DE3040208C2 - Suppositoriengrundlage - Google Patents

Suppositoriengrundlage

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DE3040208C2
DE3040208C2 DE3040208A DE3040208A DE3040208C2 DE 3040208 C2 DE3040208 C2 DE 3040208C2 DE 3040208 A DE3040208 A DE 3040208A DE 3040208 A DE3040208 A DE 3040208A DE 3040208 C2 DE3040208 C2 DE 3040208C2
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päg
mixture
suppositories
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suppository
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Description

BtiAOMCzH^iHl· (I)
wobei B ein Rest eines Alkohols oder Polyols mit 1 bis 8 aktiven Wasserstoffatomen und 1 bis 22 Kohlenstoffatomen, A=C3He und/oder QHe, a eine ganze Zahl von 15 bis 50, b eine ganze Zahl von 20 bis 200 und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 ist und wobei das durchschnittliche Molekulargewicht pro Hydroxylgruppe mindestens 2500 beträgt
Der Gehalt an Arzneimittelkomponente, die der zersetzenden Einwirkung von Säure, Alkali, Verdauungsenzym u.dgl. im Verdauungskanal ausgesetzt ist, ist bei Suppositorien kleiner als bei innerlich angewendeten Arzneimitteln, und außerdem beeinträchtigen Suppositorien nicht den Magen- und Darmbereich. Insbesondere haben Suppositorien den Vorteil, daß sie bei Kindern leicht verabreicht werden können. Wenn außerdem eine allgemeine Verabreichung eines Arzneimittels durch Injektion einen schweren Erkrankungseffekt hervorruft, kann dieser durch eine örtliche Dosierung eines Zäpfchens nur auf den erkrankten Bereich herabgesetzt werden, und außerdem werden die durch eine Injektion hervorgerufenen Unannehmlichkeiten vermieden.
Als Suppositoriengrundlagen dienen zur Zsit hauptsächlich zwei Arten von Stoffen, näml ich Polyäthylenglykol (nachstehend abgekürzt PÄG) und Triglycerid (nachstehend abgekürzt TG) von Fettsäuren.
Sowohl PÄG als auch TG sind ausgezeichnete Suppositoriengrundlagen. Wenn jedoch Suppositorien unter Verwendung von hochgradig hydrophilen PÄG bereitet werden, kann nur eine stark: polare Arzneimittelkomponente, die in PÄG gelöst oder einheitlich darin dispergiert wird, verwendet werden. Wenn dagegen Suppositorien unter Verwendung von TG hergestellt werden, so kann nur eine unpolare Arzneimittelkomponente, die sich in TG löst oder einheitlich in ihm dispergiert wird, eingesetzt werden, da das TG hochgradig lipophil ist. Außerdem üind PÄG und TG wechselweise nicht verträglich, so daß sie nicht im Gemisch eingesetzt werden können, und es ist auch schwierig, eine polare Arzneimittelkomponente mit einer unpolaren zu kombinieren.
Außerdem werden Suppositorien, die unter Verwendung von TG hergestellt werden, bei Körpertemperatur geschmolzen, damit die Arzneimittelkomponente vom Körper absorbiert werden kann. Deshalb ist der Schmelzpunkt der Suppositorien auf eine Temperatur nahe der Körpertemperatur festgesetzt, und die Suppositorien haben bei höheren Temperaturen eine geringe Festigkeit. Deshalb ist es notwendig, sie kühl und dunkel zu lagern, damit sie nicht verformt werden. Beim Transport sind sie ständig der Gefahr des
Schmelzens ausgesetzt
Aufgabe der Erfindung war deshalb, eine Suppositoriengrundlage anzugeben, die frei von allen diesen Nachteilen ist Es wurde gefunden, daß spezifisch begrenzte Alkylenoxidderivate eine ausgezeichnete Suppositoriengrundlage ergeben und mit PÄG und TG mischbar sind, so daß die erfindungsgemäße Suppositoriengrundlage aus diesen drei Bestandteilen besteht
Gegenstand der Erfindung ist deshalb eine Suppositoriengrundlage gemäß dem Patentanspruch.
