KR19990081979A - 개선된 정맥 투여용 농축 주사액 및 주입액 - Google Patents
개선된 정맥 투여용 농축 주사액 및 주입액 Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990081979A KR19990081979A KR1019980705697A KR19980705697A KR19990081979A KR 19990081979 A KR19990081979 A KR 19990081979A KR 1019980705697 A KR1019980705697 A KR 1019980705697A KR 19980705697 A KR19980705697 A KR 19980705697A KR 19990081979 A KR19990081979 A KR 19990081979A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- additive
- concentration
- hypersensitivity reactions
- delayed hypersensitivity
- osmotic pressure
- Prior art date
Links
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000001802 infusion Methods 0.000 title claims description 36
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 title description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 53
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims abstract 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 77
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 47
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 11
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 10
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 8
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 MgCl 2 Chemical compound 0.000 claims description 5
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 claims description 5
- NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 3-[20-(2-carboxyethyl)-9,14-diethyl-5,10,15,19-tetramethyl-21,22,23,24-tetraazapentacyclo[16.2.1.1^{3,6}.1^{8,11}.1^{13,16}]tetracosa-1(21),2,4,6(24),7,9,11,13,15,17,19-undecaen-4-yl]propanoic acid Chemical compound N1C2=C(C)C(CC)=C1C=C(N1)C(C)=C(CC)C1=CC(C(C)=C1CCC(O)=O)=NC1=CC(C(CCC(O)=O)=C1C)=NC1=C2 NCAJWYASAWUEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- VVLAIYIMMFWRFW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.NCCO VVLAIYIMMFWRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 claims description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 claims description 2
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N Iotrolan Chemical compound IC=1C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C=1N(C)C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)C(O)CO)=C1I XUHXFSYUBXNTHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960003182 iotrolan Drugs 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 2
- DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N iopromide Chemical compound COCC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I DGAIEPBNLOQYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002603 iopromide Drugs 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229940079172 Osmotic diuretic Drugs 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N iohexol Chemical compound OCC(O)CN(C(=O)C)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NTHXOOBQLCIOLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001025 iohexol Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002337 osmotic diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 명세서는 급성 또는 지연 과감작성 반응을 방지하거나 감소시키는 농축 주사액 및 주입액용 첨가제 및 상기 첨가제를 포함하는 주사액 및 주입액에 관한 것이다.
Description
일부 치료 및 진단 의약의 경우, 쾌 큰 용적의 농축 및(또는) 점성 용액을 혈관내로 투여한다. 예로는 주로 다량의 영양제, 삼투 또는 콜로이드 삼투 작용을 갖는 물질 및 조영제를 투여하기 위한 주입액이 포함된다. 전형적으로, 이들 용액은 0.5 내지 2.0 ㎖/체중 ㎏의 비율로 투여되고, 용액은 10 중량% 이상의 양으로 활성 성분 및 보조제를 포함하며 종종 혈액 보다 더 점성이다. 이들은 일부 또한 낮게 농축되고 낮게 투여된 유제, 현탁액제 또는 마이셀 또는 리포솜과 같은 복합체 구조의 제제이다. 이전에는 용액들이 상당한 수의 상이한 부작용을 일으켰고, 이 중 급성 반응이 가장 중요시 되었다. 이러한 효과는 투여되는 물질의 직접 대사 또는 독성 효과와 관련되며, 효과들은 어느 정도 까지는 일부 용액, 비생리적이고 유해한 용매, 안정화제 및 완충제에 대한 매우 높고 비생리적인 삼투압에 의해 일어났다. 게다가, 급성 알레르기 또는 알레르기성 증상이 일어난다. 대부분의 이들 바람직하지 않은 효과가 현재 그의 원인에 관하여 인식되고 있고 양호한 활성 성분 및 제제의 사용을 통하여 피해지고 있다. 결과적으로, 부작용의 빈도 및 심각도는 매우 상당히 감소되고 있다. 그러나, 최근의 연구에서는 드물고 임의의 경우 덜 중요한 부작용의 유형이 점차적으로 주목을 받고 문제를 일으키고 있는 것으로 나타난다. 이 경우, 이들은 알레르기성이거나 다른 적은 투여량 의존성이고, 종종 투여 후 일어나는 설명불가능한 즉각 또는 지연 (즉, 수시간 내지 수일) 과감작성 반응은 피부의 홍반, 발진, 발반, 부종, 점액막의 팽창 및 기타 증상으로 나타날 수 있고, 심각한 호흡 곤란 및 쇼크 상태로 확대될 수 있다 (명백히 드문 경우에서).
따라서, 본 발명의 대상은 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 그의 빈도 및 강도를 완화시키는, 고농축 및(또는) 점성 용액의 첨가제 뿐만 아니라 혈관내 투여용 미립자 함유 제제이다. 게다가, 급성 또는 지연 과감작성 반응을 완화시키기 위한 활성 성분 함유 용액의 첨가제의 용도가 개시된다.
