KR20190037500A - 히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 안정한 액상 조성물 - Google Patents

히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 안정한 액상 조성물 Download PDF

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Abstract

히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물 및 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그 수화물을 포함하는, 안정성이 향상된 골관절염 치료용 액상 주사제 조성물을 개시한다.

Description

히알루론산과 마그네슘을 포함하는 골관절염 치료를 위한 안정한 액상 조성물 {A stable liquid composition for treating osteoarthritis comprising hyaluronic acid and magnesium}
본 발명은 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물 및 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그 수화물을 포함하는 골관절염 치료용 액상 주사제 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 관절염이라 불리는 골관절염(osteoarthritis)은 관절과 뼈의 구조적 변화와 더불어 관절 연골이 손상되어 심한 동통과 관절운동장애 등의 증상이나 증후를 나타내는 질환이다.
골관절염은 방사선 검사를 통해 연골 손실과 뼈의 변화 정도를 포함한 관절의 생리적 상태를 평가하는 질환이기에 명확한 정의를 내리기는 어렵지만, 일반적으로 “연골손실을 특징으로 활액낭, 관절, 관절 주위 뼈의 구조적 변화가 확인되는 상태”로 정의되고 있다. 실제 퇴행성 관절염 환자의 무릎관절을 평가한 결과, 관절을 보호하고 있는 연골 또는 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나 비가역적으로 연골조직이 파괴되어 있음을 확인할 수 있다. 이러한 비가역적 연골손상은 관절운동 능력을 소실함으로써, 활동장애를 일으키며 염증과 통증을 수반하게 된다.
특히, 무릎 골관절염은 노인 건강 문제의 주요 요소로 계단 오르기, 앉은 자세에서 일어나기, 그리고 걷기 등의 활동에서 통증과 신체적 기능 장애를 동반한다. 또한, 관절의 운동 장애, 통증, 근력 약화, 관절의 굽힘 변형 및 안굽이 변형, 구축과 같은 임상 증상 외에도 신체적 기능 손상으로 인한 개인의 삶의 질에 큰 영향을 미치게 된다.
퇴행성 관절염 또는 류마티스성 관절염 등의 치료제로서 고분자의 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 관절강 내 주사제의 형태로 사용되고 있다. 히알루론산 또는 그의 염은 통상 액상주사제의 형태로서, 환부인 무릎, 어깨 등의 관절에 직접 투여되며, 관절강 내부로 직접 주입된 점탄성(Visco-elasticity)의 고분자 물질은 관절염환자의 소실된 연골조직에 의한 관절 운동 시 충격을 완화시켜주고 윤활작용을 도와 관절의 통증경감과 기능의 정상화는 물론 관절염에 의한 기능 장애의 개선 및 통증 억제 기능을 가지는 것으로 알려져 있다. 하지만, 히알우론산 주사제는 진통 효과 발현이 매우 느리고 관절강 내 주입시 국소 부위의 통증으로 인해 환자의 치료만족도가 낮은 단점이 있다. 다수의 골관절염 환자를 대상으로 한 임상시험 결과에 의하면 첫 처치일로부터 4-6주 이후에 생리식염수 처치군 대비 유의적인 통증지표의 개선이 관찰된 바 있다.
따라서, 진통 효과가 신속하게 나타나는 골관절염 치료제의 개발이 절실히 요구된다. 본 발명자들은 히알루론산 주사제의 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 히알루론산 또는 그의 염과 마그네슘 또는 그의 염을 함유하는 골관절염 치료 및 골관절염에 의한 통증 치료용 주사제 조성물을 개발하였다(한국 특허출원 제10-2016-0107032호 참조).
그러나, 히알루론산과 마그네슘을 혼합하여 주사제를 제조하는 경우에, 주사제에 사용되는 부형제와 마그네슘이 서로 반응하여 침전물을 형성하고, 시간이 경과함에 따라 pH가 변화되어 안정성에 문제가 있다는 것이 발견되었다.