Erfindungsgemäß verwendbare Polyäthylenglykole sind die mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 20 000.
Fettsäuretriglyceride mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, die erfindungsgemäß verwendbar sind, sind Triglyceride von Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Oleinsäure, Arachinsäure, Behensäure. Diese Triglyceride können allein oder im Gemisch zur Anwendung gelangen.
Die Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen, die durch Zusetzen einer gegebenen Menge Alkylenoxid zu einer Verbindung mit 1 bis 8 aktiven Wasserstoffatomen erhalten werden.
Die Verbindungen mit 1 bis 8 aktiven Wasserstoffatomen umfassen Methanol, Äthanol, Butanol, Octylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Ketylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol, Isostearylalkohol, durch das Guerbetverfahren erhaltene dimere Alkohole, Äthylenglykol, Propylenglykol, Butylenglykol, Hexylenglykol, Dodecandiol, Hexadecandiol, Octadecandiol, Glycerin, Trimethyloläthan, Trimethylolpropan, 1,3,5-Pentantriol, Erythritol, Pentaerythritol, Diglycerin, Triglycerin, Dipentaerythritol, Sorbitol, Sorbitan, Sorbid, Glukose, Fruktose, Mannose, Xylose, Methylglukosid, Trehalose, Saccharose.
Die der vorstehend erläuterten Verbindung mit 1 bis 8 aktiven Wasserstofatomen zuzusetzende Menge an Alkylenoxid ist derart daß Propylenoxid, Butylenoxid oder Tetrahydrofuran oder Gemische davon in einer Menge von 15 bis 20 Molen pro funktioneile Gruppe der Verbindung und Äthylenoxid in einer Menge von 20 bis 200 Molen pro funktioneile Gruppe der Verbindung zugesetzt werden, wobei der Ausdruck funktioneile Gruppe eine Hydroxylgruppe bedeutet Darüber hinaus ist es erforderlich, daß das erhaltene Additionsprodukt, das die vorstehende Formel (I) hat, ein durchschnittliches Molekulargewicht von mindestens 2500 pro funktionell Gruppe aufweist Wenn die zuzusetzende Menge an Alkylenoxid kleiner ist als die vorstehend beschriebene Menge, ist das erhaltene Additionsprodukt der vorstehenden Formel (I) nicht homogen mit PÄG und TG mischbar. Wenn dagegen die Zusatzmenge die genannte Menge überschreitet, sind Schmelzpunkt und Viskosität des Additionsproduktes unangemessen hoch, und es läßt sich schwierig zu kleinformatigen Suppositorien verarbeiten. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) hat derart ausgezeichnete Eigenschaften, daß sie noch leichter als PÄG und TG lösen und dispergieren kann und daß sie bei allen gewünschten Verhältnissen mit PÄG und TG mischbar ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) hat einen Schmelzpunkt von 10 bis 70° C, und wenn die mit der Verbindung zu vermischenden Komponenten PÄG und TG richtig ausgewählt werden, können Suppositoriengrundlagen mit jedem gewünschten Schmelzpunkt bereitet werden.
Die Suppositoriengrundlage nach der Erfindung ist ein homogenes Gemisch, das aus jeweils 5 bis 80 Gew.-% der vorstehend genannten drei Komponenten PÄG, TG und Verbindung der allgemeinen Formel (I) besteht Wenn die Menge an einer der drei Komponenten 80 Gew.-% überschreitet, treten die Nachteile der jeweiligen Komponente in Erscheinung; wenn dagegen von einer der drei Komponenten weniger als 5 Gew.-% vorhanden sind, tritt der Mischungseffekt der jeweiligen Komponente nicht mehr auf. Insbesondere wenn die Menge an Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) kleiner als 5 Gew.-% ist, kann PÄG nicht mehr homogen mit TG gemischt werden und scheidet sich vom TG ab.