<선행 기술>
주사액 및 주입액의 첨가제는 선행 기술이다. 전해질, 당 및 만니톨과 같은 당 알콜이 저장성 활성 성분 용액의 삼투압을 혈액의 삼투압에 조화시키기 위해 사용된다. 예외적인 경우, 또한 전해질은 이것이 혈액의 삼투압 이상으로 삼투압을 증가시키는 경우에 활성 성분 용액에 첨가된다 (국제 특허 공개 제90/11094호). 이들 첨가의 목적은 특히 심장에서의 해당 활성 성분 용액 및 혈관 및 조직 사이에서 접촉이 있는 경우에서 국소적 상용성을 개선하는 것이다. 게다가, 안정화제 및 완충제가 통상적으로 사용된다. 일부 경우에서 혈액이 조영제로 미리 충전된 카테테르 및 주사기로 흐를 때 헤파린 또는 또다른 응괴 억제 물질이 높은 응괴 보호를 보장하기 위해 첨가되기 전에 x-선 조영제가 첨가된다 [Jackson, D. M. A. 및 P. Dawson: Current Usage of Contrast Agents, Anticoagulant and Antiplatelet Drugs in Angiography and Angioplasty in the U.K., Clinical Radiology 50, 699-704, (1995); Miller, D.L.: Heparin in Angiography: Current Patterns of Use, Radiology 172, 1007-1011, (1989), 국제 특허 공개 제94/14478호]. 또한, 이들 혼합물은 동맥으로 또는 정맥의 x-선 시각화를 위해 투여하는 경우 주로 사용되고, 이것은 응괴 형성과 관련한 응괴 억제제의 국소적이고 비계통적인 보호 작용을 생성한다. 통증을 경감시키기 위해 x-선 조영제에 국소 마취제를 첨가하는 것은 덜 강한 고장성 제제의 개발에 의해 필요없게 된다. 혈관 확장제, 프로스타시클린, 우레아 및 다른 물질이 미세순환을 개선하거나 조영제의 작용을 증강시키기 위해 사용되거나 추천된다 (독일 특허 제4 135 193호, 제4 446 694호). 마지막으로, 치료적으로 유효한 물질 또는 제제는 때때로 조영제에 첨가되어 조직내 그들의 분포 또는 이들이 혈관계로 흐르는 것을 볼 수 있게 한다. 주입액은 치료제를 희석하기 위해 사용된다. 지금까지, Na2Ca EDTA (안정화제로서, 약 2 밀리몰 이하만으로), Na 시트레이트, 및 트리스(히드록시메틸)-메틸아민 ("트리스")/HCl (완충제로서, 10 내지 20 밀리몰 범위내) 및 염기성 아미노산 (조영제 산에 대한 대(對)이온으로서)을 포함하는 무기 및 유기 염기가 통상적으로 x-선 조영제 첨가제로 사용된다. 과거 30년 동안, 가능한 바람직하지 않은 생리적 효과를 피하기 위한 이들 첨가제에 대해 축소로 더욱 노력해 왔다. 생리적으로 무기 이온은 전해질 환경을 조화시키기 위해 첨가되며, 파파베린 및 프로스타시클린은 혈관의 시각화를 개선시키기 위해, 국소 마취제는 통증을 경감시키기 위해, 우레아는 x-선 조영제에 의한 신장 및 비뇨기 통로의 시각화를 위해 첨가된다. 조사는 문헌 (S. H. Kim, H. K. Lee 및 M. C. Han: "Incompatibility of Water-Soluble Contrast Media and Intravascular Pharmacologic Agents," An In Vitro Study, Investigative Radiology 27, 45-49, (1992))에 공개되어 있다. 투여될 용액 중의 x-선 조영제 분자의 낮은 수준의 결합은 삼투압에서의 비생리적 증가를 일으키기 때문에 불리한 것으로 판단된다.
<과제의 설명>
본 발명의 달성될 목적은 최근에야 중요시 되었다. 조영제의 투여 후 지연 과감작성 반응에 대한 계통적 연구에 대한 첫 번째 발표는 1980년대 중반부터 시작된다. 이들 반응의 빈도는 현대 제제의 급성 상용성의 개선으로 뚜렷이 증가되었다. 보다 최근의 비이온성 x-선 조영제는 이전에 통상적으로 사용되고 강한 고장성인 이온성 조영제 보다 훨씬 적은 알레르기성 급성 부작용을 직접적으로 일으키는 것으로 주목할 만하다. 발표 수를 증가시키고 사용자들 사이에서 상당한 불안감을 야기하는 지연 과감작성 반응 빈도의 증가는 더욱 놀랄만 하고 이해할 수 없다. 지연 반응은 해당 시약의 투여 후 1 시간 이상만에 일어나는 이들 부작용으로 정의된다. 지금까지, 지연 반응의 발생 원인 및 메카니즘에 대한 결정적인 가설은 없다. 더욱이, 또한 일부 급성 부작용이 지연 반응과 같이, 유사한 메카니즘에 의해 일어나는지는 분명하지 않다.
본 발명은 청구범위에 특정화된 내용, 즉 지연 과감작성 반응을 완화시키기 위한 농축된 주사액 및 주입액의 첨가제의 용도 뿐만 아니라 이들 첨가제를 함유하는 주사액 및 주입액에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 급성 또는 지연 과감작성 반응을 상당히 완화시키거나 완전히 피하는 조영제의 첨가제를 이용할 수 있게 하는 것이다.
지연 과감작성 반응의 완화 및 기피는 물리적 또는 약물학적 효과를 갖는 물질을 매우 비변형된 주입액 또는 주사액에 첨가하여 달성된다. 용액의 실제 유효 성분, 예를 들면 불투명화 물질 또는 구조물은 변형되지 않는다.
첨가제로서 하기 세개 군의 물질이 적절한 것으로 밝혀졌다.
a) 고농축된 주입액 중의 활성 성분 분자 또는 활성 성분 구성분의 자기 결합을 감소시키는 물질.
