FI75492B - Foerfarande foer framstaellning av en steril, injicerbar, fysiologiskt godtagbar loesning av ett roentgenkontrastmedel samt en som utgaongsmaterial anvaend loesning av ett roentgenkontrastmedel och ett fysiologist godtagbart buffertsystem. - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU nc Ann J||jB [01(11) UTLÄQQNINQSSKRIFT 754 9 2 c (45) ^ | (51) Kv.lk.Vlnt.CI4 a 61 K ί+9/Οί*

SUOMI-FIN LAND

(Fl) (21) Patenttihakemus-Patentansökning 792101 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 03.07.79

Patentti-ja rekisterihallitu· (23) Alkupäivä - Giltighetsdag 03.07.79

Patent- och registerstyreleen (41) Tullut ^ikiseksi-Bi.vit offentiig 05’01 *8o (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.- no oo

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad .u3- oo (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 0^.07-78 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 2876**/78 (71) Nyegaard & Co. A/S, Nycoveien 2, Oslo, Norja-Norge(NO) (72) Fridtjov Bernhard Rakli, Oslo,

Michael James Kelly, Oslo, Norja-Norge(NO) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä röntgenvarjoaineen steriilin, injektoitavan, fysiologisesti hyväksyttävän liuoksen valmistamiseksi sekä lähtöaineena käytetty röntgenvarjoaineen ja fysiologisesti hyväksyttävän puskurijärjestelmän liuos - Förfarande för framställning av en steril, injieerbar, fysiologiskt godtagbar lösning av ett röntgenkontrastmedel samt en som utgängsmaterial använd lösning av ett röntgenkonstrastmedel och ett fysiologiskt godtag-bart buffertsystem

Keksinnön kohteena on menetelmä röntgenvarjoaineen steriilin, injektoitavan, fysiologisesti hyväksyttävän liuoksen valmistamiseksi sekä lähtöaineena käytetty röntgenvarjoaineen ja fysiologisesti hyväksyttävän puskurijärjestelmän liuos. Keksinnön mukaisesti valmistetaan erityisesti sellaisia liuoksia, joilla on fysiologisesti hyväksyttävä pH ja jotka sisältävät aineita, jotka ovat pysymättömiä, kun niitä käsitellään autoklaavissa fysiologisesti hyväksyttävillä pH-tasoilla.

Eräs vaikeus, joka kohdataan, kun tiettyjä liuoksia, jotka on tarkoitettu annettaviksi esim. ruiskeena ihmisille, on, että vaikka aktiivisten yhdisteiden ominaisuudet ovat erittäin 2 75492 edullisia, on vaikeata, ellei mahdotonta, steriloida liuokset autoklaavissa käsittelemällä fysiologisesti hyväksyttävässä pH:ssa, ts. välillä 6,8-8,0 ilman, että tapahtuu hajoamista tai ilman että sterilointiprosessi saa aikaan muutoksen, joka tekee yhdisteen sopimattomaksi käytettäväksi. Käsite "liuos", kuten sitä tässä käytetään, tarkoittaa vesipitoisia tai vallitsevasti vesipitoisia liuoksia. Hajoamisen laajuutta voidaan usein olennaisesti pienentää suorittamalla autoklaavikäsittely alemmassa pH:ssa, esim. pH 5:ssä, mutta tässä pH:ssa liuosta ei voida fysiologisesti hyväksyä, kun sitä annetaan suurempia määriä ruiskeena. Erilaisia menetelmiä voidaan käyttää alhaisesta pH:sta johtuvan haitan voittamiseksi, esimerkiksi neutralointia autoklaavi-käsittelyn jälkeen tai käyttöhetkellä, mutta tällaiset ad hoc-menetelmät ovat yleensä osoittautuneet epätyydyttäviksi.

Puskurin käyttöä autoklaavissa käsiteltävän liuoksen muodostamisessa on tarkasteltu ja se on tähän asti osoittatunut epäonnistuneeksi. On havaittu, että useissa tapauksissa syntyy happoa aktiivisen tuotteen hajotessa ja alentamalla pH:ta tämä mahdollisesti stabiloi systeemiä; niinmuodoin, kun puskuria sisällytetään tällaisen liuoksen muodostamiseen sen pH:n pitämiseksi muuttumattomana pH 7,0-7,5:ssä, tapahtuu autoklaavikäsittelyn aikana jopa enemmän hajoamista kuin annettaessa pH:n laskea. Siten esimerkiksi tavanomaisilla puskureilla, kuten alkalimetalli-fosfaateilla, -sitraateilla, -laktaateilla, karbonaateilla ja -karboksylaateilla on kaikilla epäonnistuttu tällaisten liuosten stabiloinnissa autoklaavikäsittelyä vastaan.

Tämän keksinnön kohteena on autoklaavissa käsitellä röntgenvarjoaineita, joita tarvitaan injektiota varten pH:ltaan fysiologisesti hyväksyttävinä liuoksina, jotka autoklaavikäsittely-lämpötiloissa ovat pysymättömiä tässä fysiologisesti hyväksyttävässä pH:ssa mutta pysyviä alemmassa pH:ssa. Tämä keksintö perustuu havaintoon, että tällaista liuosta fysiologisesti hyväksyttävässä pH:ssa voidaan menestyksellisesti käsitellä autoklaavissa ilman merkittävää hajoamista ja jäähdytettäessä ympäristön lämpötilaan saadaan steriili liuos, jolla on fysiologisesti hyväksyttävä pH, jos autoklaavikäsittely on suoritettu puskurijärjestelmän läsnäollessa, jonka pH alenee lämpötilan kohotessa. Tällaisessa

II

3 75492 järjestelmässä liuoksen pH alenee autoklaavikäsittelyn korkeassa lämpötilassa mutta palautuu jäähdytettäessä fysiologiseen pHrhon.

Keksintö käsittää myös vesipitoisia liuoksia, jotka sisältävät näitä pysymättömiä röntgenvarjoaineita yhdessä puskurijärjestelmän kanssa, jonka pH alenee lämpötilan kohotessa.

