CN110327292A - 一种盐酸法舒地尔注射制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔注射制剂，该注射剂制剂的原辅料为：盐酸法舒地尔100‑400重量份，柠檬酸10‑30重量份，赖氨酸5‑30重量份，色氨酸2‑20重量份，注射用水1000‑3000重量份；本发明创造性的运用柠檬酸、色氨酸和赖氨酸，并通过合理配制，得到的盐酸法舒地尔在高温、光照并在加速10天和30天，试验后各项指标如主要成分含量、有关杂质结果仍然合格，说明整个产品质量稳定。

Description

一种盐酸法舒地尔注射制剂及其制备方法
技术领域
本发明是属于药品的制剂技术领域，涉及一种盐酸法舒地尔注射制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸法舒地尔，化学名称为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1,4-二氮杂盐酸盐，是一种RHO激酶抑制剂和新型细胞内Ca2+拮抗剂。该药能通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织循环，保护缺血脑组织，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。临床上主要应用于预防和改善多种原因引起的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心、脑缺血状态。已有研究表明，盐酸法舒地尔存在一定的副作用，常见头痛，偶尔肝功能损害、颅内出血和低血压。
盐酸法舒地尔注射制剂是目前常用的制剂形式，具有成本低、使用方便等特点。然而，盐酸法舒地尔对光及其敏感，容易光解析出不溶性微粒，其潜在的降解方式是解离成5-异喹啉磺酸和哌嗪缩合物，在光照下降解产生杂质5-异喹啉磺酸。因此，盐酸法舒地尔注射制剂对储存、避光的要求非常严格，常采用棕色安瓿瓶进行灌封，不仅增加了成本，还影响灯检的效果。此外，其光敏感对注射制剂的使用、保存和运输均带来不便。
现有技术对如何提高盐酸法舒地尔注射制剂的光稳定性做了多方面的改进。专利CN200580008301将其pH控制在5.5以下，以增加其光稳定性，专利CN201310159617采用加入依地酸钙钠的方式增加光稳定性，但是效果均不理想。专利CN201110260521公开了供注射用盐酸法舒地尔药物组合物，该组合物通过加入一定量的盐酸半胱氨酸以提高制剂对光的稳定性，但盐酸半胱氨酸仅在酸性条件下较稳定，在中性及碱性条件下易生成不溶于水的胱氨酸沉淀物，使注射制剂中不溶性微粒含量增加。专利CN201110165243在配方中加入氯化钠，并将pH控制在3.6-3.9，解决了冻融试验中的析出问题，但效果并不明显。专利201210487652公开了一种盐酸法舒地尔注射液及其制备方法，所述盐酸法舒地尔注射液含有盐酸法舒地尔、渗透压调节剂、水溶性遮光剂、稳定剂和pH调节剂，所述水溶性遮光剂为有机遮光盐酸，该盐酸法舒地尔注射液对光稳定，不会产生结晶，稳定性好。专利201310008620在盐酸法舒地尔配方中加入磷酸二氢钠、蛋氨酸，避免了右旋糖苷引起的沉淀。专利201310159617公开了一种盐酸法舒地尔注射液组合物及其制备方法，通过添加金属离子络合物依地酸钙钠，有效降低盐酸法舒地尔注射液再强光条件下的降解，提高产品的稳定性。
除了上述问题之外，盐酸法舒地尔在临床配伍过程中，也存在稳定性问题，比如，其与硫酸头孢匹罗配伍后，放置过程中颜色加深、透光率低、出现沉淀。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的盐酸法舒地尔注射制剂及其制备方法，所述的盐酸法舒地尔注射制剂对光稳定，不会有沉淀析出，也不会有不溶性微粒，稳定性好，本发明提供的盐酸法舒地尔注射制剂配方简单，制备工艺易于操作，可分装灌封于无色或棕色的安瓿中，降低储存、运输的风险，降低成本。本发明创造性的运用柠檬酸、色氨酸和赖氨酸，并通过合理配制，得到的盐酸法舒地尔在高温、光照并在加速10天和30天，试验后各项指标如主要成分含量、有关杂质结果仍然合格，说明整个产品质量稳定。同时本发明的盐酸法舒地尔注射制剂处方简单，制备工艺易于操作，对实现工业化，更好的应用于临床，具有明显的优势。
本发明通过如下的技术方案以实现上述目的：
一种盐酸法舒地尔注射制剂，包含以下成分，盐酸法舒地尔100-400重量份，柠檬酸10-30重量份，赖氨酸5-30重量份，色氨酸2-20重量份，注射用水1000-3000重量份。
进一步地，本发明的盐酸法舒地尔注射制剂，包含以下成分，盐酸法舒地尔200-300重量份，柠檬酸15-20重量份，赖氨酸15-20重量份，色氨酸10-15重量份，注射用水1000-2000重量份。
本发明还包含一种所述盐酸法舒地尔注射制剂的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：量取全量75％-85％的注射用水，投入盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10-30分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
此外，本发明还包括一种所述盐酸法舒地尔注射制剂的用途，用于预防和改善血管痉挛、选择性扩张痉挛的血管、改善心脑缺血能力的药物。
本发明提供的盐酸法舒地尔注射制剂对光稳定，在长期储存过程中不会析出不溶性微粒，澄明度好，质量可控，稳定性好，提高了用药安全性。本发明在保证盐酸法舒地尔注射制剂稳定性的前提下，降低了稳定剂的用量，降低了临床使用安全隐患。本发明提供的盐酸法舒地尔注射制剂配方简单，制备工艺易于操作，可分装灌封于无色或棕色的安瓿中，降低储存、运输的风险，降低成本。本发明创造性的运用柠檬酸、色氨酸和赖氨酸，并通过合理配制，得到的盐酸法舒地尔在高温、光照并在加速10天和30天，试验后各项指标如主要成分含量、有关杂质结果仍然合格，说明整个产品质量稳定。
本发明的盐酸法舒地尔注射剂，是在一致性评价研究中获得的一种新的制剂；
本发明的原辅料由隆誉翼尧(北京)科技有限公司提供；
本发明盐酸法舒地尔原料，含量为100.4％，5-异喹啉磺酸0.03％、吡啶N-氧法舒地尔0.02％、1-羟基法舒地尔0.01％、8-喹啉法舒地尔0.02％、8-位异构体0.01％、哌嗪缩合物0.01％、N-羟基法舒地尔0.02％和二聚体0.03％。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明所述的盐酸法舒地尔注射制剂的制备方法做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。实施例中所有原料都可以通过市售获得。
本发明的原辅料由隆誉翼尧(北京)科技有限公司提供；
本发明盐酸法舒地尔原料，含量为100.4％，5-异喹啉磺酸0.03％、吡啶N-氧法舒地尔0.02％、1-羟基法舒地尔0.01％、8-喹啉法舒地尔0.02％、8-位异构体0.01％、哌嗪缩合物0.01％、N-羟基法舒地尔0.02％和二聚体0.03％。
实施例1
盐酸法舒地尔100g，柠檬酸10g，赖氨酸5g，色氨酸2份，注射用水1000ml。
制备方法：量取全量75％的注射用水，投入配方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
实施例2
盐酸法舒地尔400g，柠檬酸30g，赖氨酸30g，色氨酸20g，注射用水3000ml。
制备方法：量取全量75％的注射用水，投入配方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
实施例3
盐酸法舒地尔200g，柠檬酸20g，赖氨酸20g，色氨酸10g，注射用水2000ml。
制备方法：量取全量75％的注射用水，投入配方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
实施例4
盐酸法舒地尔300g，柠檬酸15g，赖氨酸15g，色氨酸15g，注射用水1000ml。
制备方法：量取全量75％的注射用水，投入配方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
实施例5
盐酸法舒地尔250g，柠檬酸17g，赖氨酸17.5g，色氨酸12g，注射用水1500ml。
制备方法：量取全量75％的注射用水，投入配方量的盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
对比例1CN105287372A实施例1的注射液。
对比例2CN105287372A实施例1的注射液。
对比例3CN105982847A实施例1的注射液。
对比例4CN106539755A实施例1的注射液。
上述盐酸法舒地尔原料，含量为100.4％，5-异喹啉磺酸0.03％、吡啶N-氧法舒地尔0.02％、1-羟基法舒地尔0.01％、8-喹啉法舒地尔0.02％、8-位异构体0.01％、哌嗪缩合物0.01％、N-羟基法舒地尔0.02％和二聚体0.03％。
试验方法：将实施例1-5和对比例1-4分别置于高温70℃，相对湿度95％和光照照6000Lx条件下，分别于第10天、30天取样考察各项指标，结果见下表2、表3：
含量测定：精密量取本品1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
照髙效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以1.0％三乙胺水溶液(用磷酸调节p H值至7.0)-甲醇(50:50)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按法舒地尔计算不低于3000，法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法精密量取本品1ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取盐酸法舒地尔对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
有关物质检测方法：
照髙效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速：1.0ml/min；检测波长：275nm；柱温：30℃；进样量：20μl；流动相A：磷酸盐缓冲液(pH7.0)(取磷酸二氢钾5.44g与氢氧化钠0.65g，加水溶解并稀释至2000ml，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0)-甲醇(85:15)，流动相B：磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(40:60)。按下表进行梯度洗脱：
表1 梯度洗脱程序
溶液配制：精密称取5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体各约3mg，分别置50ml量瓶中，用甲醇-水(1:1)溶解并稀释至刻度(二聚体用甲醇溶解并稀释至刻度)，摇匀，作为各杂质贮备液；分别精密量取各杂质贮备液1ml置同一20ml量瓶中，用甲醇-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；称取盐酸法舒地尔约15mg，并精密量取杂质贮备液5ml，置同一50ml量瓶中，加甲醇-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为分离度试验溶液。
精密量取试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算结果，其任一杂质含量小于等于0.10％。
本发明采用新的有关物质检测分析方法，这样可以完全避免杂质峰被主峰包裹而无法检测的情况，现有技术采用中国药典的有关物质检测分析方法，其缺点为：通过对盐酸法舒地尔杂质谱全面分析，采用中国药典色谱条件进行有关物质分析，盐酸法舒地尔峰与杂质峰、杂质峰与杂质峰之间分离效果较差，除二聚体外，所有色谱峰基本重叠在一起。因此，本发明采用新的有关物质的检测分析方法。
表2 10天各组别含量和有关物质比较
表3 30天各组别含量和有关物质比较
试验结论：上述试验表明，在高温70℃，相对湿度95％和光照照6000Lx条件下，经过30天后，本发明盐酸法舒地尔制剂稳定性好，杂质5-异喹啉磺酸、哌嗪缩合物、二聚体增长缓慢，而对比例的产品稳定性较差，杂质5-异喹啉磺酸、哌嗪缩合物、二聚体增长速度较快，已经不符合产品的质量标准(单个最大杂质不能大于0.10％)。

Claims (4)

1.一种盐酸法舒地尔注射制剂，其特征在于：该注射剂制剂的原辅料为：盐酸法舒地尔100-400重量份，柠檬酸10-30重量份，赖氨酸5-30重量份，色氨酸2-20重量份，注射用水1000-3000重量份。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射制剂，其特征在于：包含以下成分，盐酸法舒地尔200-300重量份，柠檬酸15-20重量份，赖氨酸15-20重量份，色氨酸10-15重量份，注射用水1000-2000重量份。
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射制剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤为：量取全量75％-85％的注射用水，投入盐酸法舒地尔、柠檬酸、赖氨酸、色氨酸，搅拌使之全部溶解；加入适量的针用活性炭，搅拌吸附10-30分钟，脱炭过滤；补充注射用水至全量，混匀后用0.22μm的过滤器过滤；灌装，121℃下灭菌，即得。
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔注射制剂的应用，其特征在于：该注射制剂用于预防和改善血管痉挛、选择性扩张痉挛的血管、改善心脑缺血能力的药物。
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