DE4316722A1 - Parenteral verabreichbare, unter Hitzesterilisationsbedingungen stabile O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine parenteral verabreichbare, unter Hitze­ sterilisationsbedingungen stabile O/W-Emulsion eines Röntgenkontrast­ mittels auf der Basis jodierter Fettsäureester, die in geeigneter Konzentration, gegebenenfalls nach entsprechender Verdünnung vor­ teilhaft in der Röntgendiagnostik, beispielsweise in der Lymphogra­ phie, verwendet werden kann.

Aus der DE 41 11 939 C2 ist bereits eine parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels be­ kannt, bei der die innere Phase ein oder mehrere öllösliche organi­ sche Jodverbindungen enthält und die äußere Phase destilliertes Wasser mit Isotonisierungszusätzen aufweist. Durch den Zusatz eines physiologisch verträglichen Puffersystems, das aus Natronlauge und Dinatriumhydrogenphosphat und/oder Dinatriumglycerophosphaten zu­ sammengesetzt ist, gelingt es, die Emulsion so zu stabilisieren, daß sie 15 bis 20 Minuten bei 121°C im Autoklaven sterilisiert werden kann, ohne daß der Aufbau der Emulsion dabei in unerwünschter Weise beeinträchtigt wird. Danach weist die fertige Emulsion einen mittleren Tröpfchendurchmesser der inneren Phase von mindestens 0,6 µm auf. Auf den in der Beschreibungseinleitung der DE 41 11 939 C2 ausführlich diskutierten Stand der Technik wird im übrigen ausdrücklich Bezug genommen.

Obwohl sich die vorstehend beschriebenen bekannten Emulsionen in der Röntgendiagnostik bereits gut bewährt haben, hat sich in der Praxis gezeigt, daß eine noch sicherere Handhabung der das Röntgen­ kontrastmittel enthaltenden O/W-Emulsionen besonders während der Sterilisationsphase und danach erwünscht ist. Das setzt voraus, daß man die Emulsionen noch stabiler gegenüber der thermischen Bela­ stung bei den Sterilisationstemperaturen von 120-121°C machen kann, so daß betriebsbedingte Schwankungen in den Sterilisationsbedingun­ gen, wie sie im täglichen Betrieb auftreten, sich nicht auf die Produktcharakteristik unerwünscht auswirken. Dadurch würde die Her­ stellung solcher O/W-Emulsionen in der erforderlichen Qualität noch unkritischer und leichter durchführbar sein.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, die Stabilität der Röntgenkontrastmittel-Emulsionen insbesondere im Hin­ blick auf die Hitzesterilisation bei 120 bis 121°C im Autoklaven noch weiter zu verbessern und dabei sicherzustellen, daß die innere Phase einer solchen O/W-Emulsion die jodierten Fettsäureestertröpf­ chen mit einem für eine sehr gute Röntgenstrahlenabsorption mög­ lichst optimal einstellbaren mittleren Tröpfchendurchmesser aufweist. Außerdem soll eine solche parenteral verabreichbare Emulsion für den Patienten gut verträglich sein und unter geeigneten Aufbewah­ rungsbedingungen eine sehr gute Lagerstabilität besitzen.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch eine parenteral verabreichbare, unter Hitzesterilisationsbedingungen stabile O/W-Emul­ sion eines Röntgenkontrastmittels mit einer inneren Phase aus ein oder mehreren geeigneten öllöslichen jodierten Fettsäureestern, gegebe­ nenfalls zusammen mit ein oder mehreren hochraffinierten Glycerid­ ölen, ein oder mehreren Emulgatoren sowie gegebenenfalls Coemulgato­ ren und einer äußeren Phase aus destilliertem Wasser mit Isotonisie­ rungszusätzen und einem physiologisch verträglichen Puffer. Diese erfindungsgemäße Emulsion ist dadurch gekennzeichnet, daß sich der physiologisch verträgliche Puffer aus 0 bis 12 mMol/l Natronlauge und 2 bis 10 mMol/l Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbo­ nat, jeweils bezogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, zusam­ mensetzt und daß die jodierten Fettsäureester mit einer gezielt einstellbaren mittleren Teilchengröße im Bereich von 0,2 bis 4,0 µm in der inneren Phase vorliegen.