생리적으로 상용가능한 전해질, 예를 들면 NaCl, MgCl2, 소듐 아세테이트, 메글루민 클로라이드, Na2Ca EDTA 등이 상기 군의 물질에 포함되며, 또한 아미노산, 예를 들면, 글리신, 루이신, 리신, 아스파라긴 및 아스파르트산, 페닐알라닌, 트립토판 및 그들의 생리적으로 상용가능한 중성 염 및 아미드가 적절하다. 게다가, 완충제, 예를 들면 트리스/HCl, 소듐 시트레이트 또는 우레아와 같은 중성 물질은 상기 기능을 충족시킬 수 있다. 용액의 삼투압이 생리적으로 매우 문제가 되는 값 (예를 들면, 3000 mosm/H2O ㎏)에 도달하지 않고 첨가제의 독소적으로 유해한 농도 또는 투여량에 도달되지 않거나 그 자체로 용액의 점도가 고농도의 첨가제에 의해 다시 상당히 증가되지 않으면서, 이와 관련하여 뚜렷한 효과가 일어나는 방식으로, 활성 성분 분자의 해리를 위한 첨가제의 농도는 선택되어야 한다. 이러한 해리 효과는 예를 들면, 1종 이상의 물질을 첨가하여도 (즉, 용액의 총농도가 증가함에도 불구하고), 용액 점도의 측정가능한 감소로부터 알 수 있다.
특히 적절한 첨가제의 농도는 1 밀리몰 내지 약 2000 밀리몰의 범위이고, 5 밀리몰 내지 1000 밀리몰의 범위가 바람직하다. x-선 조영제를 완충하고 안정화시키기 위해 통상적으로 사용되는 약 30 밀리몰 이하 농도 범위의 물질은 고려되지 않는다. 첨가제의 해리 효과는 용액의 점도를 측정하고 삼투압을 측정함으로써 또는 기타 공지된 물리적 측정 방법에 의해 검출될 수 있다.
b) 활성 성분 함유 용액의 삼투압을 증가시키는 물질.
이 경우, 저장성 용액을 혈액의 삼투압에 조화시키지 않고, 오히려 주입액 또는 주사액의 삼투압을 원칙적으로 목적하는 등장성 이상으로 고의로 증가시킨다. 또한, 약리적 효과를 생성하는 것이 첨가제의 목적이 아니며, 첨가제의 목적은 오히려 이들을 체내에 공급하는 것이다. 따라서, 예를 들면 영양 공급의 목적을 위한 농축된 고장성 영양 용액, 전해질 공급의 목적을 위한 전해질 용액 또는 삼투 이뇨을 개시하는 목적을 위한 마니톨 용액은 그 자제로 의미되는 것은 아니다. 따라서, 이들 용액은 투여 동안 용적을 감소시키기 위해 고농축 형태로만 사용된다. 그러나, 급성 또는 지연 과감작성 반응의 완화 및 기피는 기본적으로 목적되는 바와 같이 기본적으로 목적하지 않는 고장성의 수용과 함께, 삼투적으로 활성이고 생리적으로 상용가능한 물질을 등장성 주입액 또는 주사액에 첨가하여 달성된다. 이와 관련하여 적절한 첨가제는 생리적으로 상용가능한 무기 또는 유기 염, 예를 들면 NaCl, Na 아세테이트, 에탄올아민 아세테이트, 아미노산 염, 글루코스, 갈락토스, 리보스와 같은 당 뿐만 아니라 알콜, 예를 들면 프로판디올, 글리세롤 및 마니톨이다. 저분자량, 고용적의 분포 및 신속한 대사 정화치를 갖는 첨가제가 바람직하다. 강한 삼투 이뇨 작용을 갖는 물질 또는 투여는 덜 바람직하다. 이들 목적을 충족시키기 위해, 전술한 첨가제는 주입액 또는 주사액의 삼투압을 혈액의 삼투압 이상인 50 mosm/물 ㎏ 이상으로 증가시켜야 한다. 주입액 또는 주사액의 삼투압은 100 mosm/물 ㎏ 이상의 양으로, 염화나트륨의 경우에는 160 mosm/물 ㎏ 이상으로 증가시켜 삼투압이 400 내지 1500 mosm/물 ㎏으로 증가되는 것이 바람직하다. 삼투압을 증가시키도록 제안되는 많은 첨가제가 과거에 주입액 또는 주사액에 첨가되어 왔다. 그러나, 이 경우 첨가제는 단지 용액의 등장성을 달성하기 위해 첨가되거나, 또는 첨가제는 불필요하게 용액의 삼투압을 증가시키지 않으면서 목적하는 약물학적 효과를 달성하기에 충분한 농도로 선택된다. 특히, 최근 10년 동안 조영제의 개발은 등장성으로 삼투압을 감소시키는 것을 목적으로 하고 있다. 상용성을 증가시키기 위해 비효과적인 첨가제에 의해 삼투압을 고장성의 범위로 증가시키기는 견해는 신규한 것이다.
c) 면역학적 방법에 대한 작용을 갖는 물질.
