCを含む)および製剤7(HPMCのみを含む)の快適さレベルをヒトの眼に投与した後評価し、重度の痛みから、軽度の痛み、不快、それなりに快適、快適まで等級分けをする。n−オクタノール対製剤2〜7水溶液の分配係数を、フタ付ガラスボトルに等量のオクタノールと水溶液をピペットで取ることによって測定する。溶液を入れたボトルを30分間激しく振盪し、完全に2層に分離するまで静置する。水層をピペットで取り、ケトチフェン濃度(A)を測定してボトルを振盪する前のケトチフェン濃度(B)と比較する。分配係数(D)を下記のとおり計算する:
D=(B−A)/A。
製剤1および7の快適さレベルを評価した実施例1の試験結果を下記表8に示す。
この試験ではケトチフェンフマル酸塩0.05%眼用組成物[製剤:0.069%(w/v)のケトチフェンフマル酸塩、0.30%(w/v)のHPMC、0.10%(w/v)のCMC、0.028%(w/v)の過ホウ酸ナトリウム4水和物、0.006%(w/v)のホスホン酸−Dequest 2060S、0.64%(w/v)塩化ナトリウムおよび水;pH4.0〜5.0]の、対となるビークル−プラセボ[製剤:0.30%(w/v)のHPMC、0.10%(w/v)のCMC、0.028%(w/v)の過ホウ酸ナトリウム4水和物、0.006%(w/v)のホスホン酸−Dequest 2060S、0.64%(w/v)塩化ナトリウムおよび水、pH4.0〜5.0)に対する、ネコの毛、ネコのフケ、ブタクサおよび/または樹木にアレルギー性結膜炎の既往歴を有する対照における、投与後15分および16時間での、CACモデルを使用した単剤投与の効果を比較する。目的は、0.069%(w/v)ケトチフェンフマル酸塩(0.05%遊離塩基に相当する)が15分で作用を発現し、16時間の作用期間を有するか否かを決定することである。
これは4回の試験来院を含む単一施設、ランダム化、2重盲検、プラセボ対照、平行群、アレルゲンチャレンジ試験である:来院1[0日目、スクリーニング結膜誘発試験(CPT)]、来院2(7±2日目、CAC)、来院3(21±3日目、ランダム化、投与後16時間アレルゲンチャレンジ)、および来院4(35±3日目、投与後15分攻撃試験)。来院1では、CPTを行って1種以上の眼アレルゲンに対する対象の応答を確立する。有効な応答を引き起こすアレルゲン濃度を見出した後、応答の再現性を来院2で確認的アレルゲンチャレンジによって確認する。そのとき、適当な対象をランダムに1〜4処置群に割り当てる(1:2:2:1の比):ケトチフェンフマル酸塩0.05%OU;ケトチフェンフマル酸塩0.05%OD、プラセボOS;ケトチフェンフマル酸塩0.05%OS、プラセボOD;またはプラセボOU。各群は来院3および4で、各眼に1滴用量の眼用組成物を投与される。来院3および4はいずれも、2週間ウオッシュアウト期間の後に計画する。アレルゲンチャレンジを来院3では投与後16時間に、来院4では投与後15分に行う。
第1の評価項目は眼の痒み(0〜4基準)であり、これは来院3および4でそれぞれ投与後16時間および15分アレルゲンチャレンジの後、3、5および7分で評価する。第2の評価項目は、複合眼球充血(結膜、毛様体および強膜)(同じ0〜4基準、各血管床);結膜浮腫(0〜4基準);粘液分泌(存否);落涙(存否);眼瞼腫脹(0〜3基準);および複合鼻症状スコアを含む。第2の眼評価を、アレルゲンチャレンジの16時間および15分後、5、7および15分で評価する。鼻症状を攻撃の後10、20および30分で評価する。各基準で、低スコアがよりよい状態(軽度)の指標である。
効果分析を、少なくとも1用量の試験薬剤を投与されており、ベースライン後の効果データを有する全ランダム化対象として定義される「治療意志」(ITT)母集団について行う。欠測値を編入する方法を使用しない。安全性分析には、少なくとも1用量の試験薬剤を投与されており、ベースライン後の安全性データを有する対象から得られるデータが含まれる。中間分析は計画または実行しない。全統計試験は両側であり、対応するP値≦0.050を有する試験は統計的に有意である。
各評価および時点で、ケトチフェン0.05%で処理した眼は、プラセボ処置眼と比較してアレルゲンチャレンジの後、顕著に低い痒み(P<0.001)を示す(表10)。投与後16時間で(来院3)、処置間の眼の痒みスコアの平均差はCAC後5分の評価(1.05単位)で臨床的に有意であり(>1単位の差として定義する)、そして7分時点での臨床的意義(−0.96単位)に接近する。投与後15分でのアレルゲンチャレンジ(来院4)については、チャレンジ後3、5および7分での処置間で臨床的に有意な差が観察される(−1.52、−1.65および−1.51単位、それぞれ)。
2ANOVAに基づく。
2フィッシャーの直接確率検定に基づくP値。
2ANOVAに基づく。
2ANOVAに基づく。
2フィッシャーの直接確率検定に基づくP値。
統計的および臨床的両観点から、このアレルゲンチャレンジ試験の結果は、ケトチフェンフマル酸塩0.05%眼用溶液はアレルゲン曝露後の敏感な対象における眼の痒みの重症度を、プラセボよりもより有意に減少させることを示している。ケトチフェン0.05%は速やかな効果の発現(15分)および長期作用(臨床的に有意な痒みの減少が投与後16時間維持される)を示す。ケトチフェン0.05%はまた、アレルゲン曝露に伴う他の徴候および症状、すなわち眼球充血、眼瞼腫脹、結膜浮腫および落涙を減少させる。
Claims (25)
- (a)ケトチフェン塩;
(b)約0.001〜約0.1%(w/v)の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源;
(c)1種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤;