서정탁, Hyaluronic Acid의 임상적 의미와 적용. 가정의학회지 2002; 23(9)
본 발명은, 항염증 작용 및 진통 작용을 향상시키고, 그 효과가 신속히 발현되며, 또한 안정성이 높은 히알루론산 및 마그네슘 함유 주사제 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명자는 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물과 히알루론산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 포함하는 골관절염 치료용 주사제 조성물이 골관절염의 항염증 작용 및 진통 작용을 향상시키고, 그 효과도 신속하게 나타나도록 하며, 특히 완충제로서 특정 아미노산을 함유하는 경우, 마그네슘에 의한 침전물 형성이 억제됨을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 조성물에 의하면, 히알루론산 및 마그네슘 함유 골관절염 치료용 주사제 조성물에 있어서, 골관절염에 의한 항염증 작용 및 진통 작용을 크게 향상시키고, 그 효과를 신속히 발현시키면서, 안정성을 크게 향상시켰다.
본 발명은 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물; 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물; 및 아미노산을 포함하는 골관절염 치료용 주사제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 주사제 조성물은, 유효성분으로서 히알루론산 및 마그네슘을 함유하며, 완충제로서 아미노산을 함유한다.
본 발명에 따른 액상 조성물의 pH는 5.5 내지 8.5이며, 바람직하게는 pH 6.0 내지 8.0이다. pH가 5.5 미만이거나 8.5를 초과하는 경우, 히알루론산이 불안정해지며, 본 발명의 주사제 조성물을 관절 내에 투여 시 국소자극을 통한 통증, 부종, 염증 등의 부작용이 나타날 수 있다.
본 발명에서 '아미노산'은 pH 5.5 내지 8.5의 범위에서 완충작용을 할 수 있는 완충제로서 사용되며, 히스티딘, 시스테인, 아스파라긴, 리신 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그 수화물을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염에는, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 아미노산, 이의 염 및 그 수화물은, 아미노산으로서 전체 주사액 중 0.005 w/v% 내지 2.5 w/v%의 농도로 함유되는 것이 바람직하다. 아미노산의 농도가 0.005 w/v% 미만인 경우에는 pH 완충 효과가 미미하며, 농도가 2.5 w/v%를 초과하는 경우에는 고장액이 제조되어, 관절강 내 투여 시 통증 및 염증작용을 야기할 수 있다.
본 발명에서, '히알루론산'은 히알루론산, 히알루론산의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물, 또는 이들의 혼합물을 의미할 수 있다. 히알루론산의 약학적으로 허용되는 염으로는, 예를 들어, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 아연, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염일 수 있으며, 이들 염의 적어도 2개 이상이 조합되어 사용될 수 있다. 히알루론산 나트륨이 가장 바람직한 형태이다. 본 발명의 히알루론산의 분자량은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 평균분자량 500,000 내지 10,000,000인 것이 바람직하다.
본 발명에서, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물, 또는 이의 혼합물은, 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 0.5~5.0중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 히알루론산 또는 그의 염의 농도가 0.5중량% 미만인 경우에는 골관절염 치료 효과가 미미할 수 있고, 5.0중량% 초과인 경우에는 조성물의 급격한 점성 증가로 인하여 프리필드 시린지 또는 앰플 용기 충전에 어려움이 있고, 또한 환자의 환부 투여 시 어려움을 야기할 수 있다.
본 발명에서, '마그네슘'은 마그네슘, 마그네슘의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 수화물, 또는 이들의 혼합물을 의미할 수 있다. 마그네슘의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 마그네슘 황산염(sulfate), 마그네슘 초산염(acetate), 마그네슘 알루미늄실리케이트(aluminumsilicate), 마그네슘 아스파테이트(aspartate), 마그네슘 탄산염(carbonate), 마그네슘 염산염(chloride), 마그네슘 구연산염(citrate), 마그네슘 수산화염(hydroxide), 마그네슘 질산염(nitrate), 마그네슘 스테아린산염(stearate), 마그네슘 산화염(oxide), 마그네슘 인산염(phosphate), 마그네슘 모노 또는 트리 실리케이트(silicate), 마그네슘 주석산염(tartrate) 등일 수 있으며, 이들 염의 2개 이상의 조합이 사용될 수도 있다. 마그네슘 황산염, 마그네슘 염산염, 마그네슘 수산화염, 마그네슘 초산염 또는 그의 수화물이 가장 바람직한 형태이다.