보충 시스템 및 응괴 시스템의 활성화에 영향을 주는 이들 물질이 특히 바람직한 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여 효과적인 상이한 물질 및 물질 군은 예를 들면, 문헌 (Asghar, S. S.: Pharmacological Reviews 36, 223-244, (1984))에 기재되어 있다. 그러나, 이들 물질은 계통적 또는 국소적 예방 또는 치료의 목적을 위해 사용되지 않는다. 혼합 및 희석 과정 동안 국소적인 효과는 농축 활성 성분 용액의 주입 또는 주사 동안 및 후에 달성된다. 이 시간 동안 및 희석 과정 동안에만 과감작성 반응의 개시를 방지하는 국소적으로 적절한 농도의 첨가제가 존재한다. 활성 성분 용액과 함께 투여되는 보충 시스템 억제제의 투여량은 일반적으로 오래 지속되고(되거나) 일반화된 보호 또는 치료적 효과를 달성하기에 충분하지 않다. 한편, 과감작성 반응을 방지하기 위해 주입액 또는 주사액에 물질을 직접적으로 첨가하는 것은 낮은 투여량이 선택되도록 하고, 환자에 있어서 종종 바람직하지 않은 한계의 면역 방어 또는 생리적 응괴 과정을 일으키지 않는 정도의 시간내로 투여가 제한되도록 한다. 적절한 첨가제의 예는 헤파린, ε-아미노카프로산, 리신, 아르기닌, 아르니틴, 시스테인, 호모시스테인, 펩티드 (예를 들면, 트립토판-티로신, 글루타티온), 폴리리신, 폴리이노신산, 수라민, 클로르프로마진 및 메소포르피린이다. 이들의 몇몇 대표적인 것은 이미 과거에 x-선 조영제의 첨가제 또는 성분으로 사용되어 왔다. 따라서, 헤파린은 캐테테르 및 주사기로 역으로 흐를 수 있는 혈액의 응괴를 방지하기 위한 혈관의 시각화를 위해 x-선 조영제에 캐테테르를 통하여 첨가될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 연장된 휴지기가 개별적인 주사 사이에 일어나는 경우에만 적응이 유용하다. 정맥내 투여의 경우, 혈액이 일부 다른 방법으로 대체 혈관 호스 및 주사기로 역으로 흐르는 것이 방지되기 때문에, 응괴 억제 첨가제는 지금까지 논의되지 않았다. 이 첨가제에 대한 필요는 동맥찰영법에서 논의되고 있다. 또한, 아미노산은 x-선 조영제의 성분으로 사용되거나 추천되어 왔다. 이 경우, 이들은 요오드 함유 x-선 조영제 산에 대한 대이온으로서 사용되는 염기성 아미노산이다. 이들은 통상적으로 사용된 양이온, 예를 들면 Na+또는 메글루민+대신 별개의 경우에 사용된다. 다른 염과 비교하여 양호한 상용성이 또한 아미도트리조산의 리신 염에 대해 기재되어 있다. 그러나, 후자는 지연 과감작성 반응에 적용되지 않는다.
주입액 및 주사액 중의 해당 첨가제의 농도는 계통적 효과가 없거나 최소이거나 또는 임의의 경우 보호 작용에 대해 중요하지 않은 방식으로 선택될 수 있다. 예는 헤파린 0.1 내지 50 IU/㎖, ε-아미노카프로산 0.01 내지 20 ㎎/㎖, 리신-HCl 0.1 내지 100 ㎎/㎖, 폴리리신 0.01 내지 10 ㎎/㎖, 메소포르피린 0.01 내지 2 ㎎/㎖, 글루타티온 0.1 내지 50 ㎎/㎖와 같다.
특히, 동시에 동일한 첨가제로 상이한 효과를 달성할 가능성이 흥미롭다. 따라서, 트리스/HCl은 동시에 해리, 삼투압 증가 방식으로 작용하고 주입액을 목적하는 범위로 완충시킨다. 전술한 일부 바람직한 효과가 다른 아미노산과 함께 마찬가지로 ε-아미노카프로산으로 동시에 달성된다. 이것은 주입액 또는 주사액이 그의 조성물 중에서 너무 복합되는 것을 방지한다. 또한, 지연 과감작성 반응을 방지할 뿐만 아니라 동시에 주입액 또는 주사액 중에 다른 유용한 기능을 수행하는 이들 첨가제를 제공하는 것이 바람직하며, 이와 관련하여 점성의 감소, 용액의 안정화, 완충 및 특정 바람직한 추가의 약물학적인 효과를 언급할 수 있다. 본 발명에 따른 첨가제의 중요한 이점은 대부분의 경우, 환자의 추가 치료가 필요없다는 사실에 있다. 1회 투여의 경우에서 조차도 주입액 또는 주사액과 함께 투여되는 첨가제는 즉시 그리고 동시에 작용한다. 보호 작용은 과감작성 반응의 예방 또는 치료를 분리하는데 필요한 것 보다 상당히 낮은 전체 투여량의 첨가제로 달성된다. 주입액 또는 주사액과 배합하여 유효한 많은 첨가제가 대부분 약물학적으로 불활성인 형태로 개별적으로 투여되며, 임의의 경우 그 자체로 이들은 면역계에 뚜렷하게 영향을 주는 것이 아니라, 농축 주입액 또는 주사액의 바람직하지 않은 효과만을 감소시킨다. 전술한 첨가제는 상이한 단계로 면역계의 활성화를 완화시키고 바람직하지 않은 약물학적 효과를 완화시킨다. 이것은 면역학적으로 관련된 세포 및 조직에 의해 주입액 또는 주사액의 실제 활성 성분의 흡수를 감소시킨다. 최종적으로, 전술한 급성 및 지연 과감작성 반응은 빈도 및 정도에서 완화되고, 상용성은 전체적으로 개선된다.
하기 조성물의 실시태양은 이에 제한하지 않고 본 발명의 주제를 설명하는 것이다.