(d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
(e)カルボキシメチルセルロースナトリウムを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するpHである、組成物。 - 組成物のpHが約3.5〜約6である、請求項1に記載の組成物。
- 組成物のpHが4〜5.3である、請求項2に記載の組成物。
- ケトチフェン塩が約0.01〜約0.1%(w/v)の濃度のケトチフェンフマル酸塩である、請求項1に記載の組成物。
- 過酸化水素源が、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム4水和物、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 過酸化水素源が約0.001〜約0.01%(w/v)の量で過酸化水素を提供する、請求項1に記載の組成物。
- 1種以上の過酸化水素安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸および生理的に適用可能なその塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 組成物が約0.001〜約0.02%(w/v)のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項7に記載の組成物。
- 組成物が約0.002〜約0.2%(w/v)の1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項7に記載の組成物。
- さらに等張促進剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が約0.005〜約1%(w/v)であり、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウムの濃度が約0.005〜約0.5%(w/v)である、請求項1に記載の組成物。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースの濃度が約0.1〜約0.5%(w/v)であり、そしてカルボキシメチルセルロースナトリウムの濃度が約0.04〜約0.4%(w/v)である、請求項11に記載の組成物。
- a)0.069%(w/v)のケトチフェンフマル酸塩;
b)0.028%(w/v)の過ホウ酸ナトリウム4水和物;
c)0.006%(w/v)のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)、
d)0.3%(w/v)のHPMC;および
e)0.1%(w/v)のCMCを含む眼用組成物であって、pH約4.0〜約5.3である、組成物。 - アレルギー性結膜炎を有するかまたは感受性である対象に、有効量の
(a)ケトチフェン塩;
(b)約0.001〜約0.1%(w/v)の微量で過酸化水素を提供する過酸化水素源;(c)1種以上の眼に適用可能な過酸化水素安定化剤;
d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース;および
3)カルボキシメチルセルロースを含んでなる眼用組成物であって、過酸化水素による酸化に対してケトチフェン塩を十分に安定化するpHである組成物を局所投与することを含む、アレルギー性結膜炎の処置および予防法。 - 組成物のpHが4.0〜5.3である、請求項14に記載の方法。
- ケトチフェン塩が約0.01〜約0.2%(w/v)の濃度のケトチフェンフマル酸塩である、請求項14に記載の方法。
- 過酸化水素源が、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム4水和物、過酸化ナトリウムおよび過酸化尿素からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 過酸化水素源が約0.001〜約0.01%(w/v)の濃度である、請求項14に記載の方法。
- 1種以上の過酸化水素安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)、1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸および生理的に適用可能なその塩からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 組成物が約0.001〜約0.02%(w/v)のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項19に記載の方法。
- 組成物が約0.002〜約0.2%(w/v)の1−ヒドロキシエチリデン−1,1−ジホスホン酸または生理的に適用可能なその塩を含む、請求項19に記載の方法。
- さらに組成物がマンニトール、ソルビトール、グリセロール、アルカリ金属ハライド、ホスフェート、水素ホスフェートおよびボレートからなる群から選択される等張調節剤を約0.01〜約1%(w/v)の量で含む、請求項14に記載の方法。
- 眼用組成物が:
a)0.069%(w/v)のケトチフェンフマル酸塩;
b)0.028%(w/v)の過ホウ酸ナトリウム4水和物;
c)0.006%(w/v)のジエチレントリアミンペンタ(メチレンホスホン酸)、
d)0.30%(w/v)のHPMC;および
e)0.10%(w/v)のCMCを含み、pH約4.0〜約5.3である、請求項14に記載の方法。 - 眼用組成物を1日1回投与する、請求項23に記載の方法。
- アレルギー性結膜炎の予防および処置のための、請求項1に記載の組成物の使用。
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