DE2732929A1 - Polyaether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als lipidabsorptionshemmer - Google Patents

Polyaether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als lipidabsorptionshemmer

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    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes

Description

Bayer Aktiengesellschaft
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
5090 Leverkusen, Bayerwerk
KS/bc
Ib (Pha)
Η Juli 1977
Polyether, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Lipidabsorptionshemmer
Vorliegende Erfindung betrifft neue Polyäther, mehrere
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als stoffwechselbeeinflussende Arzneimittel, insbesondere als Lipidabsorptionshemmer.
Es ist bereits bekannt geworden, Polyäther, die aus Äthylenoxid- und Propylenoxidgruppierungen bestehen, herzustellen (vgl. US-Patent 2 674 619). Es ist ebenfalls bekannt, daß Polyoxialkylene mit Molgewichten von ca. 1OOO bis ca. 11 0OO oberflächenaktive Eigenschaften besitzen
und darüberhinaus auch in pharmazeutischen Zubereitungen Verwendung finden können. In der US-Patentschrift 3 641
240 wird die Verwendung von Polyoxialkylenen mit einem
Molekulargewicht von ca. 2000 bis 10 0OO und einem Äthylenoxidgehalt von 50 bis 90 % als Antithrombotika beansprucht und beschrieben. In dieser Patentschrift wird
ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das anzuwendende
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fln<»RRr;/0371
Polyoxialkylen mindestens 50 % Äthylenoxid enthalten soll.
In dem US-Patent 3 202 578 werden Polyoxialkylene beschrieben, die als Laxantia Verwendung finden können. In dieser Patentschrift wird neben der laxierenden Wirkung auch eine Wirkung auf die Cholester .Senkung im Blut erwähnt. Nach den Ausführungen dieser Pacentschrift sind solche Polyoxialkylene besonders als cholesterinsenkende Verbindungen geeignet, die ein Molekulargewicht von 7500 besitzen und 80 % Äthylenoxid enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyäther der allgemeinen Struktur
HO-(CH2-CH2-O)x-(CH-CH2-O)γ-(CH2-CH2-O)Z-H (I)
in welcher
X, Y und Z so gewählt werden, daß ein Molekulargewicht von 3000 bis 5000 resultiert und daß der Propylenoxidanteil 60 bis 80 % und der Äthylenoxidanteil 20 bis 40 % beträgt.
Von besonderem Interesse sind Polyäther der allgemeinen Struktur (I) mit einem mittleren Molekulargewicht von 4000, einem Propylenoxidanteil von 70 % und einem Äthylenoxidanteil von 30 %.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Polyäther der allgemeinen Struktur (I) erfolgt, indem man
Propylenglykol in Gegenwart von Alkalihydroxid durch Polyaddition zunächst mit Propylenoxid und danach mit
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einer entsprechenden Menge Äthylenoxid umsetzt, das Alkalihydroxid dann mit wäßriger Mineralsäure neutralisiert und nach Entwässerung des Polyäthers durch Salzfiltration entfernt.
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Die erfindungsgemäßen Polyäther haben eine enge Molekulargewichtsverteilung .
Die Charakterisierung und Zusammensetzung der polymeren Oxialkylenverbindungen erfolgt analytisch durch Ermittlung des Molekulargewichts aus der Hydroxylzahl. Der Äthylenoxidgehalt wird aus dem H-NMR-Spektrum bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Polyäther zeigen überraschenderweise sehr starke Wirkungen bei der Behandlung von Fett- und KohlenhydratstoffWechselstörungen. Sie bewirken insbesondere eine Senkung des erhöhten Cholesterins im Serum und im Gewebe und vermindern gleichzeitig eine Hypertriglyceridämie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Hyperlipoproteinämien, Atherosklerose, Adipositas und zur Behandlung hierdurch ausgelöster Stoffwechselstörungen.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäßen Polyäther der vorliegenden Anmeldung ausgerechnet in diesem Molekulargewichtsbereich von 3 bis 5000, insbesondere 4000, und dem speziellen Propylenoxid/Äthylenoxid-Verhältnis eine so ausgeprägte hypolipidämische Wirkung besitzen. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen neben dieser starken Wirkung gleichzeitig sehr gut verträglich sind, stellen sie eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der obigen Formel enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der obigen Formel bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen, vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken,
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Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylakohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum-, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole »oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, PoIyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethanhydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl, und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
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η Verbindungen sollen in den oben
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung, vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der obigen Formel auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der obigen Formel sowie die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der oben angegebenen Formel enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinär-Medizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 500,vorzugsweise 0,5 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stdn., verteilt auf 1 bis 6 Verabreichungen, und zwar vor oder/und während oder/und nach der Mahlzeit zu applizleren. Eine Einzelgabe ent-
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hält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der o.g. Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte V/irkstoff menge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Beispiel 1 J
In einem 10 L-Glaskolben mit Heizbad, Rührer, Rückflußkühler, Epoxiddosiereinrichtung unter Stickstoff werden 93,5 g Propylenglykol und 62 g 50?«ige Kalilauge vorgelegt. Durch azeotrope oder Vakuumdestillation wird entwässert. Danach werden bei 100-120° zunächst 4707 g Propylenoxid und danach 1200 g Aethylenoxid polyaddiert. Das Kalium hydroxid wird durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure neutralisiert. Nach der Entwässerung des Polyethers und destillativer Entfernung von leichtflüchtigen Anteile» wird das entstandene Kaliumsulfat durch Filtration entfernt. Das Molekulargewicht des Polyäthers, berechnet aus der OH-Zahl, beträgt 4000, und das Produkt enthält 20,0 Gew. J* Aethylenoxid.
Beispiel 2
Durch Polyaddition von 4134,5 g (bzw. 3506,5 g) Propylenoxid und 18CX),O g (bzw. 2400,0 g) Äthylenoxid an 93,5 g Propylenglykol in Gegenwart von 62,0 g 5Otiger Kalilauge wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ein Polyäther mit 3O (bzw. 40) Gew.-% Äthylenoxid und einem Molgewicht von 4000 erhalten.
Le A 18 T92 - IO -
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Claims (7)

Patentansprüche
1) Polymere Oxyalkylene der allgemeinen Struktur s CH.
HO-(CH2-CH2-O)χ-(CH-CH2-O)γ-(CH2-CH2-O) Z~H
in welcher
X, Y und Z so gewählt sind, daß ein Molekulargewicht
von JOOO bis 5000 resultiert, der Propylenoxidanteil 60 bis 80 % und der Äthylenoxidanteil 20 bis 40 % beträgt.
2) Polymere Polyalkylene gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X, Y und Z so gewählt sind, daß ein Molekulargewicht von 4000 resultiert.
3) Polymere Oxialkylone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß der Propylenoxidanteil 70 % und der Äthylenoxidanteil 30 % beträgt.
4) Polymere Oxialkylene gemäß Anspruch 1 mit einem Molekulargewicht von 4000, einem Propylenoxidanteil von 70 % und einem Äthylenoxidanteil von 30 %.
5) Verfahren zur Herstellung von polymeren Oxialkylenen gemäß Formel (I) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Propylenglykol in Gegenwart eines Alkalihydroxids zunächst mit Propylenoxid und danach mit einer entsprechenden Menge Äthylenoxid umsetzt und das Alkalihydroxid nach Neutralisation mit Mineralsäure durch Salzfiltration entfernt.
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ΠΠ9885/0371
6) Arzneimittel mit hypolipidämischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es ein polymeres Oxiäthylen gemäß Anspruch 1 enthält.
7) Verwendung von polymerem Oxiäthylen gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Fett- und Kohlenhydratstoffwechselstörungen.
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