실시예 1
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.050 g, NaHCO30.040 g 및 NaCl 0.876 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 100 ㎖에 도달하게 하였다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 37 ℃에서 용액의 삼투압은 644 mosm/H2O ㎏이고, 각 경우 37 ℃에서 밀도는 1.319 g/㎖이며, 점도는 6.15 mPas이었다.
실시예 2
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, NaHCO30.040 g 및 글리신 2.250 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 100 ㎖에 도달하게 하였다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 724 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.327 g/㎖이며, 점도는 6.96 mPas이었다.
실시예 3a)
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, NaHCO30.040 g 및 우레아 1.800 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 100 ㎖에 도달하게 하였다. 마무리된 용액을 여과로 멸균시키고, 멸균 조건하에 주입 플라스크에 따르고 멸균 조건하에 밀봉하였다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 608 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.319 g/㎖이며, 점도는 6.16 mPas이었다.
실시예 3b)
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, NaHCO30.040 g 및 우레아 15.600 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 100 ㎖에 도달하게 하였다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 3140 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.325 g/㎖이며, 점도는 5.35 mPas이었다.
실시예 4
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g 및 트리스 0.121 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 100 ㎖ 이하로 채웠다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 278 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.308 g/㎖이며, 점도는 5.69 mPas이었다.
실시예 5
요오딕사놀 61.13 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, 트리스 0.121 g 및 갈락토스 5.405 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 37 ℃에서 용액의 삼투압은 532 mosm/H2O ㎏이었다.
실시예 6
요오딕사놀 61.13 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, 트리스 0.121 g, 헤파린 1000 IU 및 ε-아미노카프로산 1.32 ㎎를 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl 또는 NaOH로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 용액을 121 ℃에서 20분 동안 압열멸균시켰다.
실시예 7
요오프로마이드 62.344 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, 트리스 0.121 g 및 헤파린 200 IU를 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 564 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.318 g/㎖이며, 점도는 4.60 mPas이었다.
실시예 8
요오트롤란 68.346 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, 트리스 0.121 g 및 헤파린 2000 IU를 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 312 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.371 g/㎖이며, 점도는 11.6 mPas이었다.
실시예 9
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g 및 리신 2.193 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 543 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.315 g/㎖이며, 점도는 6.2 mPas이었다.
실시예 10
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g 및 리신 1.46 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 445 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.311 g/㎖이며, 점도는 6.0 mPas이었다.
실시예 11
요오트롤란 59.803 g, Na2Ca EDTA 0.010 g 및 글루타티온 3.07 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl 또는 1N NaOH로 pH 7.2에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 455 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.312 g/㎖이며, 점도는 6.2 mPas이었다.
실시예 12
요오프로마이드 78.886 g, Na2Ca EDTA 0.010 g 및 리신 0.292 g을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 6.8에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 121 ℃에서 20분 동안 단단하게 밀봉된 주입 플라스크에서 압열멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 780 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.403 g/㎖이며, 점도는 9.7 mPas이었다.
실시예 13
요오헥솔 64.7 g, Na2Ca EDTA 0.010 g, 트리스 0.121 g 및 메소포르피린 5.7 ㎎을 증류수에 용해시켜 20 ℃에서 최종 용적이 95 ㎖에 도달하게 하였다. 1N HCl로 pH 7.4에 조정하였다. 이것을 용액 100 ㎖ 이하로 만들었다. 마무리된 용액을 여과로 멸균시켰다. 각 경우 37 ℃에서, 용액의 삼투압은 670 mosm/H2O ㎏이고 밀도는 1.344 g/㎖이며, 점도는 5.9 mPas이었다.
Claims (32)
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 농축 주사액 및 주입액의 첨가제로서 1 내지 2000 밀리몰/ℓ의 농도에서 생리적으로 상용가능한 해리 전해질 또는 완충제의 용도.
- 제1항에 있어서, 착화제 염이 0.5 ㎎/㎖를 초과하는 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제1항에 있어서, 무기염이 사용되는 용도.
- 제3항에 있어서, NaCl이 60 밀리몰/ℓ를 초과하는 농도로 비이온성 단량체 조영제의 첨가제로 사용되는 용도.
- 제3항에 있어서, NaCl이 80 밀리몰/ℓ를 초과하는 농도로 비이온성 이량체 조영제의 첨가제로 사용되는 용도.
- 제1항에 있어서, 시트르산염 또는 트리스 완충제가 30 밀리몰/ℓ를 초과하는 농도로 사용되는 용도.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위하여 농축 주사액 및 주입액의 첨가제로서 삼투압을 100 mosm/물 ㎏ 이상의 양으로, 염화나트륨의 경우에는 160 mosm/물 ㎏ 이상으로 증가시켜 삼투압이 400 내지 1500 mosm/물 ㎏이 되도록 하는 농도에서의 삼투압 증가 물질의 용도.
- 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 조영제 분자내에 존재하는 산성 수소 원자를 치환하기 위한 양을 초과하는 양으로 이온성 또는 비이온성 조영제 용액의 첨가제로서의 아미노산, 그의 염 및 아미드의 용도.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 농축 또는 입자 함유 주사액 및 주입액의 첨가제로서 0.01 내지 100 ㎎/㎖ 농도의 보충 활성화 억제제의 용도.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 농축 또는 입자 함유 주사액 및 주입액의 첨가제로서 0.1 내지 50 IU/㎖ 농도의 헤파린 또는 다른 응괴 억제 물질의 용도.
- 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 농축 또는 입자 함유 주사액 및 주입액의 첨가제로서a) 삼투압 증가 물질,b) 아미노산,c) 보충 활성화 억제제,d) 응괴 억제 물질 또는e) 우레아의 물질 군 중 2종 이상의 배합물의 용도.