On selvää, että samalla kun liuoksia, joilla on fysiologisesti hyväksyttäväksi kelpaamaton pH, voidaan antaa ruiskeena laskimonsisäisesti pieninä annoksina (vaikkakin tätä edullisesti vältetään, jos on mahdollista) on ilmeisesti hyvin tärkeätä välttää suurten liuosmäärien, joilla ei ole fysiologisesti hyväksyttävää pH:ta laskimonsisäistä ruiskuttamista. Tämä keksintö on siten erityisen tärkeä, koska röntgenvarjoaineiden liuoksia normaalisti annetaan suhteellisen suurissa määrissä.

Suurin osa röntgenvarjoaineista on yleensä pysyviä; niitä voidaan steriloida käsittelemällä autoklaavissa ilman että pH muuttuu tai jodidia vapautuu ja niitä voidaan varastoida tämän jälkeen pilaantumatta. On havaittu, että hydroksialkyyliryhmien läsnäolo, erityisesti alkyyliryhmien, joissa on hydroksisubsti-tuentti hiiliatomilla β asyyliamidotyppeen nähden, tällaisissa röntgenvarjoaineissa on erityisen edullista lisääntyneen liukoisuuden ja vähentyneen myrkyllisyyden kannalta. Valitettavasti tällaisten ryhmien läsnäolosta on havaittu tietyissä tapauksissa olevan seurauksena pysymättömyys neutraalissa pH:ssa ja korkeassa lämpötilassa, niin että on vaikeata steriloida autoklaavissa käsittelemällä tällaisten yhdisteiden liuoksia, kun ne on muodostettu tavanomaisin farmaseuttisin menetelmin.

Erityisesti uskotaan, että tietyt röntgenvarjoaineet, jotka sisältävät m-karboksiamido-o-jodi-N-(β-hydroksialkyyli)anilii-niosan, syklisoituvat autoklaavikäsittelyn aikana fysiologisesti hyväksyttävissä pH-arvoissa tai korkeammissa pH-arvoissa seuraa-van yleisen reaktiokaavion mukaisesti: 4 75492 ^ /

.CON sC0K

j~0' J— OH \ / I 'h n °" / Ί / I /

_/CON C-N

/T° 1 /\ „A

/ \ C—0 I

1 -I

(jossa Ac edustaa asyyliryhmää), mitä seuraa jodidin ja asetaatin vapautuminen yhdisteen muodostamiseksi, joka on tyyppiä: jolloin samanaikaisesti muodostuu H^O* ja siten pH:n aleneminen. Siten keksinnön mukainen menetelmä on erityisen käyttökelpoinen yhdisteille, joiden typpiatomilla on ryhmä, jossa voi tapahtua mo-lekyylinsisäinen syklisointi, edellä esitetyn tyyppisen stabiloidun välituotteen muodostamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle röntgenvarjoaineen steriilin, injektoitavan, fysiologisesti hyväksyttävän liuoksen valmistamiseksi on tunnusomaista, että autoklaavissa käsitellään ei-ionisen röntgenvarjoaineen, jolla on kaava I, li 5 75492

Rs'>v-<x'1 1-V 7--CONR^R. /T.

\_/ 3 4 (I)

R2·^ XI

R1 jossa R1 on ryhmä CH-CH-R', jossa R' ja R", jotka voivat olla sa-

R" OH

moja tai erilaisia, kumpikin edustaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, josas on 1-4 hiiliatomia ja joka haluttaessa voi sisältää yhden tai useamman -OH-ryhmän; R2 edustaa asyyliryhmää; R3 ja R4, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi tai al-kyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmä; ja R5 edustaa vetyatomia tai ryhmää -CONRjjRjj, -Ac'NR6 tai -CH2NAc'R6 (joissa R!j ja R£, jotka ovat samoja tai erilaisia, kumpikin edustaa vetyatomia tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyli-ryhmää, Ac' on asyyliryhmä ja R6 on vetyatomi tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmä), liuosta fysiologisesti hyväksyttävän puskurijärjestelmän läsnäollessa, jonka pH alenee lämpötilan noustessa, jolloin puskuri käsittää fysiologisesti hyväksyttävän vesiliukoisen amiinin, jolla on kaava II, 12 3 NRXR (II), 12 3 jossa R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, kukin on vetyatomi, sokeritähde tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja jossa voi olla yksi tai useampia hydroksiryhmiä.

R2 on edullisesti alempi alifaattinen asyyliryhmä (jossa edullisesti on 1-6 hiiliatomia) ja voi olla peräisin esimerkiksi karboksyyli- tai sulfonihaposta.

Kun R^, R^, R|j, R]j ja/tai Rg edustavat hydroksialkyyliryh-mää, voi tässä ryhmässä olla yksinkertainen hydroksiryhmä, kuten β -hydroksietyyliryhmässä, tai useampi kuin yksi hydroksiryhmä, kuten dihydroksipropyyli- tai tris(hydroksimetyyli)metyyliryhmäs-sä tai heksoosiamiinien, pentoosiamiinien ja sokeriaminoalkoho-lien, kuten glukoosiamiinin tai glukamiinien, esim. N-metyyliglu-kamiinin, 1-glukamiinin tai 2-glukamiinin polyhydroksialkyyliosas-sa. Myös muita ei-ionisia substituentteja voi olla läsnä, esimer- 6 75492 kiksi aldehydiryhmä, joka on läsnä glukoosiamiinissa, tai yksi tai useampia asyylioksiryhmiä.

Läsnäolevat alkyyli-, hydroksialkyyli- ja alifaattiset asyy-liryhmät sisältävät edullisesti 1-6 hiiliatomia. Edullisia alkyy-liryhmiä ovat siten metyyli-, etyyli-, propyyli-, butyyli- ja hek-syyliryhmät; metyyliryhmä on edullinen ja N-metyylisubstituointi lisää usein vesiliukoisuutta.