마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물은, 본 발명의 조성물 총 중량에 대하여 마그네슘으로서 0.2~2.0중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 0.2중량% 미만에서는 진통효과가 미미하며, 2.0중량% 초과의 농도로 제조할 경우에는 고장액(hypertonic solution)이 되어, 관절강 내 투여 시 통증 및 염증을 야기할 수 있다.
본 발명에서 마그네슘 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물과, 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물의 중량비는 마그네슘 및 히알루론산 또는 그의 염에 대하여 0.25:1 내지 0.75:1 인 것이 바람직하다. 이 비율을 벗어나는 경우 골관절염의 치료 효과가 상대적으로 낮아진다.
본 발명에 따른 약학조성물은 액상으로서 주사제형으로 제제화하는 것이 바람직하며, 골관절염 치료를 위하여 관절강 내 주사로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 주사제 조성물은, 필요에 따라 현탁제, 용해보조제, 등장화제(염화나트륨 등의 무기염류, 다당류 등의 당류 등), 보존제(벤질 알코올, 페놀 등), 흡착방지제, 계면활성제, 희석제, 부형제, pH 조절제 (구연산, 그 밖의 유기산 등), 무통화제(예를 들어, 염산 프로카인 등), 환원제, 산화방지제(예를 들어, 아스코르브산 등), 염 등을 적절히 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에서 주사용제로서는 멸균수, 생리식염수, 포도당 또는 그 외의 보조약을 포함한 등장 용액(예를 들면, D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 염화나트륨 등을 포함하는 등장 용액)을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은, (i) 마그네슘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 아미노산 및 약제학적으로 허용되는 부형제(additives)와 함께 충분히 교반하여 용매에 용해 또는 분산시키는 단계, (ii) 제조된 용액 또는 분산액을 멸균여과하는 단계, (iii) 여기에 히알루론산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 가한 후 충분히 교반하여 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하여 제조할 수 있다.
[실시예]
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
<실시예 1 ~ 5> 히스티딘을 함유하는 조성물의 제조
증류수 250ml에 적당량의 히스티딘을 용해시킨 후 적당량의 황산마그네슘을 적가하고, 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 필요에 따라 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후, 히알루론산나트륨을 천천히 적가하고 오버헤드믹서기를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다. 제조된 조성물은 하기 표 1과 같다:
실시예 1 내지 5의 조성물
구분 황산마그네슘(%) 히알루론산나트륨(%) 히스티딘 (%) 염화나트륨 (%) pH
실시예 1 1.0
(마그네슘으로서 0.2%)		 0.5 0.075 0.4 7.0
실시예 2 1.0
(마그네슘으로서 0.2%)		 3.0 2.050 - 7.1
실시예 3 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.015 - 6.0
실시예 4 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 2.0 0.150 - 7.0
실시예 5 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.005 - 6.5
<실시예 6 내지 8> 시스테인을 함유하는 조성물
증류수 250 ml에 적당량의 시스테인을 용해시킨 후 적당량의 황산마그네슘을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 필요에 따라 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후 히알루론산나트륨 천천히 적가하고 오버헤드믹서기를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다:
실시예 6~8의 조성물
구분 황산마그네슘(%) 히알루론산나트륨(%) 시스테인 (%) 염화나트륨 (%) pH
실시예 6 1.0
(마그네슘으로서 0.2%)		 1.0 0.07 0.6 7.3
실시예 7 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 2.00 - 8.0
실시예 8 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.06 0.2 7.5
<실시예 9 내지 10> 아스파라긴을 함유하는 액상조성물
증류수 250 ml에 적당량의 아스파라긴 또는 적당량의 아스파라긴과 히스티딘을 용해시킨 후 적당량의 황산마그네슘을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 필요에 따라 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후 히알루론산나트륨 천천히 적가하고 오버헤드믹서기를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