- 조영제 용액에 대한 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 첨가제의 용도.
- 비이온성 이량체 조영제 용액에 대한 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 첨가제의 용도.
- 제1항 또는 11항에 따른 전해질로서 NaCl, MgCl2, 소듐 아세테이트, 메글루민 클로라이드, Na2CaEDTA의 용도.
- 제8항 또는 제11항에 따른 아미노산으로서 글리신, 루이신, 리신, 아스파라긴, 아스파르트산, 페닐알라닌, 트립토판, 및 그들의 염 및 아미드의 용도.
- 제1항 또는 제11항에 따른 완충제로서 트리스 및 소듐 시트레이트의 용도.
- 제7항 또는 제11항에 따른 삼투압 증가 물질로서 생리적으로 상용가능한 무기 또는 유기염, 아미노산의 염, 당 및 알콜의 용도.
- 제2항 또는 제6항에 따른 삼투압 증가 물질로서 NaCl, 소듐 아세테이트, 에탄올아민 아세테이트, 글루코스, 갈락토스, 리보스, 프로판디올, 글리세롤 및 만니톨의 용도.
- 제9항, 제10항 또는 제11항에 따른 보충 활성화 억제제 또는 응괴 억제 물질로서 헤파린, ε-아미노카프로산, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 시스테인, 호모시스테인, 펩티드, 폴리펩티드, 트립토판-티로신, 글루타티온, 폴리리신, 폴리이노신산, 수라민, 클로르프로마진 또는 메소포르피린의 용도.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 1 내지 2000 밀리몰/ℓ 농도의 생리적으로 상용가능한 중성 아미드, 전해질 또는 완충제 첨가제를 포함하는 주입액 및 주사액.
- 제20항에 있어서, 착화제 염 함량이 0.5 ㎎/㎖를 초과하는 농도인 것을 특징으로 하는 주입액 및 주사액.
- 제20항에 있어서, 무기염 함량이 1 내지 2000 밀리몰/ℓ의 농도인 것을 특징으로 하는 주입액 및 주사액.
- 제22항에 있어서, 비이온성 단량체 조영제의 첨가제로서 NaCl 함량이 60 밀리몰/ℓ를 초과하는 농도인 것을 특징으로 하는 주입액 및 주사액.
- 제22항에 있어서, 비이온성 이량체 조영제의 첨가제로서 NaCl 함량이 80 밀리몰/ℓ를 초과하는 농도인 것을 특징으로 하는 주입액 및 주사액.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위하여 삼투압을 100 mosm/물 ㎏ 이상의 양으로, 염화나트륨의 경우에는 160 mosm/물 ㎏ 이상으로 증가시켜 삼투압이 400 내지 1500 mosm/물 ㎏이 되도록 하는 농도의 삼투압 증가 물질 첨가제를 포함하는 주입액 및 주사액.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 조영제 분자내에 존재하는 산성 수소 원자를 치환하기 위한 양을 초과하는 양으로 아미노산 첨가제를 포함하는 주입액 및 주사액.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 0.01 내지 100 ㎎/㎖ 농도의 보충 활성화 억제제 첨가제를 포함하는 주입액 및 주사액.
- 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한 0.1 내지 50 IU/㎖에 상응하는 농도의 헤파린 또는 다른 응괴 억제 물질을 포함하는 주입액 및 주사액.
- 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 급성 또는 지연 과감작성 반응을 피하거나 완화시키기 위한a) 삼투압 증가 물질,b) 아미노산,c) 보충 활성화 억제제,d) 응괴 억제 물질 또는e) 우레아의 물질 군 중 2종 이상을 포함하는 주입액 및 주사액.
- 제20항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 활성 성분으로 조영제를 포함하는 주입액 및 주사액.
- 제30항에 있어서, 용액이 활성 성분으로서 비이온성 조영제를 포함하는 주입액 및 주사액.
