JPH0714882B2 - 循環器系ショックに対する高浸透圧等塩素性製剤 - Google Patents

循環器系ショックに対する高浸透圧等塩素性製剤

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JPH0714882B2
JPH0714882B2 JP4510340A JP51034092A JPH0714882B2 JP H0714882 B2 JPH0714882 B2 JP H0714882B2 JP 4510340 A JP4510340 A JP 4510340A JP 51034092 A JP51034092 A JP 51034092A JP H0714882 B2 JPH0714882 B2 JP H0714882B2
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ボード・オヴ・リージェンツ，ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・テキサス・システム
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般的には循環器系及び虚血性ショックの治
療に有用な蘇生用液体組成物に関する。特に、該組成物
は、等塩素性（isochloremic）蘇生を可能にする、酢酸
ナトリウムや塩化ナトリウムより調製される高張溶液
（hypertonic solution）である。投与による有益な効
果は、迅速に得られ、心臓からの血液排出量や生体組織
への酸素の供給量の大きな増加をもたらす。投与の結果
は、動脈圧の増加に関連して生じる血液の逸失の増加を
最小限に抑えつつ、身体の器官や組織に血液の適切な供
給を維持するのに最小限必要な動脈圧の増加を引き起こ
す。
循環器系ショックは、外傷、出血、熱傷、敗血症、アレ
ルギー反応、心臓疾患に関連して二次的に生じる、生命
を脅かす一般的な病態生理学的状態である。これらの異
なる種類の循環器系ショックは、結果的に血流の減少や
生体の器官や組織への酸素の供給量の減少を招くことと
なる、血圧や心臓の血液排出量の減少を特徴とする。こ
の低血流状態は、局所的低酸素症、虚血を引き起こし、
細胞や器官の機能の喪失やさらには死に至らしめ得る。
血液の容積を補う点滴が、いくつかの種類の循環器系シ
ョックについては一般的に容認された決定的な処置であ
り、全ての種類のショックに有用な治療法である。
出血性ショックの初期の取扱いにおける標準的治療法
は、多量の等張仮晶（クリスタロイド）溶液（isotonic
crystalloide solution）を迅速に投与することであ
り、その量は、大人の患者で数リットルである。より好
ましい液体はリンガーの乳酸塩であるが、標準的な塩類
溶液や他の同様な等張仮晶溶液もまた使用される。推奨
される次の処置は、液体による初期の治療に対して観察
される患者の反応に基づいて決定される（American Col
lege of Surgeons,1988）。一般的な法則としては、指
針は、「１に対して３」の法則に基づく。これは、ほと
んどの出血性ショックの患者が、100mlの失われた血液
に対して300mlの電解質溶液を必要とするという長年の
経験的観察に基づいている。
従来、等張性の他の補充溶液が使用されてきた。これに
は、0.9％NaCl溶液中にアルブミン、デキストラン、ヘ
タスターチ（hetastarch）、もしくはポリゼラチンを含
む、プラズマタンパクや、同様の腫脹（oncotic）特性
をもつ合成分子（コロイド）の高分子溶液と混合させた
等張仮晶溶液が含まれる。全血も使用されるが、高価で
あり、しばしば入手できず、適合試験が治療を遅らせる
ことになる。
仮晶（クリスタロイド）やコロイドは容積膨張剤として
使用されてきたが、一般的には大容積を注入しなければ
ならない。かかる大きな容積は、周辺の水腫や肺水腫を
引き起こしうる。加えて、大容量の等張溶液を必要とす
ることは、効果的治療法である脈管内投与に関連して、
治療の遅延や兵たん上の困難があることを意味する。
高浸透圧仮晶（hyperosmotic crystalloid）や、高浸透
圧かつ高腫脹である組成物（仮晶とコロイドからなる組
成物）は、伝統的蘇生法（Coneら,1987）と比べて、動
物や人間における全体的な心臓血管機能の回復に関する
優れた効能を含む、循環器系ショックの治療に対しての
いくつかの生理学的な利点を提供する。そのような溶液
が循環器系機能の正常化に用いられてきた（KramerとHo
lcroft,1990）。塩と濃縮された少量のデキストランの