Die Suppositoriengrundlage nach der Erfindung is enthält sowohl einen hydrophilen als auch einen lipophilen Bestandteil, und deshalb kann das Gemisch als Grundlage sowohl für polare als auch für unpolare Arzneimittelkomponenten verwendet werden; auch sind Suppositoriengrundlagen mit wahlweisen Schmelzpunkten zwischen 30 und 6O0C erhältlich. Deshalb sind die Suppositoriengrundlagen über einen weiten Bereich einsetzbar, und die erhaltenen Suppositorien sind ausgezeichnet verformbar und lagerfähig.
Die Suppositoriengrundlage nach der Erfindung kann Wasser, Propylenglykol, Glycerin, Propylenglykolfettsäureester, Saccharosefettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Polyoxyäthylenalkyläther, Polyoxyäthylenfettsäureester mit mehrwertigen Alkoholen und öllöslichen Polyoxyalkylenglykolderivate enthalten, um die Viskositat bei der Herstellung zu senken, den Schmelzpunkt einzustellen, die Gleitfähigkeit beim Einbringen des Zäpfchens in den menschlichen Körpers zu verbessern und die Freisetzung der Arzneimittelkomponente zu
beschleunigen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung im einzelnen, bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches. In den Beispielen angegebene Prozente sind Gewichtsprozente.
Beispiel 1
Unter Verwendung von PÄG, TG und einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Tabelle 1 angegeben sind, wurden Suppositoriengrundlagen der in Tabelle 2 angegebenen Zusammensetzung bereitet, die einer Verträglichkeitsprüfung unterzogen wurden.
Prüfungsmethode und Auswertungsverfahren
In einen 300-mI-Becher wurden 100 g der zu prüfenden Mischung gegeben und bei 6O0C gerührt, bis das Gemisch homogen war. Dann wurde das Rühren abgebrochen, und der Becher wurde zum Verfestigen des Gemisches auf 20° C abgekühlt
Das Gemisch wurde gemäß dem folgenden Standard ausgewertet:
O ... homogen verfestigtes Gemisch
χ ... zwei oder mehrere getrennte Schichten oder inhomogen verfestigtes Gemisch
Die geprüften Gemische und die Prüfungsergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Dieser Tabelle 2 kann entnommen werden, daß alle Suppositoriengrundlagen gemäß der Erfindung, die unter Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitet waren, homogen verfestigten und eine gute Verträglichkeit aufwiesen.
Tabelle 1 (Eingesetzte Verbindungen)
1. PÄG5) Durchschnittliches Molekulargewicht
PÄG Nr. 300 300
PÄG Nr. 400 400
PÄG Nr. 1540 1500
PÄG Nr. 4000 3000
PÄG Nr. 6000 9000
2. TG Zusammensetzung der Alkylgruppen
TG-A C8: 85%, C10 : 15%
TG-B C12: 50%, C14 : 23%, C16: 14%, C18:13%
TG-C C12:42%, C14: 18%, C16: 17%, C18: 23%
TG-D C12:68%, C14:10%, C16:11%, C18:11%
3. Verbindung gemäß Formel (I) Summenformel
C-I C16H33O(C3H6O)30(C2H4O)25H
C-2 C18H37O(C3H6O)30(C2H4O)40H
C-3 C24H49O(C3H6O)25(C2H4O)50H
C-41) Pt(C3H6O)17(C2H4O)50H]2
C-5 Pt(C3H6O)25(C2H4O)70H]2
C-6 Pt(C3H6O)35(C2H4O)100H]2
C-7 P[(C4H8O)2(C3H6O)30(C2H4O)60COCnH28]2
C-82) Dt(C3H6O)40(C2H4O)120H]2
C-93) G[(C3H6O)30(C2H4)70H]3
C-IO4) St(C3H6O)30(C2H4O)80H]6
Fortsetzung
4. Andere Grundlagenbestandteile
D-I C16H35O(C2H4O)
D-2 D-31) D-4 D-5 D-6 D-7 D-8
C15H37O(C3H6O)30(C2H4O)3H PI(C3H6O)10(C2H4O)13H]2 Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat Polyo>:yäthylen(70)-pentaerythrito!tristearat Glycerinmonostearat Propylenglykol
Wasser
) P = Propylenglykol-Rest
2) D = Dodecandiol-Rest
3) G = Glycerin-Rest.