- 제30항에 있어서, 용액이 활성 성분으로서 비이온성 이량체 조영제를 포함하는 주입액 및 주사액.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19604095 | 1996-01-25 | ||
| DE19604095.7 | 1996-01-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990081979A true KR19990081979A (ko) | 1999-11-15 |
| KR100505772B1 KR100505772B1 (ko) | 2005-10-25 |
Family
ID=7784538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-1998-0705697A KR100505772B1 (ko) | 1996-01-25 | 1997-01-27 | 개선된정맥투여용농축주사액및주입액 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6638913B1 (ko) |
| EP (1) | EP0876140B1 (ko) |
| JP (1) | JP2000505789A (ko) |
| KR (1) | KR100505772B1 (ko) |
| CN (1) | CN1209751A (ko) |
| AT (1) | ATE251893T1 (ko) |
| AU (1) | AU2150497A (ko) |
| BG (1) | BG62913B1 (ko) |
| BR (1) | BR9707081A (ko) |
| CA (1) | CA2244209C (ko) |
| CZ (1) | CZ234898A3 (ko) |
| DE (2) | DE59710863D1 (ko) |
| DK (1) | DK0876140T3 (ko) |
| ES (1) | ES2208884T3 (ko) |
| HU (1) | HUP9901355A3 (ko) |
| IL (1) | IL124676A0 (ko) |
| NO (1) | NO983438L (ko) |
| PL (1) | PL328199A1 (ko) |
| PT (1) | PT876140E (ko) |
| SK (1) | SK101398A3 (ko) |
| WO (1) | WO1997026862A2 (ko) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6774278B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-08-10 | Cook Incorporated | Coated implantable medical device |
| DE69828615T2 (de) | 1997-10-31 | 2005-12-01 | Walter Reed Army Institute Of Research | Verwendung von inhibitoren der komplementaktivierung zur herstellung eines medikaments zur inhibierung von nebenwirkungen von pharmazeutischen zusammensetzungen, die amphiphile träger oder wirkstoffträger moleküle enthalten |
| SK285908B6 (sk) | 1998-04-01 | 2007-10-04 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocyklohexyléterová zlúčenina, kompozícia obsahujúca túto zlúčeninu, použitie tejto zlúčeniny pri výrobe liečiva a pri liečbe |
| US7524879B2 (en) | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
| US8703126B2 (en) | 2000-10-12 | 2014-04-22 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| AU2002213441B2 (en) | 2000-10-12 | 2006-10-26 | Genentech, Inc. | Reduced-viscosity concentrated protein formulations |
| DE10115740A1 (de) | 2001-03-26 | 2002-10-02 | Ulrich Speck | Zubereitung für die Restenoseprophylaxe |
| US20020169112A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Luc Montagnier | Combined treatments and methods for treatment of mycoplasma and mycoplasma-like organism infections |
| DE10244847A1 (de) | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Ulrich Prof. Dr. Speck | Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe |
| KR101059379B1 (ko) | 2003-05-02 | 2011-08-26 | 카디오메 파마 코포레이션 | 아미노사이클로헥실 에테르 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
| US7345087B2 (en) | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
| US8058304B2 (en) | 2004-04-01 | 2011-11-15 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
| EP1729815A2 (en) | 2004-04-01 | 2006-12-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
| US8263638B2 (en) | 2004-11-08 | 2012-09-11 | Cardiome Pharma Corp. | Dosing regimens for ion channel modulating compounds |
| US20060270708A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-11-30 | Navinta Llc | Novel process for preparation of isotonic aqueous injection of ropivacaine |
| EP1897535A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-12 | Dirinco AG | Substitution fluid for haemofiltration |
| US20090239894A1 (en) * | 2008-03-20 | 2009-09-24 | Bjorn Schurad | Stabilized aqueous solutions of ergoline compounds |
| AU2010221156A1 (en) | 2009-03-06 | 2011-09-22 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| US9427186B2 (en) * | 2009-12-04 | 2016-08-30 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic probe apparatus |
| US10634741B2 (en) * | 2009-12-04 | 2020-04-28 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic probe apparatus |
| KR101903931B1 (ko) | 2010-03-01 | 2018-10-02 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 조직 인자 경로 억제제 (ｔｆｐｉ)에 대한 최적화된 모노클로날 항체 |
| CN102319258B (zh) * | 2011-08-04 | 2012-10-31 | 山西诺成制药有限公司 | 一种5%葡萄糖置换液及其制备方法 |
| US9592297B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-03-14 | Bayer Healthcare Llc | Antibody and protein formulations |
| US8613919B1 (en) | 2012-08-31 | 2013-12-24 | Bayer Healthcare, Llc | High concentration antibody and protein formulations |
| CN105283202B (zh) | 2013-03-11 | 2019-04-23 | 安都磁学有限公司 | 用于淋巴结检测的低渗溶液 |
| US9239314B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-19 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic detector |
| US9234877B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-01-12 | Endomagnetics Ltd. | Magnetic detector |
| MX2015013658A (es) * | 2013-03-27 | 2016-02-18 | Ge Healthcare As | Metodo y reactivo para preparar una composicion diagnostica. |
| WO2016193753A2 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Endomagnetics Ltd. | Marker materials and forms for magnetic marker localization (mml) |
| KR20200143447A (ko) * | 2018-04-16 | 2020-12-23 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 고농도 단백질 제형의 점도 감소 |
| CN110327292A (zh) * | 2019-08-11 | 2019-10-15 | 天津乾丰瑞科技有限公司 | 一种盐酸法舒地尔注射制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE754523A (fr) * | 1969-08-06 | 1971-02-08 | Beecham Group Ltd | Vaccins |
| US4278654A (en) * | 1978-07-04 | 1981-07-14 | Nyegaard & Co. A/S | Process for the preparation of a sterile injectable physiologically acceptable solution of an X-ray contrast agent and solutions of the X-ray contrast agent and a buffer |
