JPH0469342A - 水性医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、ヒアルロン酸またはその塩を含有する水性医
薬製剤に関する。さらに具体的に述べれば、主として眼
科用医薬品、とりわけ点眼〒ｊと。 て有利に使用されうる医薬製剤に関するも二、である。 従来の技術 ヒアルロン酸は、哺乳動物の結合組織に広く分布してい
る物質で、グルクロン酸とＮ−ア七チルクルコサミンと
か直鎖状に結合した高分子物質である。本物質は、水溶
液中て抱水して強い粘性を示すことか知られている。こ
の性質を利用して、近年では医薬として本物質を使用す
ることか行われるようになり、たとえば白内障、緑内障
等の眼手術や、角膜移植術等に際して前房中にヒアルロ
ン酸またはその塩（以下、単に「ヒアルロン酸」という
場合は、文脈上その塩を含まないことが明らかな場合を
除き、「ヒアルロン酸またはその塩」を意味する。）の
水溶液を注入し、または点眼して眼組織表面の損傷の治
癒を促し、または予防する等の目的で使用されるほか、
角膜乾燥症、涙液減′２：症等の眼乾燥症候群（ｄｒｙ
　ｅｙｅ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者、こヒアルロン酸
の水溶液を点眼して眼乾燥症候２、ｚ台療する目的での
使用か試みられるようになった。これらの眼科用医薬と
しての使用のほか、Ｍｆｆｉ炎等の患者の関節に注入す
ることにより、その治−癒を促進する目的での使用も試
みられている。 これらの用途については、たとえば、米国特許第４！４
１９７３号、同第４３２８８０３号、昭和６０年特許出
願公開第８４２２５号、平成元年特許出願公告第３１３
９０号、コルネア［Ｃｏｒｎｅａ）、第１巻、１３３頁
（１９８２）、アクタ　オフタルモロギ力［Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａ１ｍｏ１ｏｇｉｃａ］、第５１巻、５８７
頁（１９８１）、オフサルミンク・サージエリ−［Ｏｐ
ｈｔｈａｌｍｉｃ　Ｓｅｒｇｅｒｙｌ、第１１＠、１９
頁（１９８０）等に既に詳細に記載され、報告され、あ
るいは示唆されており、また、角膜上皮障害症治療剤と
してのヒアルロン酸の用途については、平成元年特許出
願公開第２３８５３０号等に、人工涙液としてヒアルロ
ン酸を使用することについては、昭和６１年特許出願公
開第２８５０３号、平成元年特許出願公開第８０００４
４号等に記載されているところである。さらに、ヒアル
ロン酸を含有する眼内あるいは関節内への注入光、＝す
てに手術用剤として市販されるようになって、）るっし
かし、角膜乾燥症、涙液減少症等の治療を目的とする点
眼剤は医薬製剤として開発か進メみれてはいても、いま
だに製品としての企業１′ヒに成功するにはいたってい
ない。その原因は、ヒアルロン酸の化学構造からも知ら
れるように　水性媒体中では微生物の成育に好都合な物
質であり、したかつて水溶液が極めて腐敗、変質をおニ
しやすく、また防腐剤の添加によって溶液か白濁を生ず
る等の医薬品としての不安定性か隘路となり、しかも適
当な防腐剤か見当たらなかったためとされている。 解決しようとする問題点 点眼剤に防腐剤を添加することは通常行われているとこ
ろではあるか、生薬の安定性を損なわす、しかも人体に
無害な防腐剤の使用か不可欠であるにもかかわらす、ヒ
アルロン酸に関してはいまだに適当な防腐剤か見当たっ
ていないのか現状であった。最近に至って、塩化ペンサ
ルコニウムとパラオキン安息香酸エステル類との組合せ
かヒアルロン酸点眼剤の防腐剤として適当であるとの提
案も見られるか、かかる組合せではキレート剤を添加し
ないと充分に満足し得る安定なヒアルロン酸の水性溶液
が得られないとされている。 問題点を解決するための手段 本発明者は、かかる問題を解決するため、さらに広範囲
の防腐剤を探索した結果、ヒアルロン酸の水溶液中に塩
化ベンザルコニウムとホウ酸とを添加することによって
、防腐効果の優れた、安定なヒアルロン酸の医薬品とし
ての使用に適した水溶液を得ることに成功することがで
きた。すなわち、本発明は、防腐剤としてホウ酸および
塩化ペンサルコニウムを含有することを特徴とするヒア
ルロン酸またはその塩を含有する水性医薬製剤である。 本発明によれば、防腐剤としてホウ酸および塩化ヘンザ
ルコニウムを含有するヒアルロン酸を含有する、点眼剤
として使用可能な水性医薬製剤か提供される。 本発明によって水性医薬製剤とするために用いられるヒ
アルロン酸は、例えばニワトリの鶏冠等の動物組織から
抽出して得られたもの、例えばストレプトコッカス・ズ
ーエピデミカス（Ｓｔｒｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｚｏ
ｏｅｐｉｄｅｍｉｃｕｓ）その他のヒアルロン酸生産性
を有する微生物の培養によって醗酵工学的に生産された
もの等のいずれてあってもよい。かかるヒアルロン酸は
、通常の手段によってナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属塩やカルシウム、マクネノウム、バリウム等のア
ルカリ土類金属の塩として採取し、またはこれらの塩類
に変換することかでき、これらはいずれも本発明の水性
医薬製剤の原料として用いることができる。 ヒアルロン酸は、その超厚によって重合度か異なり、か
なりの広範囲の分子量をとる。すなわち、市販のヒアル
ロン酸は、分子量１０万から５００万程度の範囲に分布
している。また、高分子量のヒアルロン酸は公知の手段
′二よって、化学的にまたは物理的に容易に低分子量化
することかでき、用途に応じて適当な分子１．）ヒアル
ロン酸が利用されている。本発明の本生医薬製剤におい
ても、その使用目的に応して適当な分子量のヒアルロン
酸を使用することかでき己ノはもちろんであるが、点眼
剤としての使用の場合は、多くは分子量ｌＯガないし３
００万程度のものか好ましく、とりわけ分子量３０万な
いし２００万程！のヒアルロン酸が用いられることか多
い。 本発明の水性医薬製剤において、ヒアルロン酸の水溶液
の防腐剤としては、塩化ペンサルコニウムとホウ酸とか
併用される。塩化ペンサルコニウムは、アルキル基をＲ
で表すとき、式 ％式％ で示すことができ、すぐれた殺菌・防腐効力を有する化
合物として知られ、一般にＲて示されるアルキル基か８
ないし１８の炭素数を有するものの混合物として用いろ
れている。しかし、近年Ｒて示されるアルキル基の炭素
数か８ないし１２の塩化ヘンザルコニウム寸・、殺菌・
防腐効果においても、点眼剤として洩至したときの眼刺
戟性の面からも好ましいことか報告されている。したか
って、本発明の水性医薬製剤においても防腐剤として、
アルキル基の炭素数か８ないし１２である塩化ベンザル
コニウムを高濃度に（好ましくは８５％以上の濃度に）
含有する塩化ヘンザルコニウムの使用か特に好ましい、
シカ＼しながら、もちろん、本発明の水性医薬製剤１に
８いてこのようなアルキル基の炭素数か１２未満の塩化
ヘンザルコニウムの含量か低い、すなわちアルキル基の
炭素数か１４以上の塩化ベンザルコニウムを比較的多量
に含有する塩化ペンサルコニウムを使用してもなんら差
支えはない。 とりわけ、眼刺戟性を考慮にいれる必要のない分野での
使用のためのヒアルロン酸含有水性医薬製剤の場合は、
アルキル基の炭素数にそれほと考慮を佛う必要はない。 本発明の水性医薬製剤においては前記したような塩化ペ
ンサルコニウムとともにケ腐剤としてホウ酸が使用され
る。ホウ酸は特別の純度のものを要求されるものではな
く、通常医薬品に使用される程度の純度のものを便宜に
使用７ることができる。本発明において、ホウ酸を誌、
貫刺として使用することは、ホウ酸が緩衝剤と−でも作
用するため、製剤中に他の緩衝剤を併用する必要がない
という格別の利点を有する。 本発明の水性医薬製剤中に８汗る塩化ヘンザルコニウム
およびホウ酸の濃度は、両者か相まってヒアルロン酸水
溶液に対して最ｉ、ｍ力な防腐効果を示すように選択さ
れるへきことはいうまでもない。すなわち、たとえば、
塩化ベンザルコニウムの濃度は、０．００１ないし０．
０１Ｎ、望ましくは０、００３ないし０．Ｏ１％程度、
ホウ酸の濃度は０．１ないし２．０ｘとするのがよい。 特に望ましい処方としては、たとえば塩化ベンザルコニ
ウムがヒアルロン酸溶液の全量に対して０．００５ない
し０．０１％前後、ホウ酸が０．２５ないし０．５ｘ前
後の割合となるようにするのかよい。もちろん、本発明
の目的に合致するかきりにおいて、これらの濃度か上記
の範囲外となることかあってもなんら差支えはない。 本発明の水性医薬製剤には、本発明で用いられる３種の
成分、すなわちヒアルロン酸、塩化ベシサルコニウムお
よびホウ酸のほかに、本発明の呂的に反しないかきり、
他の薬効成分、等張化紀緩衝剤、液性調整剤、キレート
剤等を含有せしめることかできる。 他の薬効成分としては、たとえば抗炎症剤、抗アレルギ
ー剤、抗生物質、鎮痛剤、眼圧降下剤、免疫調節剤等が
あけられる３等張化剤としては、たとえば塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、糖類、多価アルコール類等かあり、
緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、ホウ酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウム等、あるいはこれらの塩と
対応する酸とか併用される。また、液性調整剤としては
、通常水性医薬製剤の液性を調整するために使用される
水酸化ナトリウム、塩酸等か便宜に使用される。場合に
よっては、塩化ベンザルコニウムおよびホウ酸以外の防
腐効果を宵する薬物を併用してもよいか、本発明の水性
医薬製剤における塩化ベンザルコニウムとホウ酸との併
用は、ヒアルロン酸製剤について充分な防腐効果を示す
ので、これら以外の防腐剤やキレート剤の使用は多くの
場合不必要である。 実施例（１） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万）塩化ナトリ
ウム 塩化カリウム ホ　　　ウ　　　酸 ホ　　　ウ　　　砂 塩化ペンサルコニウム 精　　製　　水 ０．１７！％ ０．６　　％ ０．１５Ｘ ０．３ｘ ０．０２５％ ０、００５％ 適量 ｐ）１７．４ 実施例（２） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万）塩化ナトリ
ウム ホ　　　ウ　　　酸 ０．１７％ ０．７２％ ホ　　　ウ　　　砂　　　、　　−０，０４Ｘ塩化ペン
サルコニウム　−０，００５Ｎ精　　製　　水　　　　
　　−適　量 １）Ｈ７，４ 本発明の効果 本発明にしたがって製造５わた水性医薬製剤の防腐効果
は以下の実験成φこ予すとおりてあった。 本発明の水性医薬製剤に、ホウ酸を使用しない代わりに
、リン酸ナトリウムを使用した処方の水性医薬製剤を加
え、米国薬間方の検定法に従って、次の５種の製剤の菌
死滅に要する日数の比較試験を行った。

【供試試料の処方】

処方■ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２０Ｑ万）　　
−０，１７Ｘ塩化ナトリウム　　〜−−−−−−−０，
９Ｘリン酸ｌナトリウム　−−−一−−−−〜　０．１
６Ｘリン酸２ナトリウム　−　　−−０，０８Ｘ塩化ペ
ンサルコニウム　　　゛　０．００５Ｘ精製水−＝−−
−−−−適　量 ｐ）１７．０２ 処方■ヒアルロン酸ナトリウム（分子１１２００万）　
　　　　　０．１７％塩化ナトリウム　　　　　　　＝
−−０、９Ｘリン酸ｌナトリウム　　　　　　　０．１
６Ｘリン酸２ナトリウム　　　−−−−−−−−−−０
，０８Ｘ塩化ペンサルコニウム　　−−−−−０、００
５％精製水　　　　　　　　　−−−−適　量ｐＨ７，
０５ 処方■ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万）　　
−０，０ＯＩＸ塩化ナトリウム　　　　−−−−−−−
−−−０，９Ｘリン酸ｌナトリウム　−０，１６Ｘ リン酸２ナトリウム　−−、、、−−−、−−−０，０
８Ｘ塩化ペンサルコニウム　−−−０，００７１精製水
−−−−−−−−−−一　適　量ｐＨ７，０７ 処方■ヒアルロン酸ナトリウム（分子量２００万＞　　
−−−０，１７Ｘ塩化ナトリウム　−　−−−−−−−
−−−−０，６３％ホ　　　ウ　　　酸−−−−−〜　
−−−−−〜−−０，５％ホ　　　ウ　　　砂　−−〜
−−−−−・　−０，００４％塩化ペンサルコニウム　
−一−〜−−−０，００５％精製水、−−−一　連　量 ｐｉ（７，３６ ０，１７Ｘ Ｏ，７２Ｎ Ｏ，１５Ｘ ０．０１２％ ０．００５Ｘ 適量 ｐＨ７，４３ （注）上記各処方において使用した塩化ヘンサ・しコニ
ウムは、いずれもその分子中のアルモル基の炭素数か８
ないし１２である塩化ペンサルコニウムを８５Ｘ以上含
有するものを使用した。

【試験方法および結果】

被験菌としてシラトモナス・アエルギノーサ（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＩＦＯ１３
２７５）を使用し、上記各種の水性医薬製剤に各試料に
ついて１０’ずつの被験菌を接種し、接種後１日月、７
日月、１４日目、２１日目および２８日目に被験菌の菌
数を計測した結果は次表のとおりてあった（次表中、■
な処方のヒアルロン酸ナトリウム（分子１ｔ２００万）
塩化ナトリウム ホ　　　ウ　　　酸 ホ　　　ウ　　　砂 塩化ヘンザルコニウム 精製水 いし■は、上記被験試料■ないし■のそれぞれを示す。 ）。 上記の結果から、塩化ベンザルコニウムとホウ酸を防腐
剤として添加したヒアルロン酸ナトリウムを含有する水
性医薬製剤は、シウドモナス・アエルキノーサの生育を
ほとんど完全に阻止したのに対し、塩化ペンサルコニウ
ムだけを添加した水性医薬製剤においては被験菌の増殖
の阻止はほとんど全く認められなかった。このように、
本発明の水性医薬製剤は、塩化ベンザルコニウムのみを
添加したものとの比較において、きわめて顕著な防腐効
果を認めることかできた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）防腐剤としてホウ酸および塩化ベンザルコニウム
   を含有することを特徴とするヒアルロン酸またはその塩
   を含有する水性医薬製剤。
2. （２）点眼剤として処方された請求項（１）記載の水性
   医薬製剤。
3. （３）塩化ベンザルコニウムが、分子中のアルキル基の
   炭素数が８ないし１２である塩化ベンザルコニウムを８
   ５％以上含有するものである請求項（１）または（２）
   に記載の水性医薬製剤。
4. （４）ヒアルロン酸が分子量１０万ないし３００万のヒ
   アルロン酸である請求項（１）、（２）または（３）に
   記載の水性医薬製剤。