MX2008002653A - Composiciones oftalmicas de quetotifeno estabilizadas y conservadas. - Google Patents

Abstract

En la presente se proporcionan composiciones oftalmicas que comprenden quetotifeno, una fuente de peroxido de hidrogeno que proporciona una cantidad de peroxido de hidrogeno de aproximadamente el 0.001 a aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/volumen), uno o mas estabilizadores de peroxido de hidrogeno ocularmente compatibles, hidroxipropil-metil-celulosa y carboxi-metilcelulosa, y metodos para el tratamiento y la prevencion de conjuntivitis alergica usando estas composiciones oftalmicas.

Description

COMPOSICIONES OFTÁLMICAS DE QUETOTIFENO ESTABILIZADAS Y CONSERVADAS Antecedentes de la Invención La presente invención se relaciona con las composiciones oftálmicas que comprenden quetotifeno como sustancia farmacéuticamente activa, una fuente de peróxido de hidrógeno como un conservador y mejoradores de la viscosidad específica para usarlo para tratar conjuntivitis alérgica. Las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 5,725,887 (la patente '887) y la Solicitud de Patente con número de serie 1 1 /078,209, las cuales están expresamente incorporadas mediante referencia en la presente por entero, describen y reivindican métodos para la conservación de soluciones oftálmicas usando peróxido de hidrógeno estabilizado solo o junto con los agentes mejoradores de la viscosidad , hidroxipropil metilcelulosa (H PMC) y carboxi-metilcelulosa (CMC) y composiciones así conservadas. Sin embargo, el peróxido de hidrógeno es un agente de oxidación fuerte. Muchos productos qu ímicos o sustancias farmacéuticas no son compatibles con el peróxido de hid rógeno, es decir, son susceptibles a la oxidación qu ímica por peróxido de hidrógeno. El quetotifeno es un agente farmacéuticamente activo susceptible a la oxidación q uímica. Las composiciones estables de quetotifeno que contienen peróxido de hidrógeno como conservador se pueden obtener formulando las composiciones a un pH ácido, por ejemplo, a pH de 3.5 a 6.0, como se describe en la solicitud de Tsao, F., Wong, M. Y Yen, S. Presentados el mismo día que la presente solicitud. Sin embargo, la aplicación al ojo, de las composiciones estables de quetotifeno antes mencionadas, particularmente a altas concentraciones de quetotifeno, por ejemplo, 0.05 por ciento de quetotifeno, puede causar irritación en el ojo. Se ha encontrado ahora que se puede mejorar la comodidad del ojo al aplicarle estas composiciones estables formuladas con altas concentraciones de quetotifeno y hidroxipropil-metilcelulosa mediante la adición de carboxi-metil-celulosa. Además, se ha encontrado que la disponibilidad biológica de las composiciones estables de quetotifeno se puede mejorar mediante la adición de hidroxipropil-metilcelulosa sola o combinada con carboxi-metilcelulosa, proporcionando de este modo composiciones de quetotifeno cómodas, estables, que tienen una eficacia clínica significativa que dura cuando menos 16 horas. Breve Descripción de la Invención En un aspecto, se proporciona una composición oftálmica que comprende: (a) una sal de quetotifeno; (b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad de traza de desde el 0.001 hasta aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/volumen); (c) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (d) hidroxipropil-metilcelulosa; y (e) carboxi-metilcelulosa de sodio, en donde la com posición está a un pH suficiente para estabilizar la sal de quetotifeno contra la oxidación por peróxido de hidrógeno. E n otro aspecto, se proporciona u n método para el tratam iento y la prevención de conjuntivitis alérgica que com prende adm in istrar tópicam ente a u n sujeto que la padece o es susceptible a la conjuntivitis alérgica una cantidad efectiva de una composición oftál m ica que com prende: (a) una sal de quetotifeno; (b) u na fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hid rógeno en una cantidad de traza de desde el 0.001 hasta aproxim adamente el 0.1 por ciento (peso/vol umen) ; (c) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocu larmente com patibles ; (d) hidroxipropil-metilcelulosa ; y (e) carboxi-metilcelulosa, en donde la com posición está a u n pH suficiente para estabilizar la sal de q uetotifeno contra la oxidación por peróxido de h idrógeno. Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a las composiciones oftálmicas estables que comprenden una sal de quetotifeno, una fuente de peróxido de hidrógeno q ue proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad de traza de desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/volumen), uno o más estabilizadores de peróxido de hid rógeno ocularmente compatibles, hidroxipropil-metilcelulosa y carboxi-metilcelulosa. Las composiciones se formulan a un pH suficiente para estabilizar la sal de quetotifeno contra la oxidación por el peróxido de hidrógeno por ejemplo, a un pH de desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 6.0. De este modo, la forma acida del quetotifeno es más estable que la forma neutra del quetotifeno. La inclusión de la carboxi-metilcelulosa a las composiciones de quetotifeno que contienen hidroxipropil-metilcelulosa formuladas a un pH que estabiliza el quetotifeno contra la oxidación por peróxido de hidrógeno mejora la comodidad de las composiciones estabilizadas al aplicarlas al ojo. Las composiciones de quetotifeno estabilizadas que contienen tanto hidroxipropil-metilcelulosa como carboximetilcelulosa también poseen un coeficiente de partición que es aproximadamente tres veces mayor que las composiciones de quetotifeno/peróxido de hidrógeno que contienen glicerol (ver los Ejemplos 1 y 3), indicando que la adición de la hidroxipropilmetilcelulosa y carboxi-metilcelulosa a estas composiciones también puede realzar la penetración del fármaco y aumentar la disponibilidad biológica del fármaco. Que la inclusión de hidroxipropil-metilcelulosa y carboxi-metilcelulosa a las composiciones de quetotifeno estabilizadas puede realzar la penetración del fármaco y aumentar la disponibilidad biológica del fármaco se apoya además por los resultados de estudios clínicos descritos en la presente, los cuales demuestran que estas composiciones son eficaces para tratar y prevenir la conjuntivitis alérgica y poseen una larga duración de acción con una reducción del escozor clínicamente significativa, persistente a 16 horas después de la dosificación (ver el Ejemplo 4). En vista de su eficacia clínica durante cuando menos 16 horas, las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden administrar una vez al día. La sal de quetotifeno, por ejemplo, es clorhidrato de quetotifeno, bromhidrato de quetotifeno, pamoato de quetotifeno, maleato de quetotifeno, sulfato de quetotifeno y fumarato de quetotifeno. Una sal preferida de quetotifeno es el fumarato de quetotifeno. La concentración de la sal de quetotifeno como quetotifeno típicamente es desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 0.1 por ciento (peso/volumen) y de preferencia es desde aproximadamente 0.02 hasta aproximadamente 0.06 por ciento (peso/volumen). Se pueden utilizar trazas de compuestos de peróxido estabilizados con un estabilizador de peróxido de hidrógeno en especial el penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina o el ácido 1-hidroxietiliden-1 ,1-difosfónico como un conservador para las composiciones oftálmicas de la invención. Una fuente de peróxido de hidrógeno es cualquier compuesto de peróxido que se hidroliza en agua para producir peróxido de hidrógeno. Ejemplos de fuentes de peróxido de hidrógeno que proporcionan una cantidad resultante efectiva de peróxido de hidrógeno incluyen el perborato de sodio, el tetrahidrato de perborato de sodio, el peróxido de sodio y el peróxido de urea. Se ha encontrado que el ácido peracético, un compuesto de peróxido orgánico, no se puede estabilizar utilizando el presente sistema. La fuente de peróxido de hidrógeno está presente en una cantidad suficiente para resultar desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.1 por ciento (peso/volumen) de peróxido de hidrógeno, y de preferencia desde aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 0.01 por ciento (peso/volumen). Como un ejemplo, la fuente de peróxido de hidrógeno, el tetrahidrato de perborato de sodio, puede estar presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.005 hasta aproximadamente 0.05 por ciento (peso/volumen). Un "estabilizador de peróxido de hidrógeno", como se usa en la presente, significa cualquiera de los estabilizadores conocidos de compuestos de peróxido incluyendo fosfonatos, fosfatos, estannatos, etcétera. También se pueden usar las sales fisiológicamente compatibles de los ácidos fosfónicos, tales como el penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos y el ácido 1 -hidroxietilen-1 ,1 , -difosfónico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo. Otros estabilizadores de los compuestos de peróxido útiles en la práctica de la presente invención se describen en la patente '887 en, entre otras partes, la columna 5, línea 55 hasta la columna 6, línea 34. Los anteriores estabilizadores se pueden usar en casi todas las indicaciones previamente mencionadas a las cuales se puede aplicar la invención. Sin embargo, cuando la solución se pone en contacto con un lente de contacto blando de hidrogel, se deben evitar los estabilizadores de estannato ya que tienden a "empañar" el material del lente. Cuando el estabilizador de peróxido es el penta-(ácido metilenfosfónico) de dietilen-triamina, puede estar presente en las composiciones oftálmicas en una cantidad entre aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.02 por ciento (peso/volumen), o en una cantidad de entre aproximadamente el 0.002 y aproximadamente el 0.012 por ciento (peso/volumen). Cuando el estabilizador de peróxido es el ácido 1 -hidroxietilen-1 ,1 , -difosfónico puede estar presente en las composiciones oftálmicas en una cantidad entre aproximadamente el 0.002 y aproximadamente el 0.2 por ciento (peso/volumen) de la composición. Otros estabilizadores distintos del penta-(ácido metilenfosfónico) de dietilen-triamina (vendido por Monsanto Company, St. Louis, Mo., bajo la marca registrada DEQUEST 2060) y las sales fisiológicamente compatibles del mismo y el ácido 1 -hidroxietilen-1 ,1 , -difosfónico y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, se emplean en cantidades fisiológicamente tolerables. Se pueden usar sales de metales alcalino-térreos solubles en las composiciones en cantidades entre aproximadamente el 0.002 y el 0.2 por ciento (peso/volumen) de la composición, o entre aproximadamente el 0.01 por ciento y el 0.1 por ciento en peso de la composición. Las sales de magnesio y calcio solubles en agua son sales de metales alcalino-térreos. La adición de estas sales de metales alcalino-térreos solubles en agua aumenta la eficacia conservadora antifungal en las composiciones oftálmicas conservadas con pequeñas cantidades de peróxido de hidrógeno. El pH de la composición oftálmica estabilizada de la presente invención se ajusta aun valor de pH suficiente para estabilizar la sal de quetotifeno contra la oxidación por peróxido de hidrógeno, por ejemplo, un pH de desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 6.0, de preferencia desde 3.8 hasta 5.5 y más preferible desde 4.0 hasta 5.3. El pH se puede ajustar como se desee mediante la incorporación de cantidades convenientes de ácido o base de una naturaleza fisiológicamente tolerable en las cantidades empleadas, por ejemplo ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. Pueden estar presentes en las composiciones oftálmicas de acuerdo con la presente invención uno o más agentes mejoradores de la tonicidad, fisiológicamente aceptables, sustancialmente inertes, convencionales. Estos agentes convenientes incluyen, por ejemplo, manitol, sorbitol, glicerol, haluros de metales alcalinos, fosfatos, fosfato de hidrógeno y boratos. Se prefieren el cloruro de sodio, el fosfato monobásico de sodio y el fosfato dibásico de sodio. La función de estos agentes que realzan la tonicidad es asegurar la tonicidad fisiológica aproximada a la composición que se instila en el ojo o ayudar a asegurar esta tonicidad después de la dilución si la dilución es necesaria antes del contacto con el ojo debido al contenido de peróxido, como se indica anteriormente. De preferencia, suficientes agentes mejoradores de la tonicidad están presentes en la solución de manera que sea sustancialmente isotónica o, de manera que, después de la descomposición o dilución del peróxido de hidrógeno en los mismos, la composición resultante sea sustancialmente isotónica, por ejemplo, sustancialmente equivalente en tonicidad al 0.9 por ciento en peso de solución acuosa de cloruro de sodio. De preferencia, la cantidad de agente mejorador de la tonicidad presente en la composición oftálmica es desde aproximadamente el 0.01 hasta aproximadamente el 1 por ciento (peso/ volumen). Las composiciones oftálmicas de la presente invención además comprenden ambos agentes mejoradores de la viscosidad, hidroxipropil-metilcelulosa y carboxi-metilcelulosa. Los grados convenientes de hidroxipropil-metilcelulosa son los productos de marca Metocel A, E, F, J, y K de Dow Chemical y los grados convenientes de carboxi-metilcelulosa son Akucell AF 2781, Aqualon 7H3SXF PH, 7L, 7M de Akzo Nobel, Aqualon. La concentración de hidroxipropil-metilcelulosa en las composiciones de la invención es desde aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 1 por ciento (peso/volumen) y de preferencia es desde aproximadamente el 0.1 hasta aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/volumen). En una modalidad, la concentración de hidroxipropil metil celulosa es desde el 0.1 hasta el 0.5 por ciento (peso/volumen). La concentración de carboxi-metilcelulosa en las composiciones de la invención es desde aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/volumen) y de preferencia es desde aproximadamente el 0.05 hasta aproximadamente el 0.4 por ciento (peso/volumen). En una modalidad particularmente útil, las concentraciones de hidroxipropilmetilcelulosa y carboxi-metilcelulosa en una composición de la presente invención son el 0.3 por ciento y el 0.10 por ciento, respectivamente. En una modalidad, la composición oftálmica de la presente invención comprende: (a) de aproximadamente el 0.0138 hasta aproximadamente el 0.138 por ciento (peso/volumen) de fumarato de quetotifeno; (b) de aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/volumen) de perborato de sodio, (c) de aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.02 por ciento (peso/volumen) de penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina y las sales fisiológicas del mismo o de aproximadamente el 0.002 hasta aproximadamente el 0.2 por ciento (peso/volumen) de ácido 1-hidroxietiliden-1-difosfónico y las sales fisiológicas del mismo. (d) de aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 1 por ciento (peso/volumen) de hidroxipropil-metil-celulosa; y (e) de aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/volumen) de carboximetilcelulosa, en donde la composición está a un pH de desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 6.0. En una modalidad particularmente útil, la composición oftálmica de la presente invención comprende: (a) 0.069 por ciento (peso/volumen) de fumarato de quetotifeno; (b) 0.028 por ciento (peso/volumen) de tetrahidrato de perborato de sodio; (c) 0.006 por ciento (peso/volumen) de penta-(ácido metilenfosfónico) de dietilen-triamina; (d) 0.30 por ciento (peso/volumen) de hidroxipropil metil celulosa; (e) 0.10 por ciento (peso/volumen) de carboximetilcelulosa; y (f) 0.64 por ciento (peso/volumen) de NaCI, en donde el pH de la composición es desde 4.0 hasta 5.3. Se añade agua purificada para llegar al total del 100 por ciento. Las composiciones oftálmicas de la presente invención también se caracterizan por su extraordinaria estabilidad, aún bajo condiciones aceleradas, por ejemplo, calentando las soluciones a 100°C durante 24 horas. De este modo, se alarga la vida en el estante de estas composiciones. Más aún, las presentes composiciones se caracterizan por la tolerabilidad fisiológica subsiguiente a la descomposición del peróxido de hidrógeno. Otra ventaja de usar peróxido de hidrógeno en composiciones oftálmicas es que la cantidad de traza de peróxido de hidrógeno, especialmente menor de 100 ppm, se destruye en cuanto se pone en contacto con el ojo. Por ejemplo, la catalasa que existe en el tejido del ojo causará la descomposición del peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Como resultado, la composición, después de la aplicación, queda libre de conservador y minimiza en gran medida las reacciones adversas. Se eliminan los problemas asociados con otros conservadores, tales como la incapacidad para descomponerse en compuestos inocuos. Las composiciones de la invención se pueden hacer de cualquier manera convencional. Por ejemplo, todos los componentes distintos del peróxido de hidrógeno y agua se pueden colocar en un contenedor y añadirles peróxido de hidrógeno, nuevo, preferiblemente concentrado, a los mismos mezclándolo. De manera alternativa, los componentes secos se pueden frotar con una pequeña porción de estabilizador líquido, luego añadir el resto del estabilizador, seguido por el peróxido de hidrógeno, y la mayor parte del agua. Otros componentes, por ejemplo, los agentes para ajustar la tonicidad, se pueden añadir o la composición formada se puede añadir a estos agentes. En una modalidad para preparar la composición, la hidroxipropil-metil-celulosa se añade a un contenedor que contiene agua, se calienta y mezcla a una temperatura de 80°C a 90°C hasta que se dispersa seguido por la adición de carboximetilcelulosa y se mezcla hasta que se disuelva. La solución que contiene los dos polímeros se esteriliza entonces a una temperatura de al menos 121°C. La solución final estéril se enfría a temperatura ambiente y se mezcla hasta que se disuelve. Se añaden el fumarato de quetotifeno y el cloruro de sodio a un contenedor separado y se mezcla hasta que se disuelve. La solución de fumarato de quetotifeno y cloruro de sodio se filtra estéril en el contenedor que contiene la solución de hidroxipropil metil celulosa/carboximetilcelulosa y se mezcla hasta que se disuelve. La mezcla se lleva hasta un volumen final con el agua estéril filtrada y el pH se ajusta mediante la adición de ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Un experto en la técnica podrá darse cuenta de las numerosas variaciones en la manera de formular las composiciones de la invención. Otro aspecto de la presente invención se dirige a un método para el tratamiento y prevención de la conjuntivitis alérgica. El método comprende administrar a un sujeto que la padece o es susceptible a la conjuntivitis alérgica una cantidad efectiva de la composición oftálmica antes mencionada. En una modalidad de este método, la composición oftálmica se puede aplicar directamente al ojo, de preferencia en forma de gotas para los ojos para el tratamiento y la reducción del escozor del ojo debido a la conjuntivitis alérgica y para el tratamiento y la reducción de signos o cualquier síntoma de conjuntivitis alérgica por la estación. La dosis de la composición oftálmica dependerá de la gravedad de la conjuntivitis alérgica y la concentración de la sal de quetotifeno en la composición y puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica. Típicamente, entre una y diez, o entre una u cinco o entre una y tres gotas se administran a la vez cuando se emplean las composiciones de la presente invención. Como un ejemplo, a altas concentraciones de una sal de quetotifeno tales como 0.069 por ciento (peso/volumen) de fumarato de quetotifeno, se puede aplicar una gota tópicamente una vez al día. En todavía otra modalidad de este método, las composiciones oftálmicas también se pueden formular para usarlas en soluciones para el cuidado de los lentes de contacto, por ejemplo, soluciones para humedecer, almacenar, lubricar, limpiar y desinfectar lentes de contacto y soluciones de cuidados cosméticos. Las composiciones oftálmicas de la presente invención se pueden empacar en cualquier empaque farmacéuticamente aceptable, pero es deseable empacarlas en contendores para dosis múltiples de plástico exprimibles, tales como botellas goteros. Estas botellas se pueden hacer, por ejemplo, de polietileno y polipropileno o mezclas de los mismos. Una botella gotero típicamente dosificará entre aproximadamente 25 microlitros y aproximadamente 50 microlitros por gota. Cuando se desea "neutralizar" la actividad del peróxido, cualquier medio conocido, tal como enjuagar, poner la solución en contacto con platino, catalasa o cualquier otra sustancia conocida para descomponer el peróxido de hidrógeno, será suficiente. Agentes adicionales neutralizantes de peróxido fisiológicamente compatibles incluyen un agente reductor, tal como el ácido pirúvico; y sales convenientes del mismo, tales como la sal de sodio. Se presentan los siguientes ejemplos con propósitos ilustrativos y no pretenden lim itar el alcance de esta invención , sino demostrar la estabilidad de las com posiciones oftálm icas al ser estabilizadas de acuerdo con la presente invención . Todas las partes son en por ciento (peso/volu men) a m enos q ue se indiq ue otra cosa .

EJEM PLO 1 Las formulaciones 1 -7 (Tablas 1 -7 se preparan conteniendo los ingredientes indicados. Con cada formulación se llena una botella gotero etiquetada enmascarada y las dos formulaciones se dan a de 6 a 7 pacientes instilando una gota de cada formulación en cada ojo. El nivel de comodidad de la Formulación 1 (que contiene hidroxipropil-metilcelulosa y carboxi-metilcelulosa) y la Formulación 7 (que contiene hidroxipropil-metilcelulosa sola) se evalúa después de la instilación en un ojo humano y se gradúa de escozor severo, escozor moderado, incómodo, razonablemente cómodo, a cómodo. El coeficiente de partición de n-octanol contra la solución acuosa para las Formulaciones 2-7 se mide pipeteando una cantidad igual de octanol y solución acuosa en una botella de vidrio con una tapa. La botella con la solución se agita vigorosamente durante 30 minutos y luego se deja reposar hasta que hay una separación completa de dos capas. La capa acuosa se pipetea y la concentración de quetotifeno (A) se mide para comparar con la concentración de quetotifeno antes de que la botella se agite (B). El coeficiente de partición (D) se calcula como sigue: D=(B-A)/A.

Tabla 1- Formulación 1 Tabla 2- Formulación 2 Tabla 3- Formulación 3 Tabla 4- Formulación 4 Tabla 5- Formulación 5 Tabla 6 - Formulación 6 Tabla 7 - Formulación 7 EJEMPLO 2 Los resultados del estudio en el Ejemplo 1 que evalúan el nivel de comodidad de las Formulaciones de la 1 a la 7 se muestran enseguida en la Tabla 8.

Tabla 8- Resultados del Estudio de la Comodidad Los resultados en la Tabla 8 demuestran que la Formulación 1 que contiene tanto hidroxipropil- metilcelulosa como carboxi-metilcelulosa posee un mayor nivel de comodidad que la Formulación 7 que contiene hidroxipropil-metilcelulosa sola después de la instilación en el ojo. EJEMPLO 3 Los resultados del estudio en el Ejemplo 1 que evalúan el coeficiente de partición de las formulaciones 2 a 6 se resumen en la Tabla 9 enseguida. Tabla 9- Resultados del Estudio del Coeficiente de Partición Los resultados en la Tabla 9 dem uestran q ue el coeficiente de partición au menta significativamente en las form ulaciones q ue contienen tanto carboxi-metilcelulosa como hidroxipropilmetilcelulosa. EJEMPLO 4 Una Evaluación Controlada por Placebo, Doblemente enmascarada, al azar del inicio y duración de la acción del Zaditor Reformulado (fumarato de quetotifeno al 0.05 por ciento) comparado con el vehículo en el Modelo de Estímulo de Alergia Conjuntival (CAC) Este estudio compara la eficacia de una sola dosis de fumarato de quetotifeno 0.05 por ciento de solución oftálmica [Fórmula: 0.069 por ciento (peso/volumen) de fumarato de q uetotifeno, 0.30 por ciento (peso/volumen) de hidroxipropil-metilcelulosa, 0.1 0 por ciento (peso/volumen) de carboxi-metilcelulosa , 0.028 por ciento (peso/volumen) de tetrahidrato de perborato de sodio, 0.006 por ciento (peso/volumen) de ácido fosfónico-Dequest 2060S, 0.64 por ciento (peso/volumen , cloruro de sodio y agua ; pH de 4.0 a 5.0] contra placebo-vehículo acoplado [Fórmula : 0.30 por ciento (peso/volumen) de hidroxipropil-metilcelulosa , 0.1 0 por ciento (peso/volumen) de carboxi-metilcelulosa, 0.028 por ciento (peso/volumen) de tetrahidrato de perborato de sodio, 0.006 por ciento (peso/volumen) de ácido fosfónico-Dequest 2060S, 0.64 por ciento (peso/volumen) de cloruro de sodio y agua, pH de 4.0 a 5.0) en sujetos con una historia de conjuntivitis alérgica al pelo de gato, caspa de gato, h ierbas y/o árboles 1 5 m inutos y 1 6 horas después de la instilación usando el modelo de estím ulo de alérgeno conjuntival CAC . El objetivo es determ inar si 0.069 por ciento (peso/volumen) de fu m a rato de quetotifeno (equivalente a 0.05 por ciento base libre) tiene un inicio de acción a los 1 5 m in utos y 1 6 horas de d u ración de acción . A. Metodología Este es un estudio de estímulo alergénico, de grupos paralelos, controlados por placebo, doblemente enmascarado, al azar, de u n solo centro que incluye 4 visitas de estudio: Visita 1 [Día 0, análisis de Prueba de Provocación Conjuntival (CPT)], Visita 2 (Día 7 + 2 , CAC), Visita 3 (Día 21 + 3, selección al azar, estímulo alergénico 1 6 horas post dosis), y Visita 4 (Día 35 + 3, 15 minutos de estímulo post-dosis, salida del estudio) . En la visita 1 , se lleva a cabo una prueba de provocación conjuntival para establecer la respuesta del sujeto a 1 o más alérgenos oculares. Después de que se encuentra una concentración de alérgeno que produce una respuesta exitosa , se valida la reproducibilidad de la respuesta mediante un estímulo alérgeno confirmatorio en la Visita 2. En ese momento, los sujetos elegibles se asignan al azar (proporción de 1 :2 :2 : 1 ) a 1 de 4 grupos de tratamiento: fumarato de quetotifeno 0.05 por ciento OU ; fumarato de quetotifeno 0.05 por ciento OD, placebo OS; fumarato de quetotifeno 0.05 por ciento OS, placebo OD; o placebo OU . Cada uno de los grupos recibe una dosis de 1 gota de una solución oftálmica en cada ojo en las Visitas 3 y 4. Ambas visitas 3 y 4 se programan después de un periodo de 2 semanas de descanso . Se lleva a cabo un estím ulo alérgeno 1 6 horas post-dosis en la visita 3 y 1 5 m inutos post-dosis en la visita 4. Se planea analizar aproxim adamente a 1 00 sujetos pa ra proporcionar 60 sujetos com pletos sin ninguna violación im porta nte del protocolo . Se eligen al aza r 54 sujetos y reciben el fárm aco de estudio en las visitas 3 y 4 (9, quetotifeno OU ; 9, placebo OU ; 36, quetotifeno/placebo). Todos los sujetos se evalúan para determ ina r eficacia y seg uridad . B. Criterios para la Evaluación La primera variable de eficacia es el escozor ocular (escala 0-4) , que se evalúa a los 3, 5 y 7 minutos después de los estímulos alérgenos a las 1 6 horas y a los 1 5 minutos post-dosis en las Visitas 3 y 4, respectivamente. Las variables de eficacia secundarias incluyen la hiperemia ocular compuesta (conju ntival, ciliar y epiescleral) (misma escala 0-4, cada lecho vascular) ; quemosis (escala 0.4); descarga mucosa (ausente o presente) ; lagrimeo (ausente o presente); inflamación del párpado (escala 0-3); y calificación de síntomas nasales compuestos. Las variables oculares secundarias se evalúan a los 5, 7 y 1 5 minutos después de los estímulos alérgenos a las 16 horas y 1 5 minutos. Los síntomas nasales se evalúan a los 10, 20 y 30 minutos post-estímulo. Con cada escala, las calificaciones más bajas indican un mejor estado (intensidad más leve).

C. Métodos estadísticos Los análisis de eficacia se llevan a cabo en la población que se "pretende-tratar" (ITT), definida como todos los sujetos elegidos al azar que reciben cuando menos 1 dosis de medicación del estudio y tienen los datos de eficacia post-línea base. No se usan métodos para imputar datos faltantes. Los análisis de seguridad incluyen todos los datos disponibles de los sujetos que reciben cuando menos 1 dosis de la medicación en estudio y tienen datos de seguridad post-línea base. No se planean ni llevan a cabo análisis intermedios. Todas las pruebas estad ísticas son de 2 lados, y las pruebas con un valor P correspondiente <0.050 son estad ísticamente significativos. En el análisis primario de escozor ocular, la solución oftálmica de fumarato de quetotifeno al 0.05 por ciento se compara por su superioridad sobre el placebo. Se usan estadísticas descriptivas para resumir la media y los cambios de la media a partir de la línea base (definida como las calificación post-estímulo en la Visita 2) en las calificaciones de escozor ocular. Los ojos, tanto de los grupos tratados bilateralmente- como contra-lateralmente, se incluyen en el análisis de acuerdo con el tratamiento. Se calculan los mínimos cuadrados y se analizan usando un modelo de análisis de varianza (ANOVA) que contiene un factor para el tratamiento. Se reportan las diferencias medias entre los tratamientos y sus intervalos de confianza del 95 por ciento de dos lados asociados. Las diferencias clínicamente significativas entre los tratamientos se definen como las diferencias de cuando menos 1 unidad . El porcentaje de sujetos que reportan una calificación de escozor igual a cero (análisis del respondedor) se comparan entre los tratamientos usando la prueba exacta de Fisher. Todos los análisis se completan para cada tiempo post-dosis y post-estímulo. Se aplican métodos análogos a los utilizados para la variable de eficacia primaria a todas las demás variables de eficacia. Para las variables binarias, tales como lagrimeo y descarga mocosa, solo se reportan porcentajes y los resultados de la prueba exacta de Fisher. Los puntos extremos nasales se tratan como que vienen de 3 niveles de tratamiento -tratamiento activo en ambos ojos, tratamiento activo en un solo ojo y placebo en ambos ojos. Como un análisis secundario, se analizan las diferencias en escozor ocular, hiperemia, inflamación del párpado y quemosis usando pruebas t por pares, en la porción de sujetos que reciben fumarato de quetotifeno al 0.05 por ciento en 1 ojo y el placebo en el otro ojo. D. Resultados-Eficacia En cada evaluación y punto en el tiempo, los ojos tratados con quetotifeno 0.05 por ciento exhibieron menos escozor (P< 0.001) después del estímulo alérgeno en comparación con los ojos tratados con placebo (Tabla 10). A las 16 horas post-dosis (Visita 3), la diferencia media entre tratamientos en la calificación de escozor ocular es clínicamente significativo (definido como una diferencia de > 1 unidad) a los 5 minutos de evaluación post-estímulo de alérgeno conjuntival (-1.05 unidades) y se acerca a la significancia clínica al punto de tiempo de 7 minutos (-0.96 unidades). Para el estímulo alérgeno llevado a cabo a los 15 minutos post-dosis (Visita 4), se observan diferencias clínicamente significativas entre tratamientos a los 3, 5 y 7 minutos post-estímulo (-1.52, -1.65 y -1.51 unidades, respectivamente).

Tabla 10. Eficacia Primaria- Escozor Ocular después de la dosificación (ITT) 1 Una diferencia negativa indica que la formulación activa tiene u n efecto mejor que el placebo. 2 Basado en ANOVA.

Se observan tendencias similares para el análisis de escozor ocular del ojo asociado (Tabla 11). Los ojos tratados con quetotifeno 0.005 por ciento exhiben significativamente menos escozor (P<0.001) después del estímulo alérgeno en comparación con los ojos tratados con placebo. Se observan diferencias clínicamente significativas (a favor del quetotifeno 0.05 por ciento) en cada punto de tiempo.

Tabla 11. Eficacia Primaria (Análisis del Ojo asociado) - Escozor ocular después de la dosificación (ITT) 1 Basado en pruebas t por pares. En cada evaluación y punto de tiempo, los ojos tratados con quetotifeno 0.05 por ciento tienen velocidades de respondedor significativamente más altas (P<0.001 ) (definidas como ojos con una calificación de 0 escozor post-CAC) en comparación con ojos tratados con placebo (Tabla 1 2). Aproximadamente 35-40 por ciento de los ojos tratados con q uetotifeno no tienen escozor después del estím ulo alérgeno llevado a cabo a las 1 6 horas post-dosis (Visita 3) contra 4-7 por ciento de ojos tratados con placebo . Esta diferencia es m ás m arcada después del estím ulo alérgeno llevado a cabo 1 5 m inutos después de la dosificación en la Visita 4. Tabla 1 2. Análisis de Respondedor- Sin escozor ocular después de la dosificación (ITT) Definido como calificación de escozor igual a 0 unidades Valor P basado en la prueba exacta de Fisher.

Basado en las calificaciones de hiperemia ocular compuesta, los ojos tratados con quetotifeno 0.05 por ciento exhiben menos enrojecimiento que los ojos tratados con placebo en cada evaluación y punto de tiempo (Tabla 13). Se observan diferencias estadísticamente significativas entre tratamientos a las 16 horas post dosis a los 5 y 7 minutos post-CAC. Para ambos parámetros, no se observan diferencias clínicamente significativas entre tratamientos (definidos como una diferencia de >1 unidad). Los resultados de los análisis del ojo asociado de inflamación del párpado y quemosis son comparables con los presentados en la Tabla 14, aunque con el análisis del ojo asociado, se observan diferencias estadísticamente significativas (en favor del quetotifeno 0.05 por ciento) para ambos parámetros en cada punto de tiempo.

Tabla 14. Eficacia Secundaria- Inflamación del párpado y quemosis después de la dosificación (ITT) 1 U na diferencia negativa indica que la formulación activa tiene un efecto mejor que el placebo. 2Basado en ANOVA.

En cada evaluación y punto de tiempo, el porcentaje de sujetos que exhibieron lagrimeo después del estímulo alérgeno son mayores en los ojos tratados con placebo en comparación con los ojos tratados con quetotifeno (Tabla 1 5) . Estas diferencias no son estad ísticamente significativas en cualquier pu nto de tiempo post- CAC en la Visita 3 (estímulo 16 horas post-dosis) pero son significativos en cada punto de tiempo en la Visita 4 (estímulo 15 minutos post-dosis). Ninguno de los sujetos tuvo descarga de mucosa en ningún momento después del estímulo en las visitas 3 y 4.

Tabla 1 5. Análisis secundario - Lagrimeo después de la dosificación (ITT) 1 Definido como la presencia de lagrimeo. 2 Valor P basado en la prueba exacta de Fisher.

En cada evaluación y punto de tiempo, los sujetos en el grupo bilateral de quetotifeno 0.05 por ciento tienen una calificación de síntoma nasal compuesto promedio inferior después del estímulo alérgeno en comparación con los sujetos que recibieron placebo OU .

S in em bargo, debido al pequeño n úmero de sujetos en cada u no de estos gru pos (N = 9) deberá tenerse reservas al interpretar los resultados.

E. Conclusiones Tanto desde una perspectiva estadística como clínica , los resultados de este estudio de estímulo alérgeno demuestra que la solución oftálmica al 0.005 por ciento de fumarato de quetotifeno es significativamente mejor que el placebo para reducir la gravedad del escozor ocular en sujetos susceptibles después de la exposición al alérgeno. El quetotifeno 0.05 por ciento demuestra un rápido surgimiento del efecto (1 5 minutos) y larga duración de acción , persistiendo la reducción del escozor clínicamente significativo a las 16 horas después de la dosificación . El quetotifeno 0.05 por ciento también reduce otros signos y síntomas asociados con la exposición al alérgeno, digamos hiperemia ocular, inflamación de los párpados, quemosis y lagrimeo.

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1 . U na composición oftálmica que comprende: (a) una sal de quetotifeno; (b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad de traza de desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/volumen) ; (c) uno o más estabilizantes de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (d) hidroxipropil-metilcelulosa; y (e) carboxi-metilcelulosa de sodio, en donde la composición está a un pH suficiente para estabilizar la sal de quetotifeno contra la oxidación por peróxido de hidrógeno.

2. La composición de la reivindicación 1 , en donde el pH de la composición es desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 6.0. 3. La composición de la reivindicación 2 , en donde el pH de la composición es desde 4.0 hasta 5.

3.

4. La composición de la reivindicación 1 , en donde la sal de quetotifeno es fumarato de quetotifeno a una concentración de desde aproximadamente el 0.01 hasta aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/volumen) .

5. La composición de la reivindicación 1 , en donde la fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona entre el grupo que consiste en perborato de sodio, tetrahidrato de perborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea.

6. La composición de la reivindicación 1, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno es desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.01 por ciento (peso/volumen).

7. La composición de la reivindicación 1, en donde uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno se seleccionan entre el grupo que consiste en penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilentriamina, ácido 1-hidroxietiliden-1 ,1 -difosfónico y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

8. La composición de la reivindicación 7, en donde la composición comprende desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.02 por ciento (peso/volumen) de penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

9. La composición de la reivindicación 7, en donde la composición comprende desde aproximadamente el 0.002 hasta aproximadamente el 0.2 por ciento (peso/volumen) de ácido 1-hidroxietiliden-1 , 1 -difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

10. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición además comprende un agente realzador de la tonicidad.

11. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de hidroxipropil-metilcelulosa es desde aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 1 por ciento (peso/volumen) y en donde la concentración de carboxi-metilcelulosa de sodio es desde aproximadamente el 0.005 hasta aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/volumen).

12. La composición de la reivindicación 11, en donde la concentración de hidroxipropil-metilcelulosa es desde aproximadamente el 0.1 hasta aproximadamente el 0.5 por ciento (peso/volumen) y en donde la concentración de carboxi-metilcelulosa de sodio es desde aproximadamente el 0.04 hasta aproximadamente el 0.4 por ciento (peso/volumen).

13. Una composición oftálmica que comprende: a) 0.069 por ciento (peso/volumen) de fumarato de quetotifeno; b) 0.028 por ciento (peso/volumen) de tetrahidrato de perborato de sodio; c) 0.006 por ciento (peso/volumen de penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina; d) 0.3 por ciento (peso/volumen de hidroxipropil-metil celulosa; y e) 0.1 por ciento (peso/volumen) de carboxi-metilcelulosa, en donde la composición está a un pH de desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.3.

14. Un método para el tratamiento y la prevención de conjuntivitis alérgica, el cual comprende administrar tópicamente a un sujeto que la padece o es susceptible a la conjuntivitis alérgica, una cantidad efectiva de una composición oftálmica que comprende: (a) una sal de quetotifeno; (b) una fuente de peróxido de hidrógeno que proporciona peróxido de hidrógeno en una cantidad de traza de desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.1 por ciento (peso/volumen); (c) uno o más estabilizadores de peróxido de hidrógeno ocularmente compatibles; (d) hidroxipropil-metilcelulosa; y (e) carboxi-metilcelulosa, en donde la composición está a un pH suficiente para estabilizar la sal de quetotifeno contra la oxidación por peróxido de hidrógeno.

15. El método de la reivindicación 14, en donde la composición está a un pH de desde 4.0 hasta aproximadamente 5.3.

16. El método de la reivindicación 14, en donde la sal de quetotifeno es fumarato de quetotifeno a una concentración de desde aproximadamente el 0.01 hasta aproximadamente el 0.2 por ciento (peso/volumen).

17. El método de la reivindicación 14, en donde la fuente de peróxido de hidrógeno se selecciona entre el grupo que consiste en peróxido de hidrógeno, perborato de sodio, tetrahidrato de perborato de sodio, peróxido de sodio y peróxido de urea.

18. El método de la reivindicación 14, en donde la concentración de la fuente de peróxido de hidrógeno es desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.01 por ciento (peso/volumen).

19. El método de la reivindicación 14, en donde el uno o más estabilizadores del peróxido de hidrógeno se seleccionan entre el grupo que consiste en penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilentriamina, ácido 1-hidroxietiliden-1 ,1-difosfónico y sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

20. El método de la reivindicación 19, en donde la composición comprende desde aproximadamente el 0.001 hasta aproximadamente el 0.02 por ciento (peso/volumen) de penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

21. El método de la reivindicación 19, en donde la composición comprende desde aproximadamente el 0.002 hasta aproximadamente el 0.2 por ciento (peso/volumen) de ácido 1-hidroxietiliden-1 , 1 -difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo.

22. El método de la reivindicación 14, en donde la composición además comprende un agente para ajustar la tonicidad seleccionado entre el grupo que consiste en manitol, sorbitol, glicerol, haluros de metales alcalinos, fosfatos, fosfato de hidrógeno y boratos en una cantidad desde aproximadamente el 0.01 hasta aproximadamente el 1 por ciento (peso/volumen).

23. El método de la reivindicación 14, en donde la composición oftálmica comprende: a) 0.069 por ciento (peso/volumen) de fumarato de quetotifeno; b) 0.028 por ciento (peso/volumen) de tetrahidrato de perborato de sodio; c) 0.006 por ciento (peso/volumen) de penta-(ácido metilen-fosfónico) de dietilen-triamina; d) 0.3 por ciento (peso/volumen) de hidroxipropil-metil celulosa; y e) 0.1 por ciento (peso/volumen) de carboximetilcelulosa, en donde la composición está a un pH de desde aproximadamente 4.0 hasta aproximadamente 5.3.

24. El método de la reivindicación 23, en donde la composición oftálmica se administra una vez al día.

25. El uso de la composición de la reivindicación 1, para la prevención y el tratamiento de conjuntivitis alérgica.