실시예 9 내지 10의 조성물
구분 황산마그네슘 (%) 히알루론산
나트륨 (%)		 히스티딘 (%) 아스파라긴
(%)		 염화나트륨 (%) pH
실시예 9 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.075 0.75 0.6 8.0
실시예 10 1.0
(마그네슘으로서 0.2%)		 1.0 2.00 - 8.0
<실시예 11 내지 12> 리신을 함유하는 액상조성물
증류수 250 ml에 적당량의 리신 또는 적당량의 리신과 히스티딘을 용해시킨 후 적당량의 황산마그네슘을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 필요에 따라 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 약 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후 히알루론산나트륨 천천히 적가하고 오버헤드믹서기를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
실시예 11 및 12의 조성물
구분 황산마그네슘 (%) 히알루론산
나트륨 (%)		 히스티딘 (%) 리신
(%)		 염화나트륨 (%) pH
실시예 11 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.075 0.75 0.4 8.0
실시예 12 1.0
(마그네슘으로서 0.2%)		 1.0 2.00 - 8.3
<실시예 13-14> 아르기닌을 함유하는 액상조성물
증류수 250 ml에 적당량의 아르기닌 또는 적당량의 아르기닌과 히스티딘을 용해시킨 후 적당량의 황산마그네슘을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 필요에 따라 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 7 내지 8.5의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후 히알루론산나트륨 천천히 적가하고 오버헤드믹서기를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
실시예 13-14의 조성물
구분 황산마그네슘 (%) 히알루론산
나트륨 (%)		 히스티딘 (%) 아르기닌
(%)		 염화나트륨 (%) pH
실시예 13 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.075 0.75 0.4 7.5
실시예 14 1.0
(마그네슘으로서 0.2%)		 1.0 2.00 - 8.2
<비교예 1> 완충화제를 함유하지 않는 액상 조성물의 제조
증류수 250 ml에 황산마그네슘 5g과 염화나트륨 0.075g을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm 시린지 필터로 여과 멸균한 후, 히알루론산나트륨 2.5g 천천히 적가하고, 오버헤드믹서기를 이용하여 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
비교예 1의 조성물
구분 황산마그네슘(%) 히알루론산나트륨(%) 염화나트륨 (%) pH
비교예 1 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 0.03 7.3
<비교예 2 내지 6> 아미노산이 아닌 다른 완충화제를 포함하는 액상 조성물의 제조
증류수 250 ml에 용액에 10 mM의 농도로 각 완충화제를 용해시킨 후 황산마그네슘 5g을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm시린지 필터로 여과 멸균한 후, 히알루론산나트륨 2.5g 천천히 적가하고, 오버헤드믹서기를 이용하여, 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
비교예 2~6의 조성물
구분 황산마그네슘
(%)		 히알루론산
나트륨 (%)		 완충화제 염화나트륨 (%) pH
비교예 2 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Na2HPO4/
NaH2PO4 		0.2 7.3
비교예 3 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Sodium acetate/
Acetic acid		 0.2 7.2
비교예 4 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Sodium bisulfate/
Sulfuric acid		 0.2 7.2
비교예 5 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Sodium citrate/
Citric acid		 0.2 7.0
비교예 6 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Sodium bicarbonate 0.2 7.2
<비교예 7 내지 10> 다른 아미노산류를 포함하는 액상 조성물의 제조
증류수 250 ml에 용액에 10 mM의 농도로 각 아미노산를 용해시킨 후 황산마그네슘 5g을 적가하고 완전히 용해가 될 때까지 마그네틱 교반기를 이용하여 교반하였다. 염화나트륨을 추가로 적가하여 250~400 mOsmol 정도의 삼투압을 가지는 생리적으로 등장인 용액을 제조하였다. 용액의 pH는 소량의 염산 또는 암모니아수를 가하여 pH 6 내지 8의 범위 내에 들도록 조절하였다. 0.22 μm시린지 필터로 여과 멸균한 후, 히알루론산나트륨 2.5g 천천히 적가하고, 오버헤드믹서기를 이용하여, 30~40℃의 온도에서 12시간 교반하여 조성물을 제조하였다.
비교예 7~10의 조성물
구분 황산마그네슘
(%)		 히알루론산
나트륨 (%)		 완충화제 염화나트륨 (%) pH
비교예 7 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Glycine 0.2 7.4
비교예 8 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Serine 0.2 7.0
비교예 9 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Arginine 0.2 7.2
비교예 10 2.0
(마그네슘으로서 0.4%)		 1.0 Glutamate 0.2 7.2
<실험예 1> 안정성 시험
실시예 1 내지 12와 비교예 1 내지 10에서 제조된 액상 조성물을 20ml 유리 바이알에 10 ml씩 각각 충전하고, 항온 챔버를 이용하여 60°C에서 3일간 보관하면서, 성상의 변화 여부 및 pH 변화 여부를 조사하였다. 그 결과는 표 9과 같다:
안정성 시험 결과
구분 성상 pH
제조직후 60°C 3일 보관후 제조 직후 60°C 3일 보관후
실시예 1 맑음 맑음 7.0 7.2
실시예 2 맑음 맑음 7.1 7.3
실시예 3 맑음 맑음 6.1 6.3
실시예 4 맑음 맑음 7.0 7.2
실시예 5 맑음 맑음 6.5 6.7
실시예 6 맑음 맑음 7.5 7.7
실시예 7 맑음 맑음 8.0 8.1
실시예 8 맑음 맑음 7.7 7.9
실시예 9 맑음 맑음 8.0 7.9
실시예 10 맑음 맑음 8.0 8.1
실시예 11 맑음 맑음 8.0 8.0
실시예 12 맑음 맑음 8.3 8.4
실시예 13 맑음 맑음 7.5 7.6
실시예 14 맑음 맑음 8.2 8.4
비교예 1 맑음 맑음 7.3 8.0
비교예 2 침전석출 침전석출 7.3 미평가
비교예 3 맑음 맑음 7.2 7.9
비교예 4 침전석출 침전석출 7.2 미평가
비교예 5 맑음 맑음 7.0 7.8
비교예 6 맑음 맑음 7.2 7.8
비교예 7 맑음 맑음 7.4 6.4
비교예 8 맑음 맑음 7.0 6.2
비교예 9 맑음 맑음 7.2 8.2
비교예 10 맑음 맑음 7.2 5.3
표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 안정화제를 전혀 함유하지 않은 비교예 1과 기타 완충제를 포함하고 있는 비교예 3, 5, 6은 60°C 3일 보관 후 pH가 0.6 내지 0.8 상승하였으며, 비교예 2와 4는 제조 직후 마그네슘과 무기염의 화학반응을 통해 침전물이 형성되었다. 타 아미노산류를 포함하는 비교예 7-10은 0.8 이상의 pH 변화를 나타내었다.
그러나, 놀랍게도 본 발명에 따른 실시예 1 내지 14의 액상 조성물은 전체 주사액 중 완충제로서 히스티딘, 시스테인, 리신, 아스파라긴 또는 그 혼합물을 함유함에 따라, 60°C 3일 보관 후에도 전혀 침전이 석출되지 않았으며, pH 변화는 0.2 이내로 관찰되었다.
따라서, 본 발명은 마그네슘 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하는 관절염 치료용 및/또는 골관절염에 의한 통증 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 완충화제로서 아미노산을 함유함으로써, 물리화학적으로 안정한 액상 주사제를 제공할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의하면, 히알루론산 및 마그네슘 함유 골관절염 치료용 주사제 조성물에 있어서, 골관절염에 의한 항염증 작용 및 진통 작용을 크게 향상시키고, 그 효과를 신속히 발현시키면서, 안정성을 크게 향상시켰다.

Claims (5)

  1. 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물;
    마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물; 및
    아미노산
    을 포함하는 골관절염 치료용 주사제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 히스티딘, 시스테인, 아스파라긴 및 리신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 주사제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아미노산은 전체 조성물 중 0.005 w/v% 내지 2.5 w/v%의 농도로 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 주사제 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물은, 조성물의 총 중량에 대하여 히알루론산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로서 0.5~5.0중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 주사제 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 마그네슘 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물 또는 이의 혼합물은 조성물의 총 중량에 대하여 마그네슘으로서 0.2~2.0중량%로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 주사제 조성물.
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