4) S = Sorbitol-ResL
5) Die Nummern 300, 400, 1540, 4000 und 6000 stellen Polyäthylenglykole dar.
Tabelle 2 Suppositoriengrundlage Nr. 6000 % TG % Verbindung % Andere Grund % Aus- Schmelz
fs
Ψ 		PÄG Nr. Nr. 6000 der lagenbestand wer- punkt
I Nr. 6000 30 30 Formel (I) 40 teile - iung
(Ergebnisse der Verträglichkeitsprüfung) Nr. 6000 30 30 40 - (0C)
Ver A. Erfindung Nr. 6000 35 TG-B 35 C-I 30 - -
such
Mi-		 1 Nr. 6000 30 TG-B 20 C-2 50 - - O 48
ΙΝΓ. 2 Nr. 6000 30 TG-B 20 C-3 50 - - O 52
3 Nr. 6000 40 TG-B 40 C-4 20 - - O 50
Γ; 4 Nr. 6000 40 TG-B 30 C-5 30 - - O 46
R 5 Nr. 6000 30 TG-B 30 C-6 40 - - O 50
6 Nr. 400 30 TG-B 30 C-7 40 - - O 55
7 Nr. 400 30 TG-B 30 C-8 40 - - O 50
» 8 Nr. 6000 35 TG-B 35 C-9 30 — - O 54
9 Nr. 6000 35 TG-B 35 C-10 .30 - - O 52
10 /Nr. 300
INr. 1540		 25 TG-C 5 C-6 70 - - O 52
Ϊ 11 Nr. 400 5 TG-D 25 C-6 70 - - O 46
12 fNr. 400
\Nr.4000		 20
20		 TG-D 30 C-2 29
10		 - - O 46
13 /Nr. 400
jNr. 4000		 30 TG-D 30 C-5 20
20		 - - O 52
14 /Nr. 400
INr. 4000		 20
10		 TG-C 40 /C-3
lC-6		 20
10		 - - O 50
k 15 /Nr. 400
INr. 4000		 20
10		 TG-A 35 /C-2
I C-6		 20
10		 - 5 O 50
k 16 Nr. 1540 30
30		 TG-D 7 /C-2
lC-8		 20
5		 - 8 O 43
I 17 Nr. 4000 5
5		 TG-C 68 iC-2
lC-6		 5
15		 D-I 2 O 45
18 Nr. 4000 35 TG-B 40 /C-6
lC-10		 20 D-2 5 O 45
19 Nr. 4000 30 TG-C 25 /C-2
\C-6		 20
15		 D-3 10 O 47
ir
b 		20 Nr. 4000 30 TG-D 30 C-6 35 D-4 5 O 45
21 30 TG-C 30 fC-2
1 C-6		 35 D-5 5 O 55
1 .J 22 30 TG-C 30 C-6 35 D-6 5 O 52
!■'■ 23 TG-C C-6 D-7 O 52
24 TG-C C-6 D-8 O 48
25 O 46
Fortsetzung
Versuch
Nr.
Suppositoriengrundlage PÄG Nr.