Überraschenderweise hat sich ergeben, daß das erfindungsgemäß vorgeschlagene Puffersystem die in Rede stehende O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels nicht nur derart stabilisiert, daß diese eine Hitzesterilisation bei 121°C im Autoklaven über 20 Minuten völlig problemlos übersteht, sondern darüber hinaus erlaubt, durch geeignete Wahl des Verhältnisses von Carbonatpuffer zu Natronlauge, Gesamtkon­ zentration des Puffersystems und die Dauer der Hitzesterilisation die mittlere Teilchengröße der in der inneren Phase der O/W-Emulsion vorliegenden jodierten Fettsäureester gezielt zu beeinflussen, so daß je nach den gewählten Bedingungen die mittlere Teilchengröße der jodierten Fettsäureester nach der Sterilisation im Vergleich zu derjeni­ gen vor der Sterilisation unverändert bleibt oder in vorbestimmbarem Maße vergrößert wird. Anhand der weiter unten beschriebenen Beispie­ le wird dies deutlich demonstriert. Man hat dadurch die Möglichkeit, die Röntgenkontrastmittel-Emulsionen besser als bisher auf die jeweili­ gen besonderen Erfordernisse der Untersuchungsmethoden abzustimmen bzw. den besonderen Wünschen eines Anwenders entsprechend anzupas­ sen. Dies ist mit den bisher bekannten Röntgenkontrastmittel-Emulsio­ nen nicht oder nur in beschränktem Maße möglich. Die erfin­ dungsgemäße O/W-Röntgenkontrastmittel-Emulsion besitzt außerdem unter Stickstoffatmosphäre eine ausgezeichnete Lagerstabilität und weist eine sehr gute Absorption von Röntgenstrahlen auf, so daß sie in der Röntgendiagnostik vorteilhaft eingesetzt werden kann.

Als jodhaltige Röntgenkontrastmittel werden in den erfindungsgemäßen O/W-Emulsionen an sich bekannte, im Handel befindliche, parenteral verabreichbare öllösliche organische Jodverbindungen eingesetzt, die bei der röntgenologischen Darstellung von Organen ausreichend starke positive Kontraste liefern, nämlich jodierte Fettsäureester, insbesonde­ re Fettsäureglyceride, vor allem Fettsäuretriglyceride wie beispielswei­ se Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl, das unter dem Handels­ namen Lipiodol UF erhältlich ist, ferner jodiertes Sojaöl, Baumwoll­ saatöl, Erdnußöl, jodierte Fischöle u. dgl. Die jodierten Fettsäureester werden gewöhnlich in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%, bezogen auf die fertige Emulsion, eingesetzt.

Die erfindungsgemäße Emulsion kann gegebenenfalls auch ein oder mehrere nicht jodierte, hochraffinierte, im parenteralen Ernährungs­ bereich einsetzbare Glyceridöle enthalten, wie z. B. Sojaöl, Safloröl, mittelkettige Triglyceride u. dgl. Durch ihren Zusatz kann die Dichte der Öltröpfchen als innerer Phase in der Emulsion herabgesetzt und dadurch ein Sedimentieren verhindert werden.

In der erfindungsgemäßen Emulsion sind ferner ein oder mehrere Emulgatoren enthalten, die die für einen parenteralen Einsatz erfor­ derliche Reinheit aufweisen müssen. Solche Emulgatoren sind bekannt und im Handel erhältlich. Bevorzugt werden natürlich vorkommende Emulgatoren für den erfindungsgemäßen Zweck eingesetzt, insbesonde­ re Lecithine, z. B. aus Sojabohnen, besonders bevorzugt Eilecithine. Dabei können geeignete Verhältnisse der in den Lecithinen vorliegen­ den Phospholipidfraktionen durch an sich bekannte spezielle Raffina­ tions- und Fraktionierungsverfahren eingestellt werden. Ganz beson­ ders bevorzugt ist der Einsatz von Eilecithinen mit einem Phosphati­ dylcholingehalt <75% und einem Kephalingehalt <15%. Möglich ist auch der Einsatz von hochreinen Fraktionen von Sojalecithin.

Ferner kann die erfindungsgemäße Emulsion gegebenenfalls geeignete Coemulgatoren enthalten, wobei insbesondere die Alkalisalze langketti­ ger Fettsäuren, wie z. B. der Palmitinsäure, Ölsäure oder Stearin­ säure, geeignet sind.