2

Asyyliryhmä R tai Ac voivat olla peräisin esimerkiksx kar-boksyylihaposta tai sulfonihaposta.

Karboksyylihapoista peräisin olevia edullisia asyyliryhmiä, jotka voivat olla O-liittyneitä tai N-liittyneitä, ovat C2_4-alka-noyyli, esim. asetyyli-, propionyyli- ja butyryyliryhmät, jolloin asetyyliryhmä on edullisin. Asyyliryhmissä voi, jos niin halutaan, olla yksi tai useampia hydroksisubstituentteja. Edullisia sulfo-nihapoista peräisin olevia asyyliryhmiä ovat alkaanisulfonyyliryh-mät, kuten metaanisulfonyyliryhmä.

Läsnäolevissa alkyyli-, hydroksialkyyli- ja asyyliryhmissä voi lisäksi olla joku muu ei-ioninen jodattu hiilivetyryhmittymä, jossa voi olla ylimääräisiä amidiryhmiä, ja siten esimerkiksi kak-siemäksisestä haposta johdettu alkyleeni-, hydroksialkyleeni- tai diasyyliryhmittymä voi olla N-sidottu jommasta kummasta päästä jo-dattuihin hiilivetyihin, joissa on amidiryhmittyroiä.

Röntgensäteitä läpäisemättömän aineen pitoisuus liuoksessa on normaalisti esimerkiksi 100-450 mg J/ml.

On tärkeätä varmistaa, että käytetyllä lämpötilasta riippuvalla puskurilla on riittävä puskurikapasiteetti; yleensä puskurin pKasn huoneen lämpötilassa tulisi olla fysiologisissa rajoissa 6,8-7,6 tai lähellä sitä, koska puskurikapasiteetti vähenee pH-ar-voissa, jotka ovat olennaisesti suurempia tai pienempiä kuin pKa. Jos puskurikapasiteetti on korkea, tarvitaan vähemmän ionista ainesta ja liuoksen osmolalisuus voidaan siten pitää niin pienenä kuin mahdollista. pKa-arvot 15°C:ssa, jotka ovat pienempiä tai yhtä suuria kuin 9,5, ovat siten yleensä edullisia. Tässä yhteydessä pitäisi korostaa, että jotkut asiantuntijat ovat sitä mieltä, että tietyt myrkylliset sivuvaikutukset johtuvat ainakin osak-

II

7 75492 si osmoottisesta epätasapainosta, joka syntyy injektoitaessa hyvin suuria pitoisuuksia liuennutta ainesta kehon nesteisiin.

Kemiallisen yhdisteen liuoksen osmolalisuus on normaalisti suurinpiirtein suoraan verrannollinen läsnäolevien eri molekyyli-tai ionilajien pitoisuuksien summaan. Vesiliukoinen suola, esimerkiksi jodatun hapon natriumsuola, on normaalisti miltei täysin ionisoitunut ja osmolalisuus on verrannollinen sekä anionin että kationin väkevyyteen. Ionisten lajien kokonaispitoisuus on siten suurinpiirtein kaksinkertainen verrattuna suolan, jota pidetään yksinkertaisena ionisoimattomana lajina, pitoisuuteen. Sensijaan ei-ionisen yhdisteen, joka on esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 321 591 kuvattua tyyppiä, ts. yhdisteen, joka on pääasiallisesti ionisoitumaton vesipitoisessa liuoksessa, osmolalisuuden odotetaan olevan suurinpiirtein verrannollinen yksinkertaisesti läsnäolevan yhdisteen molaarisuuteen, ts. n. puolet analogisen ionisen yhdisteen arvosta, jossa on kahta lajia ionia. On siten tärkeätä varmistaa, että lämpötilasta riippuvan puskurin ja autoklaavissa käsiteltävän yhdisteen, esimerkiksi röntgenvarjoaineen, osmolalisuus on niin alhainen kuin mahdollista.

Yleensä puskurin ioniväkevyyden ei edullisesti tulisi ylittää n. 15 %:n, erityisesti 10 %:n substraatin moolipitoisuutta, ellei liuoksen osmolalisuutta tai myrkyllisyyttä ole merkittävästi heikennettävä. Jotkut yhdisteet, joita käytetään alemmissa mooli-väkevyyksissä, esimerkiksi edellä mainitut röntgenvarjoaineet saattavat sietää suuremman puskuripitoisuuden, ilmaistuna prosentteina sen moolipitoisuudesta. Yleensä puskurin väkevyys liuoksessa ei siten edullisesti ole suurempi kuin 50 mmol/1, edullisesti se on 5-25 mmol/1.

Kuten on selvää, on tämän keksinnön mukaisesti autoklaavissa käsiteltävän yhdisteen liuoksella ja lämpötilasta riippuvalla puskurilla fysiologisesti hyväksyttävä pH huoneen lämpötilassa (15°C) esim. 6,8-8,0. Kun liuoksen lämpötilaa autoklaavissa nostetaan, alenee liuoksen pH. Siten, jos liuoksen pH huoneen lämpötilassa on 7,4, tämä pH saattaa alentua esimerkiksi n. 2,5 pH-yksi-köllä pH-arvoon 4,9 120°C:ssa. Annettaessa liuoksen jäähtyä pH kasvaa, mutta ei välttämättä palaa yhtä korkealle kuin pH huoneen 8 75492 lämpötilassa, joka liuoksella oli ennen autoklaavikäsittelyä. Siten esimerkiksi liuoksen, jonka pH huoneen lämpötilassa on 7,6 ennen autoklaavikäsittelyä, pH voi olla 7,4 huoneen lämpötilassa autoklaavikäsittelyn jälkeen. Tämä johtuu yleensä hyvin pienestä määrästä happoa kehittävää hajoamista, joka siitä huolimatta on fysiologisesti hyväksyttävää.

Siten esimerkiksi liuoksen pH huoneen lämpötilassa ennen autoklaavikäsittelyä on edullisesti 7,0-7,6 pudoten edullisesti n. 3,5-5,5:een, erityisesti n. 4,5:een autoklaavikäsittelyn aikana ja palaten sen jälkeen edullisesti pH 7,0-7,6:een huoneen lämpötilassa autoklaavikäsittelyn jälkeen. Liuoksen pH:n muutos huoneen lämpötilassa ennen ja jälkeen autoklaavikäsittelyn voi olla esimerkiksi alle 0,2 pH-yksikön mitä tulee tämän keksinnön mukaisesti autoklaavissa käsiteltyihin röntgensäteitä läpäisemättömiin aineisiin.

Steriloinnin suorittamiseen käytetty autoklaavikäsittely-lämpötila on vastaavuussuhteissa aikaan. Niinpä, jos käytetään suhteellisen alhaista autoklaavikäsittelylämpötilaa, esim. 110°C, suoritetaan autoklaavikäsittely yleensä pidempänä ajanjaksona.

Eräs edullinen tämän keksinnön piirre on, että sterilointi autoklaavissa käsittelemällä voidaan suorittaa korkeammissa lämpötiloissa ja lyhyemmissä ajoissa kuin yleensä tähän asti ilman että steriloitava tuote hajoaa. Tällaisissa prosesseissa liuoksen pH korkeammissa autoklaavikäsittelylämpötiloissa voi olla jopa alempi, mikä johtuu puskurin suuremmasta pH:n alenemisesta, esimerkiksi n. 0,5 pH-yksikköä alempi 140°C:ssa ja n. 1,0 pH-yksikköä alempi 160°C:ssa verrattuna pH-arvoon 120°C:ssa.

Fysiologisesti hyväksyttävät kaavan II mukaiset vesiliukoiset amiinit, joita voidaan käyttää lämpötilasta riippuvina puskureina, käsittävät esimerkiksi aminoalkoholeja ja aminosokereita. Amiineja, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat esimerkiksi "Tris" /tr is(hydroksimetyyli)metyyliaraiinifc7 , AMPO /T2-amino-2-metyylipropaani-l, 3-dioli7 , dietanoliamiini, meg-lumiini, trietanoliamiini ja ammoniakki. Erityisen edullisia amiineja käytettäviksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat "Tris" ja meglumiini niiden edullisen fysiologisen hyväksyttävyy-

II

9 75492 den kannalta. "Bis-Tris" £N,N-bis(2-hydroksietyyli)-tris(hydrok-simetyyli)metyyliamiini7 on erityisen edullinen amiini käytettäväksi keksinnön mukaisessa menetelmässä edullisen pKa-arvonsa 6,5 ansiosta 25°C:ssa.

Muodostettaessa liuoksia autoklaavikäsittelyä varten on yleensä edullista varmistaa, että sellaisia anioneja kuin karbok-sylaatteja, fosfaatteja ja sitraatteja ja erityisesti heikkojen happojen, joiden pKa >2, anioneja ei ole läsnä.

Liuokset autoklaavikäsittelyä varten sisältävät yleensä tavanomaisia apuaineita, kuten kelatoimisaineita, esim. etyleeni-diamiinitetra-asetaattia.

Tämän keksinnön erään toisen kohdan mukaisesti tarjotaan m-karboksiamido-o-jodi-N- (f*>-hydroksialkyyli) aniliiniröntgenvarjo-aineen ja fysiologisesti hyväksyttävän puskurijärjestelmän liuos, jota käytetään lähtöaineena keksinnön mukaisessa menetelmässä. Röntgenvarjoaineella on edellä määritelty kaava I, ja puskurijärjestelmä, jonka pH alenee lämpötilan noustessa, käsittää amiinin, jolla on edellä määritelty kaava II. Amiinipuskuri on edullisesti ainoa järjestelmässä oleva puskuri.

Liuos sisältää edullisesti meglumiinia tai tris(hydroksi-metyyli)metyyliamiinia amiinipuskurina.

Puskurin pitoisuus liuoksessa ei edullisesti ole suurempi kuin 50 mmol/1, erityisesti se on 5-25 mmol/1.

m-karboksiamido-o-jodi-N-fyA-hydroksialkyyli)aniliiniröntgenvar joaine on edullisesti 5-(N-2,3-dihydroksipropyyliasetamido)- 2,4,6-trijodi-N,N-bis(2,3-dihydroksipropyyli)isoftaaliamidi.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Vertailuesimerkki 1

Erilaisten autoklaavissa käsiteltävien röntgensäteitä läpäisemättömien aineiden pysyvyys puskurin poissaollessa on esitetty seuraavassa taulukossa I, jossa sekä pH että jodidi-ioniväke-vyys on annettu ennen autoklaavikäsittelyä ja sen jälkeen. Liuokset valmistettiin käyttäen tavanomaisia apuaineita, erityisesti 0,2 mg/ml etylenidiamiinitetra-asetaattia; röntgenvarjoaineen pitoisuus oli 300 mg J/ml.

10 75492

Yhdiste I: 5-N-2-hydroksietyyliasetamido-2,4,6-trijodi-Ν,Ν'-bis(2,3-dihydroksipropyyli)isoftaaliamidi;

Yhdiste II: 5-N-(2,3-dihydroksipropyyli)asetamido-2,4,6-trijodi-Ν,Ν'-bis(2-hydroksietyyli)isoftaaliamidi;

Yhdiste III: 3,5-bis-N,N'-(2,3-dihydroksipropyyli)asetamido- 2,4,6-trijodi-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidi;

Yhdiste IV: 5-N-(2-hydroksietyyli)asetamido-2,4,6-trijodi-N,N'-dimetyyli-N,N'-bis(2,3-dihydroksipropyyli)isoftaaliamidi ;

Yhdiste V: 5-(N-2,3-dihydroksipropyyliasetamido)-2,4,6-trijodi- N,N1-bis(2,3-dihydroksipropyyli)isoftaaliamidi.

Il 11 75492

I I

•H P

> Q>

(0 Q. rd *H

«H *H

U

o p (0 m p p c o 10 in φ P VO Γ~- ΓΟ (0 φ P CN O O VO :(0 Ρ A!

p Ρ Ρ Π (N -Η -H iH

g + + + + g P :(0 :0 :0 τι oo O n m n , -(-1 0-1 P I—( r—I (N _, _, β p g ι ^ Φ :(0 :!o Ό

<U g rH

X o oo o vo >, rH n O rH VO ϋ) β β

:(0 rH rH rH (N >1 O O

n a -n β >( β β β -μ ο α> (0 -ρ

β Η> Η· η 00 > φ I

β φ -Η Ρ) ^ (Μ η η 00 -, Λ 0 £ *> ν| Η β Μ Ρ >1 O m η- ο -Ρ >1 -Ρ Π O VO Γ~ Ρ Ρ β ρ » V V V οι O Η φ Η β Ο ιΗ O O Τ3 -Ρ ΗΟ) g ι ι ι ι ο -μ λ:

Ο Ρ Ή O rH

X m X :<ΰ X β β :(0 χ ·γ~> t (*1 η η κι α _ Ρ Ο ΟΧ Ρ n in vf η ιη “ •Η φ ·Η ιΗ 33 .....^ Ρ X <f ΚΙ m rl β > da ρ ρ ρ r- - _ (0 rH O Ρ 00 00 ·Η (0 (0

Eh KO * * * * £ (0 Eh

•r-ι Γ" vo vo vo g rH

D β eno Φ h· m m γη o _ — -HP β rovo^^vn^.^ β (0 Ρ β ' ' ' ' ' ^ κ Φ σι ο- η η a (0 Φ ρ ρ η1 ρ ρ - β ro m m m -η S β - - - *· (0 β ffi α Φ r r— [ ρ ·η CU -η β -Ή -η β φ Ρ β ·Η •Η Ό Ρ (0 ·Η -Η Ρ -Η Φ (0 ‘dg Ρ-Η Ο Ρ tn S Ρ Ui «Ρ ·ΓΗ(0Φ U1 Λ Ή Η -H (OP (OrH M jji H tK 05 ” ”

Ρβ(0 v III H -H « Φ « Φ Eh 5 S

p O (0 :(0 O U EngEng £ £ (0 P UH im P * :(Ö d 2 M ^ (ΟΡΜΟ -H (0 β X 2 2 2 2 6^^ ριοου φ en tn en g g g g o § ·2 tn A p ffi P tn M p o o o o p ä OP tn H H Ö4 P <N Ρ P iglj ΜΗΛ22-ΗΟ PrHr^ g g Ό p β H H p 2 2 0 0 Λ -H Φ H H H Γ7 p •H g g Ρ Ρ >H Ρ -H φ M ^ U to Kl \ \ :0 M Ρ φ Φ Φ m m d \ \ h h a d tn ρ p p £ £ x h h h h g A -h tn en ^ Tn Tn tn :io tn ό -h -h h j j d φφφφ Pd x: ts ts ό £ £ a ppppp>,a >< χ; x: x: d £ \ tn tn tn tn -h p >, >i >i r r, Φ -H -H -h -H Ai φ β Ρ ΌΌΌΌ ΡΡΦ tn x; x: x: x: φρρ •h >1 >1 >1 >1 g -H tn Ό p tn ρ X r·^· -—- tn :(0 (0 O ir, r— >h emua w a > z pcNP'S’tn^' 12 75492

Kuten edellä esitetyistä tuloksista havaitaan, yhdisteet voidaan steriloida autoklaavikäsittelyllä ilman että pH ja jodidi-ioniväkevyys olennaisesti muuttuvat.

Vertailuesimerkki 2

Erilaisilla autoklaavissa käsiteltävillä röntgensäteitä läpäisemättömillä aineilla saadut tulokset on esitetty seuraavas-sa taulukossa III. Tulokset havainnollistavat keksinnön laajan soveltuvuuden. Tuloksista ilmenee lisäksi, että sopivien röntgenvarjoaineiden ainoa välttämätön tunnusmerkki on m-karboksiamido-o-jodi-N-(A-hydroksialkyyli)aniliinirakenne. Yhdisteellä XII (Jopamidoli), joka ei sisällä tämän tyyppistä rakennetta, joka voi syklisoitua ja yhdisteellä XIII, jossa ei myöskään ole N-hydroksialkyyli)ryhmää saadaan jopa fosfaattipuskurin läsnäollessa hyvin matala vapautuneen jodin pitoisuus, kun taas muille röntgenvarjoaineille aikaansaadaan jyrkkä nousu vapautuneen jodin määrään autoklaavikäsittelyn aikana fosfaattipuskurin läsnäollessa .

li 13 75492

•H

> to σ\ fr ό-

CO C iHrolni-(CM^-r-(t-l N H vO

i-l ►, « CM Cl Ό- CM

^ .H

0 <u e U U tl 3 -M <D « rl Λ co i-l o r^rTfTOfiror-.srorTroovCtyir^cvgeNgo φ :to :t0 rH i—i cm ι—ι ι—I cm n i-4 cm cMi-l ui ι-l cl d

4-4 i-| <J CM n CM tN

•H

>

CO

CO ui 00 ui f^OO>OrHCMsOcOdOOCM

t—1C OI OrrH OO'O’COUIvOi—I CM CM CT\ Cl CM

A A «N | AAAAAAAAAA·* o η r** m f** vor^r^sor^r^mr^vor^r^ *-> <u c 3 U 11 Outi •H M UI OOO'UIO'r-IOOOCMOOOIvOCMOOC'I'd-i/i a tn I—I Π t-τι—IO100-3-O1u1\Oi—ICICMONOICMUluli—lei CU ttO :t0 * M 1-)-43 im ΐΛίΜίΜνοίΜΓΜνοΓΜΓΜίηίΜνοίΜίΜίΜίΜίΜΓΜ 0 CO ^ (U ►.

4J i-H 4J O oi

•H 0 *H C » " O

•H m- JrfsOCMCMCMCirlOOoO-tfdi-IO I OI OI r^- oi O I

>00 )-i 4-1 ι-l CM <* CM

13 CD <U

Φ S «

M

0 > I M C CO <0 to a

U 3 ui OI CO OI

rl 3o rt CM Φ Φ •H^3 « llllllll»r|r|lllll

M >4-1 IM IM lO VO

M I vH 4-> M 3 11 11

O.M' C o M

3

•H C

3 CU :c0 to en H C*J en oir'-oooiuiOi—la'll—i o m <-ι ·—icmoiooi—i 4)4-1 OI ul'O-dUI'O'Ulul-^-CMUIOlululul^OuiO-'S· >1 « * a:co θ' Ο'Ο'Γ^Ο'Ο'Ο'Γ'Ο'Γ'Ο'ΐ— O' O' O' O' O' O' O'

Q. 4J

c ^

<D I X o-' -Ί c-s M

00 O /-1 /—1 1—I M /' o' o' I—I I—I /m '—'

4-1 *f—) 4) Ov Λ-s o' M M h-I I—I o O' Z' o' o' 4-4 I—I I—I 1-4 X X

CMC M MMWI-IIHMlHt-l>>>>>>>>MM

SO CO "H '_/ '-i w ____ '-/ 1—' 1—z w ____' 1—I 1-/ '—' '—/ —' '—/ 1—z —/ 1-/ '—/

M > CO

to

H H

Q 0

a '' I—I i—I ι-t I—1 ι-H I—I ι-H i-H 1—4 i—I 1—4 ι—I i—I ι—I 1—I I—I r—I i—I ι—I

CO 00 « ι a 0 o oooooooooooooooooo

CO

u CO Ϊ 1 d o

H 3 »H

1¾¾ i , 1 u 1 i 1 i i ΪΠΪΙΗΪ CO 4-1 ϋ0 o OOOOOOO «ΙΟΟΟΟΟΟΟΟ

3 rl 0 ι—I iHCMi—li—l*Hi—liHCM ι—I r—I ι—I ι—Η ι—I i—I ι—I ι—I

04 O.

H *H *H Ή τΗ *H

4J 4-1 4-1 CO 4-1 4-1 4-1 •M 4J 4-1 4-1 Ή 4J 4-1 4-1

M CO to CO M CO CO CO

3 to to CO 4-1 CO to CO

(0 <4-1 14-4 CO CO M—I CO I CQt4-4COt4-4COCOt4-ICO

CO iH ICO CICO-HiH CO-rl CO I *H Cl) Ή COiH-H CD-H

3 M OtCOMMOMiH MOMOMMOM

CM H t4-iÄi4-iHHt4-(HP3 HU-lHU-iHH^H

14 75492 Λ *Η *Η -rt > 5 « ρ VD 00 Γ» (0 ·Η -Η '"j W CO CN ιΗ ·Η Τ3

** »“Η «H .-J - I

0 α* C cö S S

121 s i 3

°> ·£ ·* <4-Ι·Η ·Η «H «H

- .2 2ί ΟΌ D K Id

Φ .CT? .Cu ^ f»-) f*·*- Γ*^ 0*n LO Ό CO *H *H *H CT5 eri *H

Μ^ι-ι< CO CM OS ι—I ι—I -H S C B-UUO

CN /"'n Ctf »H (fl lh Ή ·Η •H ·Η ·Η ·Η ·Η ο Ο θ 'OrHrHgTHiHtficflCÖ T1 ’H ΪΟ Π) Π) Ό Π) ·Η ·Η Ή 2 ·ΗΒ·Η>νΛ^ί·Ηίβ-—Ν^-νΐ—Ι^-ν 2 ΌΠ1ΌΡ.4-Ι3Θ·^·Η·ΗΛ·Η _2 _, st-H-H-HOM-trHtd'WrHHrt'-t

Tj g ^ 00 N 00 CO ΒΉΒ>-ιΟ00·ΗΟ>ν,>,4-ΙΟ -g ίο PQ νΐ Ο ΙΟ « cd cd Λ (X Μ ·Η «Η Μ >, >, Ή Ό Ο ^ * * « | I Γν ·Η <Tj C0 *Η Ή 1—I α3 *Η Q* CL, O *Η

ti ^ e i-f4J«uc0/~s>*rt/-^oo<0S

2^2 οθ<*-ιβ^·Η>,«·Ημμ·Ηοβ « ^ 2 0βΟ<ϋΟ·Η4-»>4-ΐηΗα.Ο.ΙΟ.

i-ijd οι o o» oo w n ·υ en x μ ίο <υ o ίο ·η ·η Ή o ·η •g .2 tj 'S-omororo 4-i-h^-vt3 ίοΕ tn Seen en Ό l—) τ)

®“-2,ce · « » » « « o c-n ·Η ίο O. I *H Pi ^ Ο *H

-*·Ό^ιΓ~\00»0»0»Γο M ·Η ι-Ι JS O Z c-v O O O-O S

*ΗιΗ>>*ΗΜ | iH M H >-( *H Ή CT3 _ /‘"n >-> >* Ό CX *H *-H 0-½½ ΜΤ3·Η p *H >*> 4-» I *Hf— > iH4J<Droco>>>>w.cx:IBcö μ P-,<u-H*^!oa,jd.H.Hvon)ifl 2 ίο-ΗΜΟν,ΟΟΟΟτΟΌ « ·Η μι ® , ο,οη^ί'^Μοημμι t <* «-, m

‘J'H OJ-OlT34JO-T3roco«WO

s μομοηίοβΉίο « « cm cd m

T1 'tri CO sO OS O vO Os 0,μΌ·Η.Ε4)Μ.ΰ»-Ι(Μ I 4-,-H

>5P H H N -HT3 ίΟΐΉΐ,ϋΉ'-/'-' OU-l^v 3 en ίο x I Ό-Η o Ό en en Ό o -h

® ΛΛΙ-Ι-βμΐΉ-Η-ΗΟΙΗ -H

M OlcsZcoO'UcoxsxiB-HOo e

U CN * * *r-) | | CO I >·> »H

Ä O^IZCsl*Hj3rH-*«H*HO- -H

o. ίο I Z Ιο^μ.Ην— ZZ’-lTJO s ? I χ!Μΐ·ΗΜμι,σο3·«οομ π) 2 2 ·Η ·Η ·Η «Η ·Η I I ·Η Ζ Ζ ,ϋί ·Ι—) Ο. ·Η 22 Ό X "Ό ίΟ .O SO CO ,Ο I I ίο '«* Ή I-, 2 5 00 so 00 CO ΙΙΟίΟΙ « - I Ή -Η r-ι μ (0 ίο 2 2 'iomm co - «ο μ· « <} «-ι « ό ό oo μ> ίο 5 3c ««««Il «a-H«Ziwjz;ooc-vlo μ> Τ’ ·* 3 r^. ro ro ro n «μ0 »m# * τ-, -γ-) ή so μ iu

s > . ti ^zu-hzi-hZ-h-h-h-O S

ti 55 Ci mi ι·αιοΛΐμμίο<τ>> --ο 1-1 * M M ·Η·Η\ΟΙ·ΗΌΙιΗμΐμιΧ».β vl 0.0^ e Λ -o « - Ό -H - Ό I I WOvl-μ T-l S i o<rzoazosovo<u ixi ίο O -ι-)«·>ι-)(β·.ι-)·.«·ΗΟΙ ίο *2 Z-HCvIZ-HUZ-HvcT-cr enOeO μι _2 _ «μι I μ«ι μ « « ^ ·η μ C3 Ε_ ZwOi-IWM-HurvicioSeN Β 2 2:2 ο ΟΟ (Ο Οί Η η ΙΙ'ΟΌΙΜΌΙΙΐμΜ'-' -Η 5 3. -ί Ό m -ί Ό <ί •HsO-rlOsOc-vOsOOOO-HM Μ ^ CXJ a *« α η μ *ι λ Q »η *» *Η Ό ^ Ό Ό γΗ «Η ^ C Γν Γν N S Ν Ο ν^" (0 ‘Η ν<ί" rH Ή ν^· Ή ·Η Jed ί>ν ,Ο Ο .xf ι-)«4-ιμ «>ν,μ »BBI >νΙ μ •S·'» -Hei οι μ ei >v,ucvi co id η u · το μ|ΜΙ|μι||μιμ>'-'.ΜΖ ίο μι OMvO^-nOIvO o <D OJ I (β · X.

, |Τ3·Η«0·Η«'0ΜΜΖΉΖ >-»

1 ,—, vO-HiH-vtT3tnol--H(0(0l I I M

E . r—v I—I « Θ >s »"HJ- «θ'-·v-OlOiO-HtHtH

2, I X c-s/-s/-sMH <r«oocsao(Nca-H-Hi ι ό e μ PP o. « μι α. I ο)μ ι μι.-ι>-ΐ/~ν-—νθ·πμ> “ f Ϊ XXXXXJX cvi (U o ομι-οο <u ίοίο-Η-Ητ-ι-μ i .g tj 5 w w v— —, I (o μ το μ ίο Ό m ίοίο>—ΙγΗι-ι B ^ •p J i Ο«Οιΐ-ΙΜΛ·Η(0Ο.Ο.ΪοΧμ«·Η xj^v-HBrt l Β^-νΟΟίοχμ-ΗΉ ·Η·ΗΜίΟ·Η(ό|(ΟιΗμμρι.Ο.|ι-Ι>ν ΒΉ^μίΓΗ^μΐΓ-, O. O. O O sO ίο ίο ΜίοΟΟίΧΐ a> ίο ή ι-, μ μ «χμι μιχμΜΧΖΙ»>.ΜΜΡ·0.·^·μΐαΐ « <υο.τ3(θα.ι «ωΒ

Cj 'Ο ^Ι,ΗγΗιΗιΗγΗ μ ο ίο^νΟιΛ^νΟ Ο Ο Μ Μ 04 Β-Η ««Β «««««« (β μ Λ ·Η μ I ·Η μ μι μ; ^ ^ I ι—s Μ "5ο. ΟΟΟΟΟΟ ·ΗΟ.·ΗΓΗ£ΧΟ>-ΙΟ.Ο>ιυΟΟΟ·Η^ Ή-Ητο ΪΟ ·Η Τ3 >ν·Η Β Βμ μτ)Ή Ο ΖΒ ϊθ M I ίοΜ-ΗίοΜΙ ΙΤ3Ό-Ηίομ ™ >, ji η w ίί Β μ ^ ro CO >ν^Β ίο τ) υ μιο «α,οδα,οΙ ιχΐχΐ(θμι>, α, μ cm -η μ μι ή μ ·η ή ·η *η μι «Λ

Η Ή Ό ^ » Ό (U ΜΌ Μ (0ΌΤ3 41 Β I

,® 0 MXIJiXMJ^X^J-IIM-HCM

ι 2 \ J-Ä-OXdtÖOjCOOcOCOMM'-^ τ1 2 ; 00 θ·ΗΖμ·Η·Ημ·Ημμ««·Η^Μ μΜ·Η α μΌ«’ΟΤ3Η,0Γ0'0'αΓΜι-ΐΓΗΟ·Η 3 SSSS ΌΙΖίοΙ ίοϊοΐ ίο >> 1— '— μ jo ·* o Co CM I Β Β li S (OCOIjScoiojScOJPXIMMXOI 2*3® « ο ο Ο 00 X «μι « μι ι « ι ι -η -η μι ίο -

3 i Β ι—I Γ-ΙιΗιΗ I (Ν Ή (Μ IN (I M IN N Μ ί n (UXJZ

ίμ ίμ cd —< ,ο ο»/ α ^ ν—· , ι ι g « 1111111111«« ΙΜΖ

•η ή -μ zzmzzzzzzzzzz-H

μι μι μι II «ΙΙΙΙΙΙΙ «.|μ _, u U U ιηΐΛ(ΟιΛιΓ,(ΟΐΓιΐΓΐιΟΐΛΖΖιθμ·Μ Τ MMM * 2 (d cd co --s ^v μ

3 en m sh (μι u-ι c-v v o-ι v n H

·* ΉΙΉΜΜΜ /-o /-s I—I M ^~v I—I M M I

2 μ μ o O O /^mm><-nMi-imX^-si-imm-hm 3 H H μ Ή μ ΜΜΜΜ>>>>ΜΧΧΧΧ μ-Η

W Ν—/ Ν—/ Ν-/ W W s./ N-/ W V-/ W s-/ s-/ 'w' ¢-1 PQ

Claims (15)

1. Menetelmä röntgenvarjoaineen steriilin, injektoitavan, fysiologisesti hyväksyttävän liuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että autoklaavissa käsitellään ei-ionisen röntgenvarjoaineen, jolla on kaava I, I____// \\-CONR3R4 (I) R9.N-"^" ^1 ^ » R1 jossa R, on ryhmä CH-CH-R', jossa R' ja R", jotka voivat olla sa- I I R" OH moja tai erilaisia, kumpikin edustaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka haluttaessa sisältää yhden tai useamman -OH-ryhmän; R2 edustaa asyyliryhmää; R^ ja R^, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi tai al-kyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmä; ja R5 edustaa vetyatomia tai ryhmää -CONR^jRjj, -Ac’NR^ tai -CH^Ac'R6 (joissa R^j ja R£, jotka ovat samoja tai erilaisia, kumpikin edustaa vetyatomia tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmää, Ac' on asyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmä), liuosta fysiologisesti hyväksyttävän puskurijärjestelmän läsnäollessa, jonka pH alenee lämpötilan noustessa, jolloin puskuri käsittää fysiologisesti hyväksyttävän vesiliukoisen amiinin, jolla on kaava II, 12 3 NRiR R (II) , 12 3 jossa R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, kukin on vetyatomi, sokeritähde tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja jossa voi olla yksi tai useampia hydroksiryhmiä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että röntgenvarjoaineen pitoisuus autoklaavissa käsiteltävässä liuoksessa on 100-450 mg J/ml. 16 75492

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puskurijärjestelmän pKa on pienempi tai yhtä suuri kuin 9,5.

4. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että puskurin pitoisuus liuoksessa ei ole suurempi kuin 50 mmol/1.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että puskurin pitoisuus liuoksessa on 5-25 mmol/1.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vesiliukoinen amiini on tris(hydroksimetyyli)me-tyyliamiini, meglumiini tai N,N-bis(2-hydroksietyyli)-tris(hydroksimetyyli) metyyliamiini.

7. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että autoklaavissa käsiteltävä liuos sisältää kelatoimisaineen.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että kelatoimisaine on etyleenidiamiinitetra-asetaatti.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että m-karboksiamido-o-jodi-N-(/S-hydroksialkyyli)ani-liiniröntgenvarjoaine on 5-(N-2,3-dihydroksipropyyliasetamido)- 2,4,6-trijodi-N,N'-bis(2,3-dihydroksipropyyli)isoftaaliamidi.

10. Röntgenvarjoaineen ja fysiologisesti hyväksyttävän puskurijärjestelmän liuos, jota käytetään lähtöaineena patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä, tunnettu siitä, että röntgenvarjoaineella on kaava I, I _u ^—conr3r4 (I) R1 jossa R^ on ryhmä CH-CH-R', jossa R' ja R", jotka voivat olla sa- R" OH moja tai erilaisia, kumpikin edustaa vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1-4 hiilaitomia ja joka haluttaessa voi sisältää yhden tai useamman -OH-ryhmän? R2 edustaa asyyliryhmää; R^ ja R4, jotka II 17 754 9 2 voivat olla samoja tai erilaisia, ovat kumpikin vetyatomi tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmä; ja R,. edustaa vetyatomia tai ryhmää -CONR^Rjj, -Ac'NR^ tai -CH2NAc'R^ (joissa R3 ja R£, jotka ovat samoja tai erilaisia, kumpikin edustaa vetyatomia tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksial-kyyliryhmää, Ac' on asyyliryhmä ja R^ on vetyatomi tai alkyyli-, hydroksialkyyli- tai asyylioksialkyyliryhmä) ja että puskuri-järjestelmä on järjestelmä, jonka pH alenee lämpötilan noustessa ja joka käsittää amiinin, jolla on kaava II NR1R2R3 (II), 12 3 jossa R , R ja R , jotka voivat olla samoja tai erilaisia, kukin on vetyatomi, sokeritähde tai alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiili-atomia ja jossa voi olla yksi tai useampia hydroksiryhmiä.

11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen liuos, tunnet- t u siitä, että amiinipuskuri on ainoa järjestelmässä läsnäoleva puskuri.

12. Patenttivaatimuksen 10 tai 11 mukainen liuos, tunnettu siitä, että amiinipuskuri on meglumiini tai tris(hydr-oksimetyyli)metyyliamiini.

13. Jonkin patenttivaatimuksista 10-12 mukainen liuos, tunnettu siitä, että puskurin pitoisuus liuoksessa ei ole suurempi kuin n. 50 mmol/1.

14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen liuos, tunnet-t u siitä, että puskurin pitoisuus liuoksessa on 5-25 mmol/1.

15. Jonkin patenttivaatimuksista 10-14 mukainen liuos, tunnettu siitä, että m-karboksiamido-o-jodi-N-(A-hydrok-sialkyyli)aniliiniröntgenvarjoaine on 5-(N-2,3-dihydroksipropyyli-asetamido)-2,4,6-trijodi-N,N'-bis(2,3-dihydroksipropyyli)isoftaa-liamidi. 18 75492