TG
Verbindung
Forme! (1) %
Andere Grundlagenbestand teile
Aus- Schmelzwer- punkl tung
(0C)
B. Vergleich
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
Nr. 6000 Nr. 6000 Nr. 6000 Nr. 6000 Nr. 6000 Nr, 6000 Nr. 6000 Nr. 6000 Nr. 6000 Nr. 6000
25 25 25 25 25 15 15 15 15 15 Beispiel 2
TG-B TG-B TG-B TG-B TG-B TG-B TG-B TG-B TG-B TG-B
25 25 25 25 25 15 15 15 15 15 D-I D-2 D-3 D-4 D-5 D-I D-2 D-3 D-4 D-5
50 50 50 50 50 70 70 70 70 70
χ χ χ χ χ
χ χ χ χ
Ein Gemisch aus 5 g einer Arzneimittelkomponente und 75 g Suppositoriengrundlage der in Tabelle angegebenen Zusammensetzung wurde bei 7O0C geschmolzen. Das geschmolzene Gemisch wurde nach gründlichem Verrühren zu Suppositorien von 2,5 g verarbeitet Die Lagerfähigkeit der erhaltenen Suppositorien wurde gemessen, nachdem die Suppositorien jeweils 2 Wochen lang bei 50C, 2O0C oder 35° C gehalten wurden oder nachdem sie zwei Wochen lang tageweise abwechselnd bei 5° C und bei 40° C gehalten wurden. Die Auswertung erfolgte nach dem folgenden Standard:
Tabelle 3
(Prüfung der Lagerfähigkeit der Suppositorien)
der ursprüngliche homogene Zustand blieb erhalten
die Arzneimittelkomponente kristallisierte aus, die Suppositorien wurden inhomogen, fast das gesamte Arzneimittel wurde ausgeschieden
In der folgenden Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Prüfung zusammengestellt
Tabelle 3 zeigt, daß die Suppositorien nach der Erfindung innerhalb eines Temperaturbereiches von bis 70° C stets ihrer, homogenen Zustand beibehielten und eine gute Lagerfähigkeit aufwiesen.
Arzneimittel- Grundlage 75% Bei 700C 5°C 20°C 35°C An abwechselnden
komponente 25% (Bereitungs
temperatur)		 Tagen bei 5°C
bzw. bei 400C .
Indomethacin Gemisch Nr. 1 50% homogen, O O O O
in Tabelle 2* 50% transparent,
fließfähig
Gemisch Nr. 18 desgl. O O O O
in Tabelle 2*
PÄG Nr. 1540 desgl. X X X X
PÄG Nr. 4000
TG-B weitgehend O O X XX
TG-C 10% homogene
90% Dispersion
Acetylsalicylsäure Gemisch Nr. 12 40% homogen, O O O O
in Tabelle 2* 60% transparent,
fließfähig
Gemisch Nr. 20 desgl. O O O O
in Tabelle 2*
PÄG Nr. 400 desgl. X O O O
PÄG Nr. 4000
TG-B weitgehend O O O XX
I TG-D homogene
I Dispersion
Fortsetzung
ίο
Arzneimittelkomponente
Grundlage
Bei 700C (Bereitungstemperatur)
5°C 200C 35°C An abwechselnden Tagen bei 5°C bzw. bei 400C
Ergosterol
Gemisch Nr. in Tabelle 2*
Gemisch Nr. in Tabelle 2*
PAG Nr. 1540 80% PÄG Nr. 60(X) 20%
TG-C TG-D
homogen,
transparent,
fließfähig
desgl.
weitgehend homogen, transparent, fließfähig
weitgehend
homogene
Dispersion
O χ
O O
O O
XX
Anmerkung:
Die mit * gekennzeichneten Grundlagenmischungen sind erfindungsgemäß, während die übrigen Vergleichsgrundlagenmischungen sind.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Suppositoriengrundlage, bestehend aus 5 bis 8G Gew.-% Polyäthylengh'kol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200 bis 20 000, 5 bis 80 Gew.-°/o Triglycerid einer Fettsäure mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen sowie 5 bis; 80 Gew.-% einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), deren Hydroxylgruppen teilweise oder vollständig verestern sein können,
DE3040208A 1979-10-26 1980-10-24 Suppositoriengrundlage Expired DE3040208C2 (de)

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