Die Mengen an Lecithinen liegen in der Regel im Bereich von 0,4 bis 35 g/l fertige erfindungsgemäße Emulsion, die Mengen an Coemul­ gatoren, z. B. von Alkalisalzen von Fettsäuren, im allgemeinen im Bereich von 0,2 bis 1 g/l fertige Emulsion.

Die äußere Phase der erfindungsgemäßen Emulsion enthält destillier­ tes Wasser bzw. hochgereinigtes Wasser injizierbarer Qualität (aqua ad injectabilia) sowie Isotonisierungszusätze, mit deren Hilfe die äußere Phase der erfindungsgemäßen Emulsion isotonisch mit dem menschlichen Blut eingestellt wird. Als Isotonisierungszusätze eignen sich insbesondere physiologisch verträgliche Polyole, wie Glycerin, Sorbitol oder Xylit. Besonders bevorzugt wird Glycerin hierfür einge­ setzt. Die Isotonisierungszusätze werden der Emulsion in den für die Isotonisierung notwendigen Mengen zugefügt, beispielsweise im Falle des Glycerins 25 g/l, bezogen auf die fertige Emulsion.

Die ausgezeichnete Hitze- und Lagerstabilität der Emulsion wird durch den erfindungsgemäß vorgeschlagenen Zusatz eines physiolo­ gisch verträglichen Puffers aus Natriumcarbonat und/oder Natrium­ hydrogencarbonat bewirkt, dem gegebenenfalls zur Einstellung des pH-Wertes Natronlauge in einer zweckmäßigen Konzentration, z. B. eine 1-normale Natronlauge, zugesetzt werden kann. Die mit diesem Puffersystem versehene erfindungsgemäße O/W-Emulsion kann einem Hitzesterilisationsprozeß bei 121°C über einen Zeitraum von 20 bis 25 Minuten ohne wesentliche Schädigungen der Emulsion unterworfen werden.

Das erfindungsgemäß vorgeschlagene Puffersystem aus Carbonat und/oder Hydrogencarbonat und gegebenenfalls Natronlauge muß selbstverständlich in einer für die erwünschte Wirkung ausreichenden Menge in der Emulsion vorliegen. Es wurde gefunden, daß die gewünschten Stabilitätswirkungen in der Emulsion und die Beeinflus­ sung der mittleren Teilchengröße der jodierten Fettsäureestertröpfchen in der inneren Phase der Emulsion in dem erforderlichen Maße eintreten, wenn die Emulsion 0 bis 12 mMol/l, vorzugsweise 0,5 bis 10 mMol/l Natronlauge und 2 bis 10 mMol/l, vorzugsweise 3 bis 8 mMol/l Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat, jeweils be­ zogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, enthält.

Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen O/W-Emulsion besteht darin, daß man durch Variieren der Konzentration des Puffersystems in der Emulsion und der Sterilisationsdauer, ausgedrückt durch den F_o-Wert (in Min. bei 121°C) im Autoklaven gezielt eine bestimmte mittlere Teilchengröße der jodierten Fettsäureestertröpfchen im Bereich von 0,2 bis 4,0 µm in der inneren Phase einstellen kann. Vorzugswei­ se weist die innere Phase der erfindungsgemäßen Röntgenkontrast­ mittel-Emulsion jodierte Fettsäureestertröpfchen mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 0,3 bis 3,0 µm, besonders bevorzugt von 0,8 bis 2,5 µm auf. Diese Emulsionen zeichnen sich durch eine besonders gute Röntgenkontrastwirkung bei ausgezeichneter Hitze- und Lagerstabilität aus.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Emulsion erfolgt in der im Prinzip aus DE-PS 37 22 540 bekannten Weise, siehe insbesondere Spalte 13/14, wobei während des gesamten Herstellungsverfahrens und gegebenenfalls der anschließenden Lagerung der fertigen Emul­ sion dafür gesorgt wird, daß die Komponenten und erhaltenen Mi­ schungen sowie die fertige Emulsion ständig unter Stickstoffatmosphä­ re gehalten werden. Die einzelnen Verfahrensschritte lassen sich kurz wie folgt beschreiben:

Es werden zunächst die benötigten Mengen an Lecithin unter ständi­ gem Rühren in eine entsprechende Menge aqua ad injectabilia, das auf ca. 55 bis 60°C temperiert ist, eingegeben und danach die Mischung noch eine Zeitlang, z. B. 15 bis 20 Minuten, weiter gerührt. Parallel dazu werden entsprechende Mengen Glycerin und Natriumoleat unter ständigem Rühren in eine zweite entsprechende Menge aqua ad injectabilia, die ebenfalls auf 55 bis 60°C temperiert ist, eingegeben und gelöst. Die erhaltene Lösung wird anschließend unter Stickstoff­ druck durch ein geeignetes Membranfilter, beispielsweise mit einer Porengröße von 0,2 µm, filtriert und das Filtrat in die vorbereitete Wasser/Lecithin-Mischung gegeben, wobei die Temperatur weiterhin auf 55 bis 60°C gehalten wird.

Eine abgemessene geeignete Menge an jodierten Fettsäureestern, bei­ spielsweise Fettsäureethylester von jodiertem Mohnöl, wird auf 50 bis 60°C erwärmt und durch ein Nylon-Membranfilter mit einer Porengröße von z. B. 0,2 µm filtriert und das Filtrat direkt in die vorbereitete wäßrige Mischung aus Lecithin, Glycerin und Natrium­ oleat unter ständigem Rühren, beispielsweise unter Einsatz eines mechanischen Hochfrequenzgerätes (Ultra-Turrax) zusammen mit einem Rührwerk, gegeben, wobei sich eine Rohemulsion bildet. Nach voll­ ständiger Zugabe des jodierten Öles wird die gebildete Rohemulsion eine Zeitlang weiter emulgiert, um eine entsprechende Rohemulsion zu erhalten. Dabei wird die gesamte Mischung ständig auf 55 bis 60°C gehalten und mit Stickstoff überlagert.

Die erhaltene Emulsion wird in einem geschlossenen System in einem geeigneten 2-stufigen Homogenisator in einer ersten Stufe bei 400 bar und in einer zweiten Stufe bei 100 bar weiter emulgiert, wobei die Temperatur zwischen 50 und 60°C gehalten wird. Nach Durchfüh­ rung der Hochdruck-Homogenisation wird die Emulsion in einen Lager­ tank überführt. Dort erfolgt dann die Verdünnung der Emulsion auf eine geeignete Konzentration unter Hinzufügung der geeigneten Mengen an Carbonatpuffer und Natronlauge. Dabei wird die Emulsion auf ca. 10 bis 15°C abgekühlt. Danach erfolgt die Abfüllung der Emulsion unter Stickstoffschutzatmosphäre, an die sich dann die Hitzesterilisation im Rotationsautoklaven bei 121°C 15 bis 25 Minuten lang anschließt.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen müssen nach dem Abkühlen vor Licht und Sauerstoffeinwirkung geschützt werden, weshalb die Abfül­ lung unter Stickstoff vorgenommen wird. Nach der Sterilisation wer­ den die abgefüllten Emulsionsmengen bei +4 und bei 21°C gelagert. Die Proben sind danach über längere Zeit lagerungsstabil.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele weiter erläu­ tert:

Beispiel 1

Eine O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels gemäß vorliegender Erfindung wurde wie folgt hergestellt:

231 ml destilliertes Wasser für Injektionszwecke wurden in einen mit Stickstoff begasten Behälter gegeben und auf 55 bis 60°C erwärmt und während der folgenden Verfahrensstufen auf dieser Temperatur gehalten. Das Wasser wurde so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l gesunken war. Danach wurden unter Fortsetzung der Stickstoffbegasung 16 g Eilecithin in ca. 2 Minuten unter ständigem Rühren in das Wasser eingegeben und bei laufendem Hochfrequenzgerät (Ultra-Turrax) und Rührer zerkleinert und 15 Minu­ ten lang weitergerührt. Parallel hierzu wurden 75 ml destilliertes Wasser für Injektionszwecke in einem zweiten, mit Stickstoff begasten Behälter auf eine Temperatur von 55 bis 60°C erwärmt und während der weiteren Verfahrensstufen auf dieser Temperatur gehalten. Das Wasser wurde wiederum so lange mit Stickstoff begast, bis der Sauerstoffgehalt unter 0,1 mg/l gesunken war. Anschließend wurden 25 g Glycerin (100%ig) und 0,3 g Natriumoleat zu dem Wasser zugegeben und langsam unter Rühren gelöst. Die erhaltene, 55 bis 60°C warme Lösung wurde unter Stickstoffdruck innerhalb von 10 Minuten durch ein 0,2-µm-Membranfilter in die vorbereitete Wasser/Le­ cithin-Mischung gegeben.

200 g eines Fettsäureethylesters von jodiertem Mohnöl (Lipiodol UF) wurden in einem Behälter unter Stickstoffbegasung auf 50 bis 60°C erwärmt und durch ein Nylon-Membranfilter mit einer Porengröße von 0,2 µm innerhalb von 20 bis 25 Minuten direkt in die vorbereitete wäßrige Mischung aus Lecithin, Glycerin und Natriumoleat unter ständigen Rühren gegeben, wobei die Mischung gleichzeitig durch ein mechanisches Hochfrequenzgerät (Ultra-Turrax) bei laufendem fei­ nen Generator (G6) und grobem Generator (G2) behandelt wurde. Nach vollständiger Zugabe des Röntgenkontrastmittels wurde die gebil­ dete Rohemulsion 25 Minuten weiter emulgiert. Während der Herstel­ lung der Rohemulsion wurde diese auf einer Temperatur im Bereich von 55 bis 65°C gehalten und ständig mit Stickstoff überlagert.

Anschließend wurde die Rohemulsion unter leichtem Rühren durch ein Membranfilter mit einer durchschnittlichen Porengröße von 40 µm unter einem Stickstoffdruck von ca. 0,5 bar in einen für die Herstellung von Fettemulsionen geeigneten 2-stufigen Homogenisator gegeben und dort in der ersten Stufe bei 400 bar und in der zweiten Stufe bei 100 bar homogenisiert. Der erforderliche Homogeni­ sierdruck wurde mit heißem Destillat über einen Bypass erreicht. Anschließend wurde auf die Emulsion umgeschaltet.

Während des Homogenisierens betrug die Temperatur ca. 60°C. Die gebildete Emulsion wurde in einen Lagertank gegeben, der mit Stickstoff überschichtet war. Hier ließ man die Emulsion unter gelegentlichem langsamen Umrühren ruhen. Danach wurde die Emul­ sion noch zwei weiteren Homogenisierschritten unterworfen, wobei die Temperatur wiederum bei etwa 60°C gehalten wurde. Etwa 500 ml dieser Emulsion wurden auf 12°C abgekühlt und in eine Vorlage aus 500 ml einer ebenfalls auf 12°C abgekühlten Lösung von 10 mMol/l Na₂CO₃ in sauerstofffreiem destilliertem Wasser gegeben, so daß die im Verhältnis 1 : 1 verdünnte Emulsion 5 mMol/l Na CO enthielt. Während des Einlaufens der homogenisierten Emulsion in die Vorlage wurde nicht weiter mit Stickstoff begast, sondern nur mit Stickstoff überschichtet. Unter gelegentlichem langsamen Rühren wurde die Emul­ sion weiter auf 8 bis 9°C gekühlt. Nach Erreichen dieser Temperatur wurde der Rührer abgeschaltet.

Der pH-Wert der Emulsion wurde geprüft. Bei einem pH-Wert niedriger als der Sollwert von mindestens pH 10,0 wurde in den folgenden Beispielen der pH-Wert durch Zugabe einer entsprechenden Menge 1-normaler Natronlauge korrigiert. Im vorliegenden Beispiel war eine solche Zugabe nicht erforderlich, weil die Emulsion nach Zugabe des Carbonatpuffers vor der Sterilisation einen pH-Wert von 10,2 aufwies.

Die erhaltene Emulsion wurde in einem Kühltank unter Stickstoff­ atmosphäre aufbewahrt und vor dem Abfüllen durch ein Membranfilter mit einer Porengröße von 2 bis 8 µm filtriert, wobei der Abfülldruck maximal 0,5 bar betrug. Die Abfüllung erfolgte unter Stickstoffschutz­ gas in Glasinfusionsflaschen, wobei während der Abfüllung mit Stick­ stoff begast wurde, damit der Sauerstoffgehalt in den Glasflaschen weniger als 0,1 mg/l betrug. Nach dem Abfüllen wurden die Flaschen mit Hohlstopfen verschlossen und verbördelt.

Die erfindungsgemäßen Emulsionen wurden während der Herstellung und Lagerung vor Licht und Sauerstoffeinwirkung geschützt.

Die in die Glasinfusionsflaschen abgefüllte Emulsion wurde anschlie­ ßend im Rotationsautoklaven bei 121°C 15 Minuten lang hitzesterili­ siert. Da außer dieser Haltezeit, bei der die Temperatur von 121°C in der Probe konstant gehalten wird (eigentliche Sterilisierphase), auch die Anheizzeit bis zum Erreichen der vorgeschriebenen Sterili­ siertemperatur und die Fallzeit, d. h. die Abkühlphase, noch einen gewissen Beitrag zur Sterilisation der Probe leisten, der von dem sog. F_o-Wert (in Minuten) miterfaßt wird, werden hier und in den folgenden Beispielen statt der Haltezeiten die F_o-Werte angegeben. Im vorliegenden Beispiel betrug der F_o-Wert 17,5 Minuten.

Nach der Sterilisation wies die Emulsion einen pH-Wert von 7,68 auf. Die optische Prüfung ergab, daß die erhaltene Emulsion sowohl vor als auch nach der Sterilisation die üblichen Kriterien einer parenteral applizierbaren O/W-Emulsion erfüllte. Die mit einem Auto­ sizer 2c ermittelte mittlere Teilchengröße der Emulsion nach der Sterilisation betrug 239,8 nm.

Nach der Sterilisation wurde die abgefüllte Emulsion vor Licht geschützt bei +4° und bei 21°C gelagert. Stichproben ergaben, daß die Emulsion auch nach längerer Lagerzeit unverändert in Ordnung war.

Bemerkenswert bei diesem Ergebnis ist nicht nur, daß die mit dem Carbonatpuffer versehene Emulsion unter den angewandten Hitzesterili­ sationsbedingungen eine sehr gute Stabilität aufweist, sondern daß die mittlere Teilchengröße der Emulsionströpfchen nach der Sterilisa­ tion mit 239,8 nm von der mittleren Teilchengröße der Emulsionströpf­ chen vor der Sterilisation, die 234,8 nm betrug, nur unwesentlich abweicht. Damit eröffnet sich die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen O/W-Röntenkontrastmittel-Emulsionen unter geeigneten Bedingungen zu sterilisieren, ohne daß dabei eine wesentliche Vergröberung der jodierten Fettsäureestertröpfchen in Kauf genommen werden muß.

Beispiele 2 bis 6

In den folgenden Beispielen wurden O/W-Röntgenkontrastmittel-Emulsio­ nen der gleichen Zusammensetzung und der gleichen Art der Herstel­ lung, wie in Beispiel 1 beschrieben, eingesetzt mit dem Unterschied, daß in Beispiel 2 zu Vergleichszwecken eine Emulsion ohne Puffer­ system und in den Beispielen 3 bis 6 Emulsionen mit unterschiedli­ chen Mengen des Puffersystems verwendet wurden. Die Carbonatpuffer wurden den Emulsionen nach dem 4. Homogenisierschritt und der darauf erfolgten Abkühlung der Emulsionen auf ca. 12°C in den nachfolgend angegebenen Mengen zugefügt:
Beispiel 2: kein Puffersystem
Beispiel 3: 2,5 mMol/l Natriumcarbonat + 1,28 mMol/l NaOH
Beispiel 4: 2,5 mMol/l Natriumcarbonat + 0,53 mMol/l NaOH
Beispiel 5: 5,0 mMol/l Natriumcarbonat
Beispiel 6: 8,0 mMol/l Natriumcarbonat.

Die erhaltenen Emulsionen erwiesen sich vor der Sterilisation bei der optischen Prüfung sämtlich als in Ordnung. In der nachfolgenden tabellarischen Zusammenstellung sind die F_o-Werte als Maß für die Dauer der Hitzesterilisation, die durchschnittliche Teilchengröße, einmal gemessen über dynamische Lichtstreuung (Autosizer 2c, Firma Malvern) und einmal bestimmt als arithmetisches Mittel aus der mit Hilfe des Coulter-Verfahrens ermittelten Anzahlverteilung der Teilchen­ größen, sowie für die Beispiele 3 bis 6 die Teilchengrößenverteilung nach der Sterilisation, gemessen nach dem Coulter-Verfahren, ange­ geben.

Die Ergebnisse in der Tabelle zeigen sehr deutlich, daß die Emulsion ohne Puffer (Beispiel 2) nicht hitzesterilisierbar bei 121°C ist. Die Emulsion ist nach der Sterilisation gebrochen. Dagegen sind die mit dem erfindungsgemäßen Puffersystem ausgerüsteten Emulsionen (Beispie­ le 3 bis 6) sämtlich nach der Sterilisation voll intakt. Besonders hervorzuheben ist hierbei das Ergebnis von Beispiel 6, bei dem sowohl die durchschnittliche Teilchengröße als auch die Teilchen­ größenverteilung im Vergleich zu Beispiel 2 zeigt, daß sich die innere Phase bezüglich der Tröpfchengröße nach der Sterilisation im Vergleich zu dem Zustand vor der Sterilisation kaum verändert hat. Die F_o-Werte der Beispiele 4 bis 6 zeigen ferner, daß diese Emulsionen durch den erfindungsgemäßen Pufferzusatz unter den Be­ dingungen der Hitzesterilisation außerordentlich stabil sind. Außer­ dem erkennt man, daß durch einen relativ geringen Zusatz an Puffer, wie in den Beispielen 3 und 4, sich nach der Sterilisation in der inneren Phase der Emulsion eine deutliche Tendenz zu einer Teilchenvergrößerung, d. h. zu einer Vergröberung der Emulsion, ergibt, während diese Tendenz mit steigender Konzentration an Puffer in der Emulsion bei sonst gleichen Bedingungen abnimmt.

Da Natriumcarbonat bekanntlich in Wasser zu Na⁺- und CO₃⁻­ Ionen dissoziiert und die Carbonat-Ionen mit Wasser bis zur Erreichung eines chemischen Gleichgewichts zu Hydrogencarbonat-Ionen und Hydroxyl-Ionen reagieren, woraus die ausgesprochen alkalische Reak­ tion des Natriumcarbonats bei der Lösung in Wasser resultiert, liegen auch bei ausschließlicher Verwendung von Natriumcarbonat in der sich bildenden Pufferlösung Hydrogencarbonat-Ionen vor. Es wur­ de daher vermutet, daß mit Natriumhydrogencarbonat anstelle von Natriumcarbonat ebenfalls eine stabilisierende Wirkung auf die O/W- Röntgenkontrastmittel-Emulsionen erzielt werden kann. Entsprechende Versuche haben diese Vermutung bestätigt und ergeben, daß die gleiche vorteilhafte stabilisierende Wirkung, die das Carbonat-Puffer­ system auf die O/W-Röntgenkontrastmittel-Emulsionen ausübt, auch durch den Einsatz von Natriumhydrogencarbonat anstelle von Natrium­ carbonat bewirkt wird.

Claims (4)

1. Parenteral verabreichbare, unter Hitzesterilisationsbedingungen stabile O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels mit einer inne­ ren Phase aus ein oder mehreren geeigneten öllöslichen jodierten Fettsäureestern, gegebenenfalls zusammen mit ein oder mehreren hochraffinierten Glyceridölen, ein oder mehreren Emulgatoren sowie gegebenenfalls Coemulgatoren und einer äußeren Phase aus destil­ liertem Wasser mit Isotonisierungszusätzen und einem physiologisch verträglichen Puffer, dadurch gekennzeichnet, daß sich der physio­ logisch verträgliche Puffer aus 0 bis 12 mMol/l Natronlauge und 2 bis 10 mMol/l Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbo­ nat, jeweils bezogen auf das Volumen der fertigen Emulsion, zusammensetzt und daß die jodierten Fettsäureester mit einer gezielt einstellbaren mittleren Teilchengröße im Bereich von 0,2 bis 4,0 µm in der inneren Phase vorliegen.

2. Emulsion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,5 bis 10 mMol/l Natronlauge und 3 bis 8 mMol/l Natriumcarbonat und/oder Natriumhydrogencarbonat, jeweils bezogen auf das Volu­ men der fertigen Emulsion, enthält.

3. Emulsion nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die innere Phase Tröpfchen mit einem mittleren Durchmesser im Bereich von 0,3 bis 3,0 µm aufweist.

4. Emulsion nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeich­ net, daß die Tröpfchen einen mittleren Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 2,5 µm aufweisen.