| JPS58500563A (ja) * | 1981-04-27 | 1983-04-14 | バクスタ−、トラベノ−ル、ラボラトリ−ズ、インコ−ポレイテツド | グルコ−ス、アミノ酸およびインシユリンを含む透析液 |
| US4663166A (en) * | 1984-06-22 | 1987-05-05 | Veech Richard L | Electrolyte solutions and in vivo use thereof |
| IE60901B1 (en) * | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
| US5096885A (en) * | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| GB8906130D0 (en) * | 1989-03-17 | 1989-05-04 | Nycomed As | Compositions |
| JPH0341033A (ja) * | 1989-07-07 | 1991-02-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 安定なモチリン類含有製剤 |
| DE59007142D1 (de) | 1990-01-18 | 1994-10-20 | Cereria Amos Sgarbi Spa | Grablicht. |
| GB9020091D0 (en) * | 1990-09-14 | 1990-10-24 | Nycomed As | Contrast media |
| DE4135193C1 (ko) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
| WO1995026331A1 (es) * | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Centro Investigacion Justesa Imagen, S.A. | Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| DE4446694A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Schering Ag | Verwendung von Zusätzen zu Kontrastmitteln zur Verbesserung der Bildgebung |
-
1997
- 1997-01-27 BR BR9707081A patent/BR9707081A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 ES ES97914098T patent/ES2208884T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 PL PL97328199A patent/PL328199A1/xx unknown
- 1997-01-27 DE DE59710863T patent/DE59710863D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-27 PT PT97914098T patent/PT876140E/pt unknown
- 1997-01-27 JP JP9526441A patent/JP2000505789A/ja not_active Ceased
- 1997-01-27 EP EP97914098A patent/EP0876140B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-27 DE DE19703816A patent/DE19703816A1/de not_active Withdrawn
- 1997-01-27 HU HU9901355A patent/HUP9901355A3/hu unknown
- 1997-01-27 AT AT97914098T patent/ATE251893T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 KR KR10-1998-0705697A patent/KR100505772B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-27 WO PCT/DE1997/000170 patent/WO1997026862A2/de not_active Application Discontinuation
- 1997-01-27 SK SK1013-98A patent/SK101398A3/sk unknown
- 1997-01-27 CN CN97191871A patent/CN1209751A/zh active Pending
- 1997-01-27 IL IL12467697A patent/IL124676A0/xx unknown
- 1997-01-27 AU AU21504/97A patent/AU2150497A/en not_active Abandoned
- 1997-01-27 DK DK97914098T patent/DK0876140T3/da active
- 1997-01-27 CZ CZ982348A patent/CZ234898A3/cs unknown
- 1997-01-27 CA CA002244209A patent/CA2244209C/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-21 BG BG102644A patent/BG62913B1/bg unknown
- 1998-07-24 NO NO983438A patent/NO983438L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-14 US US09/504,108 patent/US6638913B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0876140T3 (da) | 2003-12-15 |
| BR9707081A (pt) | 1999-05-25 |
| CA2244209A1 (en) | 1997-07-31 |
| DE19703816A1 (de) | 1997-08-07 |
| NO983438L (no) | 1998-09-18 |
| CA2244209C (en) | 2007-10-23 |
| SK101398A3 (en) | 1998-12-02 |
| EP0876140B1 (de) | 2003-10-15 |
| CZ234898A3 (cs) | 1998-11-11 |
| KR100505772B1 (ko) | 2005-10-25 |
| PT876140E (pt) | 2004-02-27 |
| US6638913B1 (en) | 2003-10-28 |
| NO983438D0 (no) | 1998-07-24 |
| WO1997026862A2 (de) | 1997-07-31 |
| ES2208884T3 (es) | 2004-06-16 |
| JP2000505789A (ja) | 2000-05-16 |
| CN1209751A (zh) | 1999-03-03 |
| AU2150497A (en) | 1997-08-20 |
| HUP9901355A2 (hu) | 1999-08-30 |
| DE59710863D1 (de) | 2003-11-20 |
| BG62913B1 (bg) | 2000-11-30 |
| EP0876140A2 (de) | 1998-11-11 |
| HUP9901355A3 (en) | 2000-06-28 |
| BG102644A (en) | 1999-06-30 |
| PL328199A1 (en) | 1999-01-18 |
| WO1997026862A3 (de) | 1997-10-23 |
| IL124676A0 (en) | 1998-12-06 |
| ATE251893T1 (de) | 2003-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100505772B1 (ko) | 개선된정맥투여용농축주사액및주입액 | |
| Landry et al. | Pharmacokinetic study of ferumoxytol: a new iron replacement therapy in normal subjects and hemodialysis patients | |
| US20190231851A1 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| BRPI0208210B1 (pt) | Preparação de insulina pobre em zinco e isenta de zinco com estabilidade aperfeiçoada | |
| HRP941018A2 (en) | Highly concentrated immunoglobulin composition and method to prepare it | |
| JP2002504908A (ja) | 安定なインスリン製剤 | |
| AU2016310475A1 (en) | Rapid-acting insulin compositions | |
| BG65304B1 (bg) | Воден състав, съдържащ моксифлоксацин и натриев хлорид | |
| Pollock et al. | Beneficial effect of ETA receptor blockade in a rat model of radiocontrast-induced nephropathy | |
| JPH05503940A (ja) | 新規インスリン組成物 | |
| JPH0714882B2 (ja) | 循環器系ショックに対する高浸透圧等塩素性製剤 | |
| EP1226829A2 (de) | Stabilisierte Flüssigzubereitung der den Blutgerinnungsfaktor VII aktivierenden Protease oder ihres Proenzyms | |
| US20200370025A1 (en) | Acute Respiratory Distress Syndrome Therapeutic Agent | |
| US6720011B1 (en) | Injectable composition for cancer treatment | |
| EP0458950A1 (de) | K2p pro-stabilisierung. | |
| US4289783A (en) | Etomidate-containing compositions | |
| AU763521B2 (en) | Improved concentrated injection and infusion solutions for intravascular use | |
| Umeki et al. | Urinastatin (Kunitz-type proteinase inhibitor) reducing cisplatin nephrotoxicity | |
| JPH02229119A (ja) | 動脈硬化予防および治療剤 | |
| JPS59181223A (ja) | インタ−フエロンの安定化法 | |
| JP2946015B2 (ja) | 安定な抗ウィルス点滴用注射剤 | |
| JPH03287540A (ja) | カルシトニン注射液 | |
| JPH0386835A (ja) | 劇症肝炎治療剤 | |
| JP2654518B2 (ja) | 肝細胞増殖促進剤 | |
| JPS6340166B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E801 | Decision on dismissal of amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |