BRPI0615384A2

BRPI0615384A2 - composições oftálmicas de cetotifeno estabilizadas e conservadas

Info

Publication number: BRPI0615384A2
Application number: BRPI0615384-4A
Authority: BR
Inventors: Fu-Pao Tsao
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-08-26
Filing date: 2006-08-24
Publication date: 2011-05-17
Also published as: ATE505182T1; US20120095050A1; SI1926472T1; CA2619834C; KR20080042143A; RU2008111067A; CA2619834A1; ES2363988T3; CN101252908B; BRPI0615384B8; WO2007025094A2; CN101252908A; DK1926472T3; DE602006021321D1; MX2008002653A; RU2442583C2; EP1926472A2; PL1926472T3; US20070048388A1; AU2006282980A1

Abstract

COMPOSIçõES OFTáLMICAS DE CETOTIFENO ESTABILIZADAS E CONSERVADAS. A presente invenção refere-se a composições oftálmicas que compreendem cetotifeno, uma fonte de peróxido de hidrogênio que fornece uma quantidade de peróxido de hidrogênio de desde aproximadamente 0,001 até aproximadamente 0,1% (peso/volume), um ou mais estabilizadores de peróxido de hidrogênio oculares-compatíveis, HPMC e CMC, e processos para o tratamento e a prevenção de conjuntivite alérgica usando estas composições oftálmicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES OFTÁLMICAS DE CETOTIFENO ESTABILIZADAS E CONSERVADAS".

A presente invenção refere-se a composições oftálmicas quecompreendem Cetotifeno como um agente farmaceuticamente ativo, umafonte de peróxido de hidrogênio como um conservante e melhoradores deviscosidade específica para uso no tratamento de conjuntivite alérgica. AsPatentes U.S. NSs. 5.725.887 (a patente '887) e 5.607.698 e o Pedido de Pa-tente, N0 de série 11/078.209, que são aqui expressamente incorporadoscomo referência em sua totalidade, descrevem e reivindicam métodos para aconservação de soluções oftálmicas com o uso de peróxido de hidrogênioestabilizado sozinho ou juntamente com os agentes melhoradores de visco-sidade, a hidroxipropil metilcelulose (HPMC) e a carboximetilcelulose (CMC)e as composições assim conservadas. No entanto, o peróxido de hidrogênioé um forte agente de oxidação. Muitas substâncias químicas ou fármacosnão são compatíveis com o peróxido de hidrogênio, isto é, são suscetíveis àoxidação química pelo peróxido de hidrogênio. O Cetotifeno é um agentefarmaceuticamente ativo suscetível à oxidação química. As composições decetotifeno estáveis que contêm o peróxido de hidrogênio como um conser-vante podem ser obtidas por formulação das composições a um pH ácido,por exemplo, a um pH de 3,5 a 6,0, como descrito no pedido de patente deTsao, F., Wong, M. e Yen, S. depositado no mesmo dia que o presente pe-dido de patente. A aplicação das composições de cetotifeno estáveis men-cionadas antes aos olhos, particularmente a altas concentrações de cetotife-no, por exemplo, cetotifeno a 0,05%%, no entanto, pode provocar ardêncianos olhos. Foi agora descoberto que o conforto nos olhos destas composi-ções estáveis formuladas com altas concentrações de cetotifeno e HPMCpode ser melhorado pela adição de CMC. Além disso, foi descoberto que abiodisponibilidade das composições estáveis de cetotifeno pode ser melho-rada pela adição de HPMC sozinha ou combinada com CMC, fornecendodesse modo composições de cetotifeno estáveis, confortáveis que possuameficiência clínica significativa que dura durante pelo menos 16 horas.Sumário da Invenção

Em um aspecto, é fornecida uma composição oftálmica quecompreende:

(a) um sal de cetotifeno;

(b) uma fonte de peróxido de hidrogênio que fornece peróxidode hidrogênio em uma quantidade de traços de desde aproximadamente0,001 até aproximadamente 0,1% (peso/volume);

(c) um ou mais estabilizadores de peróxido de hidrogênio ocu-larmente compatíveis;

(d) hidroxipropil metilcelulose e

(e) carboximetilcelulose de sódio, em que a composição está aum pH suficiente para estabilizar o sal de cetotifeno contra a oxidação peloperóxido de hidrogênio.

Em um outro aspecto, é fornecido um processo para o tratamen-to e a prevenção de conjuntivite alérgica que compreende administrar topi-camente a um sujeito que sofre de ou que é suscetível à conjuntivite alérgicauma quantidade eficaz de uma composição oftálmica que compreende:

(a) um sal de cetotifeno;

(d) hidroxipropil metilcelulose e

(e) carboximetilcelulose, em que a composição está a um pH su-ficiente para estabilizar o sal de cetotifeno contra a oxidação pelo peróxidode hidrogênio.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção está dirigida a composições oftálmicas es-táveis que compreendem um sal de cetotifeno, uma fonte de peróxido dehidrogênio que fornece peróxido de hidrogênio em uma quantidade de traçosde desde aproximadamente 0,001 até aproximadamente 0,1% (pe-so/volume), um ou mais estabilizadores de peróxido de hidrogênio ocular-mente compatíveis, HPMC e CMC. As composições são formuladas a umpH suficiente para estabilizar o sal cetotifeno contra oxidação pelo peróxidode hidrogênio, por exemplo, a um pH de desde aproximadamente 3,5 atéaproximadamente 6,0, Desse modo, a forma ácida de cetotifeno é mais es-tável do que a forma neutra de cetotifeno. A inclusão de CMC a composi-ções de cetotifeno que contenham HPMC formuladas a um pH que estabilizao cetotifeno contra a oxidação por peróxido de hidrogênio melhora o confortodas composições estabilizadas por aplicação aos olhos. As composiçõesestabilizadas de cetotifeno que contêm tanto HPMC como CMC tambémpossuem um coeficiente de distribuição que é aproximadamente três vezesmaior do que as composições de cetotifeno/peróxido de hidrogênio que con-têm glicerol (vide os Exemplos 1 e 3), indicando que a adição de HPMC eCMC a estas composições também pode melhorar a penetração do fármacoe aumentar a biodisponibilidade do fármaco. O fato de que a inclusão deHPMC e CMC às composições estabilizadas de cetotifeno pode melhorar apenetração do fármaco e aumentar a biodisponibilidade do fármaco é con-firmada também por resultados de estudos clínicos aqui descritos que de-monstram que estas composições são eficazes no tratamento e na preven-ção da conjuntivite alérgica e possuem uma longa duração de ação comuma redução clinicamente significativa da coceira persistindo até 16 horasdepois da dosagem (Vide Exemplo 4). Em vista de sua eficiência químicadurante pelo menos 16 horas, as composições oftálmicas da presente inven-ção podem ser administradas uma vez ao dia.

O sal de cetotifeno é, por exemplo, cloridrato de cetotifeno, bro-midrato de cetotifeno, pamoato de cetotifeno, maleato de cetotifeno, sulfatode cetotifeno e fumarato de cetotifeno. Um sal de cetotifeno é o fumarato decetotifeno. A concentração do sal de cetotifeno como cetotifeno é tipicamen-te de desde aproximadamente 0,01 até aproximadamente 0,1% (pe-so/volume, w/v) e é de preferência de desde aproximadamente 0,02 até a -proximadamente 0,06% (peso/volume).

As quantidades em traços de compostos peróxi estabilizadoscom um estabilizador para peróxido de hidrogênio, especialmente ácido die-tileno triamina penta (metileno fosfônico) ou ácido 1 -hidroxietilideno-1,1 -difosfônico podem ser utilizadas como um conservante para as composiçõesoftálmicas da invenção. Uma fonte de peróxido de hidrogênio é qualquercomposto peróxi que é hidrolisado em água para produzir o peróxido de hi-drogênio. Exemplos de fontes de peróxido de hidrogênio que forneceramuma quantidade resultante eficaz de peróxido de hidrogênio, incluem perbo-rato de sódio, tetrahidratado, peróxido de sódio e peróxido de uréia. Foi des-coberto que o ácido peracético, um composto peróxi orgânico, não pode serestabilizado utilizando o presente sistema.

A fonte de peróxido de hidrogênio está presente em uma quanti-dade suficiente para resultar em desde aproximadamente 0,001 até aproxi-madamente 0,1% (peso/volume) de peróxido de hidrogênio e preferivelmen-te de desde aproximadamente 0,001 até aproximadamente 0,01% (pe-so/volume). Como um exemplo, a fonte de peróxido de hidrogênio, perboratode sódio tetrahidratado, pode estar presente em uma quantidade de desdeaproximadamente 0,005 até aproximadamente 0,5% (peso/volume).

Um "estabilizador para peróxido de hidrogênio", como usadoneste caso, significa qualquer um dos estabilizadores conhecidos de com-postos peróxi que incluam fosfonatos, fosfatos, estanatos etc. Podem serusados sais de ácidos fosfônicos fisiologicamente compatíveis, tais como oácido dietileno triamina penta (metileno-fosfônico) e sais fisiologicamentecompatíveis dos mesmos e o ácido 1 -hidroxietileno-1,1 -difosfônico e saisfisiologicamente aceitáveis dos mesmos. Outros estabilizadores de compos-tos peróxi úteis na prática da presente invenção são descritos na patente'887, entre outros, na coluna 5, linha 55 até coluna 6, linha 34.

Os estabilizadores acima podem ser usados em quase todas asindicações mencionadas anteriormente às quais pode ser aplicada a inven-ção. No entanto, quando a solução for entrar em contato com uma lente decontato mole de hidrogel, devem ser evitados estabilizadores de estanatopois eles tendem a tornar "turva" a lente de contato mole. Quando o estabili-zador peróxi for o ácido dietileno triamina penta (metileno-fosfônico), ele po-de estar presente nas composições oftálmicas em uma quantidade de desdeaproximadamente 0,001 até aproximadamente 0,02% (peso/volume) ou emuma quantidade entre aproximadamente 0,002 e aproximadamente 0,012%(peso/volume).

Quando o estabilizador peróxi for o ácido 1-hiaroxietiieno-1,1-difosfônico ele pode estar presente nas composições oftálmicas em umaquantidade entre aproximadamente 0,002 e aproximadamente 0,2% (pe-so/volume) da composição.

Os estabilizadores sem ser o ácido dietileno triamina penta (me-tileno-fosfônico) (comercializado pela Monsanto Company, St. Louis, Mo.,sob a marca comercial DEQUEST 2060) e sais fisiologicamente compatíveisdo mesmo e o ácido 1-hidroxietileno-1,1-difosfônico e sais fisiologicamenteaceitáveis dos mesmos são empregados em quantidades fisiologicamentetoleráveis.

Os sais de metal alcalino-terroso solúveis podem ser usadosnas composições em quantidades entre aproximadamente 0,002 e 0,2%(peso/volume) da composição ou entre aproximadamente 0,01% e 0,1% empeso da composição. O sais solúveis em água de magnésio e de cálcio sãoos tais sais de metal alcalino-terroso. A adição de tais sais de metal alcalino-terroso solúveis aumenta a eficiência do conservante antifúngico em compo-sições oftálmicas conservadas com baixas quantidades de peróxido de hi-drogênio.

O pH da composição oftálmica estabilizada da presente inven-ção é ajustada até um valor de pH suficiente para estabilizar o sal de cetoti-feno contra a oxidação pelo peróxido de hidrogênio, por exemplo, um pH dedesde aproximadamente 3,5 até aproximadamente 6,0, Preferivelmente, opH da composição oftálmica é de desde aproximadamente 3,8 até aproxi-madamente 5,5 e mais preferivelmente desde aproximadamente 4,0 até a-proximadamente 5,3. Como um exemplo, o pH da composição oftálmica é dedesde 3,5 até 6,0, de preferência de desde 3,8 até 5,5 e mais preferivelmen-te desde 4,0 até 5,3. O pH pode ser ajustado como desejado por incorpora-ção de quantidades adequadas de ácido ou de base de uma natureza fisio-logicamente tolerável nas quantidades empregadas, por exemplo, ácido clo-rídrico e hidróxido de sódio.

Podem estar presentes nas composições oftálmicas de acordocom a presente invenção um ou mais agentes melhoradores de tonicidadeconvencionais, substancialmente inertes, fisiologicamente aceitáveis. Taisagentes adequados incluem, por exemplo, manitol, sorbitol, glicerol, haloge-netos de metal álcali, fosfatos, bifosfato e boratos. Preferidos são cloreto desódio, fosfato monobásico de sódio e fosfato dibásico de sódio. A função detais agentes melhoradores de tonicidade é garantir a tonicidade fisiológicaaproximada à composição que é instilada nos olhos ou para ajudar a garantirtal tonicidade por diluição se for necessária diluição antes do contato com osolhos em conseqüência do teor de peróxido como indicado acima.

De preferência suficientes agentes melhoradores de tonicidadeestão presentes na solução de modo que esta seja substancialmente isotô-nica ou, tal que, por decomposição ou diluição do peróxido de hidrogênio ali,a composição resultante é substancialmente isotônica, por exemplo, subs-tancialmente equivalente em tonicidade para uma solução aquosa de cloretode sódio a 0,9% em peso. Preferivelmente, a quantidade de agente melho-rador de tonicidade presente na composição oftálmica é de desde aproxima-damente 0,01 até aproximadamente 1% (peso/volume).

As composições oftálmicas da presente invenção também com-preendem ambos os agentes melhoradores de viscosidade, HPMC e CMC.Os graus adequados de HPMC são os produtos da marca Methocel A, E, F,J e K da Dow Chemical e os graus adequados de CMC são Akucell AF 2781,Aqualon 7H3SXF PH, 7L, 7M da Akzo Nobel, Aqualon. A concentração deHPMC nas composições da invenção é de desde aproximadamente 0,005até aproximadamente 1% (peso/volume) e é de preferência de desde apro-ximadamente 0,1 até aproximadamente 0,5% (peso/volume). Em uma moda-lidades concentração de HPMC é de desde 0,1 até 0,5% (peso/volume). Aconcentração de CMC nas composições da invenção é de desde aproxima-damente 0,005 até aproximadamente 0,5% (peso/volume) e é de preferênciadesde aproximadamente 0,05 até aproximadamente 0,4% (peso/volume).Em uma modalidade útil, a concentração de CMC é de desde 0,05 até 0,4%(peso/volume). Em uma modalidade particularmente útil, as concentraçõesde HPMC e de CMC na composição da presente invenção são de 0,3% e0,10%, respectivamente.

Em uma modalidade, a composição ofíáimica da presente in-venção compreende: (a)

(a) aproximadamente 0,0138 até aproximadamente 0,138% (peso/vo-lume) de fumarato de cetotifeno;

(b) aproximadamente 0,005 até aproximadamente 0,5% (peso/volu-me) de perborato de sódio,

(c) aproximadamente 0,001 até aproximadamente 0,02% (peso/volu-me) de ácido dietileno triamina penta (metileno-fosfônico) e sais fisiológicosdos mesmos ou de aproximadamente 0,002 até aproximadamente 0,2% (pe-so/volume) de ácido 1-hidroxietileno-1,1-difosfônico e sais fisiológicos dosmesmos;

(d) aproximadamente 0,005 até aproximadamente 1% (peso/volume)de HPMC e

(e) aproximadamente 0,005 até aproximadamente 0,5% (peso/volu-me) de CMC, em que a composição está a um pH de desde aproxima-damente 3,5 to até aproximadamente 6,0.

Em uma modalidade particularmente útil, a composição oftálmi-ca da presente invenção compreende:

(a) 0,069% (peso/volume) de fumarato de cetotifeno;

(b) 0,028% (peso/volume) de perborato de sódio tetrahidratado;

(c) 0,006% (peso/volume) de ácido dietileno triamina penta (metileno-fosfônico);

(d) 0,30% (peso/volume) de HPMC;

(e) 0,10% (peso/volume) de CMC e

(f) 0,64% (peso/volume) de NaCI1 em que o pH da composição é dedesde 4,0 até 5,3. É adicionada água purificada para perfazer o total até 100%.

As composições oftálmicas da presente invenção também sãocaracterizadas por sua estabilidade extraordinária, até mesmo sob condi-ções aceleradas, por exemplo, por aquecimento das soluções até 100 0Cdurante 24 horas. Assim, o prazo de validade destas composições é melho-rado. Além disso, as presentes composições são caracterizadas por tolerabi-lidade fisiológica subseqüente à decomposição de peróxido de hidrogênio.

Uma outra vantagem na utilizações do peróxido de hidrogênioem composições oftálmicas é que a quantidade em traços de peróxido dehidrogênio, especialmente menores do que 100 ppm, é destruída logo queentra em contato com os olhos. Por exemplo, a catalase existente no tecidodo olho irá provocar a ruptura do peróxido de hidrogênio em água e oxigênio.Como resultado, a composição, depois da aplicação, torna-se isenta de con-servante e minimiza bastante as reações adversas. Os problemas associa-dos com outros conservantes, tal como a incapacidade de romper compos-tos inócuos, são eliminados.

As composições da invenção podem ser obtidas de qualquermaneira convencional. Por exemplo, todos os componentes sem ser o peró-xido de hidrogênio e a água podem ser colocados em um recipiente e peró-xido de hidrogênio novo, de preferência concentrado, adicionado ao mesmocom misturação. Alternativamente,os componentes secos podem ser esfre-gados com uma pequena porção de estabilizador líquido, então o restantedo adicionado, seguido pelo peróxido de hidrogênio e a maior parte da água.Outros componentes, por exemplo, agentes de ajuste de tonicidade podementão ser adicionados ou a composição formada pode ser adicionada a taisagentes.

Em uma modalidade de preparação da composição, a HPMC éadicionada a um recipiente que contém água, aquecida e misturada a umatemperatura de 80 a 90°C até dispersa seguida pela adição de CMC e mistu-rada até ser dissolvida. A solução que contém os dois polímeros é então es-terilizada a uma temperatura de pelo menos 121 °C. A solução final estéril éresfriada até a temperatura ambiente e misturada até ser dissolvida. O fuma-rato de cetotifeno e o cloreto de sódio são adicionados a um recipiente sepa-rado e misturados até serem dissolvidos. A solução de fumarato de cetotife-no e cloreto de sódio é então filtrado de maneira estéril para o recipiente quecontém a solução de HPMC/CMC e misturada até ser dissolvida. A mistura éentão completada até o volume final com água filtrada estéril e o pH é ajus-tado pela adição de ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. Um versado natécnica estará ciente das numerosas variações na maneira de formular ascomposições da invenção.

Um outro aspecto da presente invenção está dirigido a um método para o tratamento e a prevenção de conjuntivite alérgica. O métodocompreende administrar a um sujeito que sofre de, ou que é suscetível a.conjuntivite alérgica uma quantidade da composição oftálmica mencionadaantes.

Em uma modalidade deste método, a composição oftálmica po-de ser aplicada diretamente aos olhos, de preferência na forma de colíriopara o tratamento e a redução da coceira nos olhos devida à conjuntivitealérgica e para o tratamento e a redução de sinais ou de quaisquer sintomasde conjuntivite alérgica sazonal. A dosagem da composição oftálmica vaidepender da gravidade da conjuntivite alérgica e da concentração do sal decetotifeno na composição e pode ser facilmente determinada por um versadona técnica. Tipicamente, entre uma e dez, ou entre uma e cinco, ou entreuma e três gotas são administradas de uma só vez quando se empregam ascomposições da presente invenção. Como um exemplo, a altas concentra-ções de um sal de cetotifeno tal como 0,069% (peso/volume) de fumarato decetotifeno, pode ser aplicada uma gota topicamente uma vez ao dia.

Em uma outra modalidade ainda deste método, as composiçõesoftálmicas também podem ser formuladas para uso em soluções para cuida-do de lentes de contato, por exemplo, soluções para hidratar, armazenar,lubrificar, limpar, desinfetar lentes de contato e soluções cosmética para cui-dar de lentes de contato.

As composições oftálmicas da presente invenção podem serembaladas em qualquer embalagem farmaceuticamente aceitável, porém édesejável embalá-las em recipientes de plástico para multidose, que possamser espremidos, tais como frascos para gotejamento. Tais frascos podem serfeitos, por exemplo, de polietileno ou de polipropileno ou de misturas dosmesmos. Um frasco para gotejamento irá fornecer tipicamente entre aproxi-madamente 25 mL e aproximadamente 50mL por gota. Quando for desejável"neutralizar" a atividade do peróxido, será suficiente qualquer meio conheci-do, tal como enxágüe, contato da solução com platina, catalase ou comqualquer outra substância que se sabe decomponha o peróxido de hidrogê-nio. Os agentes neutralizadores de peróxido fisiológicos adicionais compatí-veis incluem agente redutor, tal como ácido pirúvico e sais adequados domesmo, tal como o sal de sódio.

Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos enão são pretendidos para limitar o âmbito desta invenção, porém para de-monstrar a estabilidade das composições oftálmicas como estabilizadas deacordo com a presente invenção. Todas as partes estão em% (peso/volume)a não ser se for indicado de outra maneira.

EXEMPLO 1

As formulações 1 - 7 (Tabelas 1 - 7) são preparadas contendoos ingredientes indicados. Cada formulação é colocada em um frasco paragotejamento com etiqueta camuflada e as duas formulações são fornecidasa 6 a 7 pacientes por instilação de uma gota de cada formulação em cadaolho. O nível de conforto da Formulação 1 (que contém HPMC e CMC) e daFormulação 7 (que contém apenas HPMC) é avaliado após a instilação emum olho humano e classificado desde ardência grave, ardência fraca, des-conforto, conforto razoável até conforto. O coeficiente de distribuição do n-octanol versus a solução aquosa para as Formulações 2 - 7 é medido pipe-tando-se uma igual quantidade de octanol e solução aquosa em um frascode vidro com tampa. O frasco com a solução é então agitado vigorosamentedurante 30 minutos e então deixado em repouso até que haja uma separa-ção completa das duas camadas. A camada aquosa é então pipetada e aconcentração de cetotifeno (A) é medida para ser comparada com a concen-tração de cetotifeno antes da agitação do frasco (Β). O coeficiente de distri-buição (D) é calculado como a seguir: D = (B - A)/A.Tabela 1 - Formulação 1

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Tabela 2-Formulacão 2

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Tabela 3-Formulacão 3

<table>table see original document page 12</column></row><table>Tabela 5-Formulação 5

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Tabela 6-Formulacão 6

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Tabela 7-Formulação 7

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EXEMPLO 2

Os resultados do estudo no Exemplo 1 que avaliam o nível deconforto das Formulações 1 e 7 são apresentados a seguir na Tabela 8.

Tabela 8 - Resultados de Estudo de Conforto

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Os resultados na Tabela 8 demonstram que a Formulação 1 quecontém tanto HPMC como CMC possui um nível de conforto mais alto doque a Formulação 7 que contém apenas HPMC depois da instilação nos o-lhos.

EXEMPLO 3

Os resultados do estudo no Exemplo 1 que avaliam o coeficientede distribuição das Formulações 2 - 6 estão resumidos na Tabela 9 a seguir.

Tabela 9 - Resultados do Estudo do Coeficidente de distribuição

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Os resultados na Tabela 9 demonstram que o coeficiente dedistribuição é significativamente melhorado nas formulações que contêmtanto CMC como HPMC.

EXEMPLO 4

Avaliação Aleatória, Duplamente Mascarada, Placebo-Controlada do Início eda Duração da Ação de Zaditor Reformulado (Fumarato de cetotifeno a0,05%) Comparado com Veículo no Modelo de Desafio com Alérqeno Con-iuntival (CAC)

Este estudo compara a eficiência de uma única dose de soluçãooftálmica de fumarato de cetotifeno a 0,05% [Fórmula: 0,069% (peso/volu-me) de fumarato de cetotifeno, a 0,30% (peso/volume) de HPMC, 0,10%(peso/volume) de CMC, 0,028% (peso/volume) de Perborato de Sódio tetra-hidratado, 0,006% (peso/volume) de ácido fosfônico - Dequest 2060S, 0,64%(peso/volume) cloreto de sódio e água; pH de dede 4,0 até 5,0] versus com-binação de veículo - placebo [Fórmula: 0,30% (peso/volume) de HPMC,0,10% (peso/volume) de CMC, 0,028% (peso/volume) de Perborato de Sódiotetrahidratado, 0,006% (peso/volume) de ácido fosfônico - Dequest 2060S,0,64% (peso/volume) cloreto de sódio e água, pH de desde 4,0 até 5,0) emsujeitos com um histórico de conjuntivite alérgica a pêlo de gato, caspa degato, ambrosia americana e/ou árvores 15 minutos e 16 horas depois da ins-tilação usando-se o modelo CAC. O objetivo é determinar se o fumarato decetotifeno a 0,069% (peso/volume) (equivalente a 0,05% de base livre) temum início de ação após 15 minutos e uma duração de ação de 16 horas.

A. Metodologia

Este é um estudo de desafio com alérgeno de um grupo parale-lo, randomizado, duplamente mascarado, controlado com placebo, que en-volve 4 Visitas de estudo: Visita 1 [Dia 0, Teste de Seleção de Provocaçãoda Conjuntiva (CPT)], Visitaa2 (Dia 7 ± 2, CAC), Visita 3 (Dia 21 ± 3, rando-mização, desafio com alérgeno 16 horas pós-dose) e Visita 4 (Dia 35 ± 3,desafio 15 minutos pós-dose, saída do estudo). Na Visita 1, é conduzido umCPT para estabelecer a resposta do sujeito a 1 ou mais alérgenos oculares.Depois que se descobriu uma concentração de alérgeno que produz umaresposta bem-sucedida, a reprodutibilidade da resposta é validada por umteste de desafio de confirmação com alérgeno na Visita 2. Naquela ocasião,os sujeitos que tinham sido escolhidos são atribuídos aleatoriamente (razãode 1 : 2 : 2 : 1) a 1 de 4 grupos de tratamento: fumarato de cetotifeno a0,05% OU; fumarato de cetotifeno a 0,05% OD1 placebo OS; fumarato decetotifeno a 0,05% OS, placebo OD ou placebo OU. Cada um dos gruposrecebe uma dose de 1 gota de uma solução oftálmica em cada olho nas Visi-tas 3 e 4. Ambas as Visitas 3 e 4 são agendadas depois de um período deeliminação de 2 semanas. Um desafio com alérgeno é conduzido 16 horasdepois da dose na Visita 3 e 15 minutos depois da dose na Visita 4.

Planeja-se selecionar aproximadamente 100 para fornecer 60sujeitos completos sem grandes violações de protocolo. Um total de 54 sujei-tos são escolhidos aleatoriamente e recebem fármaco de estudo nas Visitas3 e 4 (9, cetotifeno OU; 9, placebo OU; 36, cetotifeno/placebo). Todos ossujeitos são avaliados para eficiência e segurança.

B. Critérios para Avaliação

A variável de eficiência principal é coceira ocular (escala de 0 -4), que é avaliada a 3, 5 e 7 minutos depois dos desafios com alérgeno 16horas e 15 minutos depois da dose nas Visitas 3 e 4, respectivamente. Asvariáveis de eficiência secundária incluem hiperemia compósita ocular (con-juntival, ciliar e episcleral) (mesma escala de 0 - 4, cada leito de recipiente);quemose (escala de 0 - 4); descarga de muco (ausente ou presente); lacri-mejamento (ausente ou presente); inchação da pálpebra (escala de O - 3) eum escore de sintoma nasal compósito. As variáveis oculares secundáriassão avaliadas a 5, 7 e 15 minutos depois dos desafios com alérgeno de 16horas e de 15 minutos. Os sintomas nasais são avaliados a 10, 20 e30 minutos pós-desafio. Com cada escala, os escores inferiores são indica-doras de melhor status (intensidade mais fraca).

C. Métodos Estatísticos

As análises eficiência são conduzidas na população "que pren-tende tratar" (ITT), definida como todos os sujeitos escolhidos aleatoriamen-te que recebem pelo menos 1 dose de medicação do estudo e apresentamdados de eficiência pós-linha base. Nenhum método é usado para imputaratribuir os dados que estão faltando. As análises de segurança incluem to-dos os dados provenientes de sujeitos que recebem pelo menos 1 dose damedicação do estudo e apresentam dados de segurança pós-linha base.Nenhuma análise provisória é planejada ou conduzida. Todos os testes esta-tísticos têm 2 lados e os testes com um valor de correspondente de P <0,050 são estatisticamente significativos.

Na análise primária de coceira ocular, a solução oftálmica defumarato de cetotifeno 0,05% é comparada para superioridade em relaçãoao placebo. São usadas estatísticas descritivas para resumir media e varia-ções médias da linha base (definidas como os escores pós-linha base naVisita 2) em escores de coceira ocular. Os olhos tanto dos grupos bilateral-mente como contra lateralmente tratados estão incluídos na análise de acor-do com o tratamento. São calculadas as médias mínimas quadradas e anali-sadas usando-se uma análise do modelo de variância (ANOVA) que contémum fator para tratamento. As diferenças médias entre os tratamentos e seusintervalos de confiança associados de 95% dos dois lados (CIs) são relata-das. As diferenças entre tratamentos clinicamente significativas são defini-das como diferenças de pelo menos 1 unidade. As percentagens de sujeitosque relatam um escore de coceira igual a zero (análise de resposta) sãocomparadas entre os tratamentos que usam o teste exato de Fisher. Todasas análises são completadas para cada tempo pós-dose e pós-desafio. Osmétodos análogos àqueles utilizados para a variável primária de eficiênciasão aplicados a todas as outras variáveis de eficiência. Para variáveis biná-rias, tais como Iacrimejamento e descarga de muco, são relatadas apenasas percentagens e os resultados exatos do teste de Fisher. Os pontos finaisnasais são tratados como provenientes de 3 níveis de tratamento - trata-mento ativo em ambos os olhos, tratamento ativo em um único olho e place-bo em ambos os olhos. Como uma análise secundária, as diferenças emcoceira ocular, hiperemia, inchação das pálpebras e quemose são analisa-das usando testes-t emparelhados na parte dos sujeitos que recebem fuma-rato de cetotifeno 0,05% em tolho e placebo no outro olho.

D. Eficiência dos Resultados

Em cada avaliação e ponto do tempo, os olhos tratados comcetotifeno a 0,05% exibem significativamente (P < 0,001) menor coceira de-pois do teste de desafio com o alérgeno comparados com os olhos tratadoscom placebo (Tabela 10). 16 Horas depois da dose (Visita 3), a diferençamédia entre os tratamentos no escore de coceira ocular é clinicamente signi-ficativo (definido como uma diferença de > 1 unidade) na avaliação 5-minutos depois de CAC (- 1,05 unidade) e aborda o significado clínico noponto do tempo de 7 minutos (- 0,96 unidade). Para o teste de desafio comalérgeno conduzido a 15 minutos depois da dose (Visita 4), são observadasdiferenças clinicamente significativas entre os tratamentos a 3, 5 e 7 minutosdepois do teste de desafio (-1,52, -1,65 e -1,51 unidades, respectivamente).Tabela 10. Eficiência Primária - Coceira Ocular Depois da Dosagem (ITT)

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1Uma diferença negativa indica que a formulação ativa tem um efeito melhor do que oplacebo.

2Baseado em ANOVA.

Tendências similares são observadas para a análise olho adelfode coceira ocular (Tabela 11). Os olhos tratados com cetotifeno 0,05% exibesignificativamente (P < 0,001) menos coceira depois do teste com alérgenocomparada com olhos tratados com placebo. São observadas diferençasclinicamente significativas (em favor de cetotifeno a 0,05% ) em cada pontode tempo.Tabela 11. Eficiência Primária (Análise do Olho adelfo) - Coceira Ocular De-pois da Dosagem (ITT)

<table>table see original document page 19</column></row><table> 1 Baseado em testes-t emparelhados.

Em cada avaliação e ponto do tempo, os olhos tratados comcetotifeno 0,05% têm taxas de resposta significativamente (P < 0,001) maisaltas (definidas como olhos com um escore de coceira 0 pós-CAC) compa-radas com olhos tratados com placebo (Tabela 12). Aproximadamente 35 -40% dos olhos tratados com cetotifeno não apresentam coceira depois deconduzido o teste de desafio com alérgeno conduzido 16 horas pós-dose(Visita 3) versus 4 - 7% de olhos tratados com placebo. Esta diferença émais acentuada depois do teste de desafio com alérgeno conduzido 15 mi-nutos depois da dosagem na Visita 4.Tabela 12. Análise da Resposta - Sem Coceira Ocular Depois da Dosagem

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Baseado nos escores de hiperemia ocular compósita, os olhostratados com cetotifeno 0,05% exibem menos vermelhidão do que os olhostratados com placebo em cada avaliação e ponto do tempo (Tabela 13). Sãoobservadas diferenças estatisticamente significativas entre tratamentos 16horas pós-dose a 5 e 7 minutos pós-CAC e a 15 minutos pós-dose a 5, 7 e15 minutos pós-CAC. Não são observadas diferenças clinicamente significa-tivas entre tratamentos (definida como uma diferença de > 3 unidades). Fo-ram observadas tendências similares para cada um dos escores de verme-lhidão que contribuem para o escore compósito (conjuntival, ciliar e episcle-ral). Os resultados das análises do olho adelfo de hiperemia ocular são com-paráveis àqueles apresentados na Tabela 13.

Tabela 13. Eficiência Secundária - Hiperemia Ocular Compósita Depois daDosagem (ITT)<table>table see original document page 21</column></row><table>

2Baseado em ANOVA.

Em cada avaliação e ponto do tempo, os olhos tratados comcetotifeno a 0,05% exibiram menor inchação das pálpebras e quemose de-pois do teste de desafio com alérgeno comparado com os olhos tratadoscom placebo (Tabela 14). Para inchação das pálpebras, estas diferençasnão são estatisticamente significativas na Visita 3 (16 - hora no teste pós-dose) porém são significativas em cada ponto do tempo pós-CAC na Visita 4(15-minutos pós-teste de dose). Para quemose, as diferenças são estatisti-camente significativas na Visita 3 a 5 minutos pós-CAC e na Visita 4 a 5, 7 e15 minutos pós-CAC. Para ambos os parâmetros, não são observadas dife-renças clinicamente significativas entre os tratamentos (definidas como umadiferença de > 1 unidade). Os resultados das análises do olho adelfo de in-chação da pálpebra e de quemose são comparáveis àquelas apresentadasna Tabela 14, embora com a análise do olho adelfo, são observadas estatis-ticamente significativas (em favor de cetotifeno a 0,05%) para ambos os pa-râmetros em cada ponto do tempo.Tabela 14. Eficiência Secundária - Inchacão da Pálpebra e Quemose De-pois da Dosagem (ITT)

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2Baseado em ANOVA.

Em cada avaliação e ponto do tempo, a percentagem de sujeitosque exibiu Iacrimejamento depois de teste com alérgeno é maior nos olhostratados com placebo comparados com olhos tratados com cetotifeno (Tabe-la 15). Estas diferenças não são estatisticamente significativas em qualquerponto do tempo pós-CAC na Visita 3 (desafio 16 horas pós-dose) porém sãosignificativos em cada ponto do tempo na Visita 4 (desafio 15 minutos pós-dose). Nenhum dos sujeitos apresenta descarga de muco em qualquer tem-po depois do teste nas Visitas 3 e 4.

Tabela 15. Análise Secundária - Lacrimeiamento Após Dosagem (ITT)% de Sujeitos

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1 Definido como a presença de lacrimejamento. 2 Valor de P baseado no teste exato de Fisher.

Em cada avaliação e ponto do tempo, sujeitos no grupo bilateralcetotifeno 0,05% têm um escore médio inferior de sintoma compósito nasaldepois do teste com alérgeno comparado com sujeitos que recebem placeboOU. No entanto, em virtude do pequeno número de sujeitos em cada umdestes grupos (N=9), devia ser tomado cuidado na interpretação dos resul-tados.

E. Conclusões

De uma perspectiva tanto estatística como clínica, os resultadosdeste estudo de teste com alérgeno demonstram que o fumarato de cetotife-no solução oftálmica a 0,05% é is significativamente melhor do que o place-bo para reduzir a gravidade da coceira ocular em sujeitos suscetíveis depoisde exposição a alérgeno. Cetotifeno 0,05% demonstra um rápido início deefeito (15 minutos) e longa duração de ação, com redução de coceira clini-camente significativa que persiste até 16 horas depois da dosagem. Cetoti-feno 0,05% também reduz outros sinais e sintomas associados com exposi-ção a alérgeno, a saber hiperemia ocular, inchação da pálpebra, quemose elacrimejamento .

Claims

1. Composição oftálmica que compreende:(a) um sal de cetotifeno;(b) uma fonte de peróxido de hidrogênio que fornece peróxidode hidrogênio em uma quantidade de traços de desde aproximadamente0,001 até aproximadamente 0,1% (peso/volume);(c) um ou mais estabilizadores de peróxido de hidrogênio ocu-larmente compatíveis;(d) hidroxipropil metilcelulose e(e) carboximetilcelulose de sódio, em que a composição está aum pH suficiente para estabilizar o sal de cetotifeno contra a oxidação peloperóxido de hidrogênio.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o pHda composição é de desde aproximadamente 3,5 até aproximadamente 6,0.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, em que o pHda composição é de desde 4,0 até 5,3.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o salde cetotifeno é o fumarato de cetotifeno a uma concentração de desde apro-ximadamente 0,01 até aproximadamente 0,1% (peso/volume).

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a fontede peróxido de hidrogênio é selecionada do grupo que consiste em perbora-to de sódio, perborato de sódio tetrahidratado, peróxido de sódio e peróxidode uréia.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a fontede peróxido de hidrogênio é de desde aproximadamente 0,001 e aproxima-damente 0,01% (peso/volume).

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que um oumais estabilizadores de peróxido de hidrogênio é selecionado do grupo queconsiste em ácido dietileno triamina penta (metileno fosfônico), ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfônico e sais fisiologicamente compatíveis dos mes-mos.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que a com-posição compreende desde aproximadamente 0,001 até aproximadamente-0,02% (peso/volume) de ácido dietileno triamina penta (metileno fosfônico)ou de um sal fisiologicamente compatível do mesmo.

9. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que com-posicao compreende desde aproximadamente 0,002 ate aproximadamente-0,2% (peso/volume) de ácido 1 -hidroxietilideno-1,1 -difosfônico ou um salfisiologicamente compatível do mesmo.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que acomposição também compreende um agente melhorador de tonicidade.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que aconcentração de hidroxipropil metilcelulose é de desde aproximadamente-0,005 até aproximadamente 1% (peso/volume) e em que a concentração decarboximetilcelulose de sódio é de desde aproximadamente 0,005 até apro-ximadamente 0,5% (peso/volume).

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, em que aconcentração de hidroxipropil metilcelulose é de desde aproximadamente-0,1 até aproximadamente 0,5% (peso/volume) e em que a concentração decarboximetilcelulose de sódio é de desde aproximadamente 0,04 até apro-ximadamente 0,4% (peso/volume).

13. Composição oftálmica que compreende:a) 0,069% (peso/volume) de fumarato de cetotifeno;b) 0,028% (peso/volume) de perborato de sódio tetrahidratado;c) 0,006% (peso/volume) de ácido dietileno triamina penta (meti-leno fosfônico).d) 0,3% (peso/volume) de HPMC ee) 0,1% (peso/volume) de CMC, em que a composição está aum pH de desde aproximadamente 4,0 até aproximadamente 5,3.

14. Processo para o tratamento e a prevenção de conjuntivitealérgica que compreende administrar topicamente a um sujeito que sofre deou é suscetível à conjuntivite alérgica uma quantidade eficaz de uma com-posição oftálmica que compreende:(a) um sal de cetotifeno;(b) uma fonte de peróxido de hidrogênio que fornece peróxidode hidrogênio em uma quantidade de traços de desde aproximadamente-0,001 até aproximadamente 0,1% (peso/volume);(c) um ou mais estabilizadores de peróxido de hidrogênio ocu-larmente compatíveis;(d) hidroxipropil metilcelulose e-3) carboximetilcelulose de sódio, em que a composição está aum pH suficiente para estabilizar o sal de cetotifeno contra a oxidação peloperóxido de hidrogênio.

15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que compo-sição está a um pH de desde aproximadamente 4,0 até aproximadamente-5,3.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o sal éo fumarato de cetotifeno a uma concentração de desde aproximadamente-0,01 até aproximadamente 0,2% (peso/volume).

17. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a fontede peróxido de hidrogênio é selecionada do grupo que consiste em peróxidode hidrogênio, perborato de sódio, perborato de sódio tetrahidratado, peróxi-do de sódio e peróxido de uréia.

18. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a con-centração da fonte de peróxido de hidrogênio é de desde aproximadamente-0,001 até aproximadamente 0,01% (peso/volume).

19. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que um oumais estabilizadores de peróxido de hidrogênio é selecionado do grupo queconsiste em ácido dietileno triamina penta (metileno fosfônico), ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfônico e sais fisiologicamente compatíveis dosmesmos.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a com-posição compreende desde aproximadamente 0,001 até aproximadamente-0,02% (peso/volume) de ácido dietileno triamina penta (metileno fosfônico)ou de um sal fisiologicamente compatível do mesmo.

21. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que a com-posição compreende desde aproximadamente 0,002 até aproximadamente 0,2% (peso/volume) de ácido 1-hidroxietilideno-1,1-difosfônico ou de um salfisiologicamente compatível do mesmo.

22. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a com-posição também compreende um agente de ajuste de tonicidade seleciona-do do grupo que consiste em manitol, sorbitol, glicerol, halogenetos de metalalcalino, fosfatos, bifosfato e boratos em uma quantidade de desde aproxi-madamente 0,01 até aproximadamente 1% (peso/volume).

23. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que a com-posição oftálmica compreende:a) 0,069% (peso/volume) de fumarato de cetotifeno ;b) 0,028% (peso/volume) de perborato de sódio tetrahidratado;c) 0,006% (peso/volume) de ácido dietileno triamina penta (meti-leno fosfônico),d) 0,30% (peso/volume) de HPMC ee) 0,10% (peso/volume) de CMC, em que a composição está aum pH de desde aproximadamente 4,0 até aproximadamente 5,3.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que a com-posição oftálmica é administrada uma vez ao dia.

25. Uso da Composição como definida na reivindicação 1 para aprevenção e o tratamento de conjuntivite alérgica.