組成物は、出血時の循環器機能の正常化を迅速に果た
し、維持することが示されている（Kramerら,1986;Vela
scoら,1987）。しかし、いくつかの重要な制限や副作用
の問題が残っている。
ショック状態にある動物や患者への高張性の塩類溶液の
注入は初期アシドーシスや低カリウム血症を引き起こす
ことが示されている。高張性の塩類溶液を用いた治療
は、おそらくは過剰の塩素イオンの負荷によるであろう
高塩素アシドーシス（hyperchloremic acidosis）をま
た誘発し得る。いくつかの等張リンガー液や少々高い浸
透圧の組成物は、プラズマ内でみられるナトリウムイオ
ンと塩素イオンの濃度比に近似しており、アシドーシス
の可能性を減らすものと考えられている（Fox.1976）。
循環器系ショックはしばしばアシドーシスと関連があ
り、このように関連して増大したアシドーシスによる障
害は、有害であろう。
高張性の塩類溶液は血圧と心臓からの血液排出量を迅速
に増加させるが、このような好ましい効果は、増大した
血圧による有害な影響で減殺される。外傷を受けた患者
における制御不能な内出血は、増加した血圧によって更
に悪化し、出血量の増加につながる。動脈圧の増加によ
る出血量の増加を生じさせる正常血圧への回復は、処置
しない場合以上の死亡率の増加を招くであろう。それゆ
え、理想的な救急蘇生方法は、心臓からの血液排出量を
増加させる一方、血圧の増加を低く抑えることである。
蘇生用液体の他の側面は、理想的とはいえない（病院外
の）状況下での使用である。兵たん上の制限は、大きな
重量や容積をもつ大きな物資の輸送を厳しく規制する。
戦場では、大容量の蘇生用液体を投与することは実際的
でないだろう。しかし、それにもかかわらず、危機にあ
る身体器官への酸素の供給を迅速に回復させ、外傷性シ
ョックによる影響を防止または逆転する必要性は極めて
大きい。
本発明は、現在使用されている等張性または高張性の蘇
生用液体の投与、特にその循環器系ショックの治療にお
ける投与に関連する１つ以上の問題に関するものであ
る。本発明は、一般的には、酢酸ナトリウムと塩化ナト
リウムを含む高張仮晶（hypertonic crystalloid）製薬
組成物に関する。この特定の組成物は、等塩素性蘇生を
引き起こすので有用である。該組成物は、横になったほ
乳類の血流を維持するのにちょうど十分な程度に動脈圧
を維持しながら、器官や組織への適切な血流を回復する
ことができる。
本発明者は、塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムを含有す
る製薬組成物が、蘇生用液体として投与されたとき、予
期せぬことにプラズマの塩素イオン濃度のレベルを維持
し、高塩素アシドーシスを防止することを発見した。等
塩素性の蘇生は、塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムがあ
る相対的濃度、すなわち、５〜16浸透圧モル部の酢酸ナ
トリウムと２浸透圧モル部の塩化ナトリウムとで存在す
る場合のみ可能である。これらの相対的浸透圧モル濃度
範囲においては、混合された塩類溶液の投与は、プラズ
マ中の塩素濃度のあるとしてもわずかな変化しか生じな
い。ある好ましい実施態様としては、塩素ナトリウムと
酢酸ナトリウムの溶液中の浸透圧モル部の比は、約2400
m0smの全浸透圧モル濃度において、およそ2:6である。
最も好ましい実施態様としては、塩化ナトリウムと酢酸
ナトリウムの浸透圧モル部の比は、約2400m0smの全浸透
圧モル濃度においておおよそ1:7である。
ここで用いられている「m0sm/L」の語は、1Lの溶液中の
ミリ浸透圧モルを表す。溶液の浸透圧モル濃度（osmola
rity）は、溶媒や任意の希釈溶液により生ずる、細胞壁
等の半透性膜で仕切られたときに生じる圧力差によって
決定される総括的性質である。希釈溶液の浸透圧は、溶
質の重量や種類によってではなく、溶媒中の粒子の数に
よって定まる。それゆえ、１モルの２価の塩は２浸透圧
モルとなり、イオン化しない１モルの砂糖は１浸透圧モ
ルとなる。1Lの溶液中に１浸透圧モルの溶質が存在する
場合は、１浸透圧モル溶液となる。1kgの水に１浸透圧
モルの溶質が加えられる場合は、１浸透圧重量モル溶液
となる。一般的に、実際の濃度におけるこの微差はほと
んど重要性をもたない。
この新しい製薬組成物は、典型的には、投与後ほとんど
直ちに動脈圧のわずかな増加を伴って、心臓からの血液
の排出量の大きな増加をもたらす。かかる血液排出量の
増加は、輸血を受ける者が横になったときに、身体器官
や組織にとって不可欠な血液の灌流を維持するには十分
である。一般的には、動脈圧のこの増加は、もし治療を
受ける者が直立の状態であるならば、身体組織への適切
な血流を維持するには十分でないだろう。この知見は全
く驚くべきものであった。なぜならば、一般的に、蘇生
後の増加した血液の流れは、動脈圧の相当な増加を伴う
からである。動脈圧のそのような増加は、特にひどい血
液量減少（hypovolemia）の場合には有害な動脈出血の
増加を招くため、通常有害なものと考えられている。し
ばしば、血液の内部逸失の増加は、通常使用される蘇生
用液体の投与によって補うことができず、致命的なショ
ックが起こるであろう。等張塩類溶液や高張塩類溶液
は、典型的には身体器官や組織への血液の流れの増加を
促進するが、血圧の増加は、本発明者によって発見され
た製薬組成物の使用時に観察されるのに比べて、有意的
に高い。典型的には、本発明の製薬組成物は、500m0sm
より大きな全浸透圧モル濃度をもつ。通常の目的のため
には、理想的な溶液は約2400m0smである。この溶液の高
い浸透圧モル濃度は、効果的な液体増量剤を提供し、か
かる液体は細胞膜や毛細血管壁を通じて吸引される。水
は、間隙や脈管を通じて再供給される。高い浸透圧モル
濃度は、迅速な容積の増加、動脈血管の拡張、収縮性の
増加をもたらす。また、これらの変化は、心臓からの血
液排出量と生体組織への酸素供給の増加を引き起こす。
本発明の予期せぬ側面は、動脈圧の過度の増加を引き起
こすことなく、重要な器官への血流の増加をもたらす能
力である。酢酸ナトリウムと塩化ナトリウムが50:50で
ある混合液は、心臓からの血液の排出量を増大させ、動
脈圧を過度には増大させず、また、等塩素性ではない。
一方、純粋の高張性の酢酸混合液は、低塩素血症（hypo
chloremia）を引き起こし、高張性の塩類溶液に優るも
のではない（Rocha e Silvaら,1987）。この新規な組成
物は、過剰の塩素イオンによりまさに生じ得るアシドー
シスを防止するのに特に価値がある。なぜならば、該組
成物は、プラズマにおける塩素イオン濃度にほとんど変
化を生じさせないからである。製薬組成物のいくつかの
修正も可能であり、例えば、コロイドや仮晶を調製液の
中に加えることができる。適したコロイドとしては、デ
キストラン、可溶性デンプン、ゼラチン、支質のないヘ
モグロビン等のタンパク質が含まれる。可溶性デンプン
の例としては、ヒドロキシエチルスターチが挙げられ
る。マグネシウム塩、カリウム塩、緩衝能力を有する適
切な陰イオンをもつ塩等のいろいろな量の仮晶もまた添
加できる。しかし、高分子量をもつコロイドの添加が全
浸透圧モル濃度にほとんど影響を及ぼさないのに対し、
塩やアミノ酸のような低分子量の類は、全浸透圧モル濃
度を相当に増大させることができることが確認されるで
あろう。これは、特定の使用のために組成物を調製する
に際して考慮すべきことである。加えて、他の構成物が
添加され得る。例えば、フルクトース・二リン酸（fruc
tose diphosphate）、またはATPとMg++、酸素ラジカル
スカベンジャー、好中球粘着性抑制因子、ロイコトリエ
ン遮断薬（leukotriene Blocker）、トロンボキサン（t
hromboxane）遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬等のよ
うないくつかの種類の抗ショック薬剤である。
本発明の更にもう一つの側面は、脈管内支持を提供する
方法であり、一般的には、熱傷、敗血症、アレルギー反
応、心臓疾患、もしくは出血等による血液の逸失により
引き起こされる循環器系ショックで通常苦しむ患者に対
して施される。患者は、少なくとも500m0sm/Lの全浸透
圧モル濃度をもつ、２浸透圧モル部の塩化ナトリウムと
５〜16浸透圧モル部の酢酸ナトリウムを含有する製薬組
成物の有効な量のボーラス（bolus）が投与されるであ
ろう。その量は、医療状況、投与される者の生理学的状
態、用いられる溶液の全浸透圧モル濃度によって多少異
なる。投与は、脈管内、好ましくは静脈内または骨内
（intraosseus）になされる。ボーラスは迅速に投与さ
れることが好ましく、典型的には、２〜10分間にわたっ
て約３〜7mL/kg投与される。
一般的に、液体による蘇生方法は、血液量減少の状況下
で必要とされる。ひどい血液量減少は、整形外科手術の
ような手術を含むいろいろな損傷から生ずる。多量の血
液の逸失は、損傷した肝臓、食道、または他の組織や器
官を修復したり除去したりするのに必要な手術により起
こり得る。治療の対象となる循環器系ショックの最も一
般的な種類は、外部または内部の出血を通じての出血や
血液の逸失から引き起こされるものである。血液の逸失
は、大動脈や動脈が外傷のような損傷により切断された
後に生ずる、動脈からのひどい出血において特に大き
い。このような場合にはしばしば、動脈の損傷の度合を
示す初期血液逸失がある。血液は、駆動圧または動脈圧
に比例したいろいろな割合で失われる。全ての種類の循
環器系ショックは、身体器官や組織への血液の流れと酸
素の供給の減少を招来する心臓からの血液の排出量や血
圧の減少によって特徴づけられる。血流の減少は、局所
的低酸素症や虚血を生じさせ、細胞と器官の機能の喪
失、さらには完全な死へと導く。
新規な蘇生用液体は、1Lあたり少なくとも500m0sm、好
ましくは2300〜2500m0smの全浸透圧モル濃度をもち、２
浸透圧モル部の酢酸ナトリウムと５〜16浸透圧モル部の
塩化ナトリウムからなる混合液である。液体の供給は経
口投与により可能であるが、その方法では時間がかか
り、比較的効率が悪い。投与は、好ましくは静脈注入に
よる。注入液は迅速に投与されなくてはならず、典型的
には２〜10分にわたってなされる。
使用される特別な液体組成と濃度の選択は、それが用い
られる状況による。高腫脹性コロイド混合液の中に混和
された2400m0smの塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混
合溶液は、ショックや外傷からの救急蘇生には理想的で
あろう。４分間で250mLのボーラスの注入は、血圧の上
昇と内出血とを最小限に抑えて、心臓からの血液排出量
と酸素供給量の迅速な改善に貢献する。より高い濃度の
塩化ナトリウム／酢酸ナトリウム混合液は、限られた量
の混合液のみ入手可能である場合、例えば戦場における
状況下で用いられるであろう。非常に高い浸透圧モル濃
度では、比較的少量の液体が初期蘇生のために用いられ
る。注射器に入る程度の十分に小さな量であれば、医療
用供給物の重量と体積が考慮の対象である場合でも、容
易に輸送できるであろう。典型的な状況として、重傷の
兵士に与える蘇生用液体物を必要とする戦場での衛星兵
による緊急医療がある。このような場合には、ごく少量
の飽和に近い塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合溶
液が用いられる。他の状況下、例えば内部機能的液体補
給の場合は、1000m0sm/Lの塩化ナトリウムと酢酸ナトリ
ウムの混合溶液が、効果的に血液量減少に対処し、正常
なpHを維持し、心臓からの血液排出量を増加させ、その
一方で他の蘇生方法よりも低いレベルに動脈圧と外科手
術の出血を抑えることが予期される。
図１は、麻酔のかかった豚へのいろいろな混合比での塩
化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合溶液の注入の影響
を表す。パネルＡは、プラズマ中のナトリウムイオン濃
度に対する影響を表す。パネルＢは、プラズマ中の塩素
イオン濃度に対する影響を表す。
図２は、麻酔のかかった豚へのいろいろな混合比での高
張性の塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合溶液の注
入による心臓からの血液の排出量への影響を表す。
図３は、止血されない出血（Ｓで始まる。）といろいろ
な処置（INJで始まる。）による犬の動脈圧への影響を
表す。
図４は、止血されない出血（Ｓで始まる。）をいろいろ
な処置（INJで始まる。）による犬の心臓からの血液排
出量への影響を表す。
図５は、止血されない出血（Ｓで始まる。）と液体注入
の処置（INJで始まる。）による犬の酸素利用可能量へ
の影響を表す。
図６は、止血されない出血（Ｓで始まる。）と液体注入
の処置（INJで始まる。）による犬の酸素消費量への影
響を表す。
図７は、止血されない出血（Ｓで始まる。）と液体注入
の処置（INJで始まる。）による犬の血圧減少への影響
を表す。
図８は、止血されない出血（Ｓで始まる。）と液体注入
の処置（INJで始まる。）による犬の動脈のpHへの影響
を表す。
図９は、止血されない出血（Ｓで始まる。）と液体注入
の処置（INJで始まる。）による犬のプラズマ中のCl−
への影響を表す。
図10は、止血されない出血（Ｓで始まる。）における犬
の動脈圧へのNaCl/デキストラン（HSD）またはNaCl/NaA
c/デキストラン（INV）の影響を表す。投与の時点はINJ
で示す。
図11は、止血されない出血（Ｓで始まる。）における犬
の心係数（cardiac index）へのNaCl/デキストラン（HS
D）またはNaCl/NaAc/デキストラン（INV）の影響を表
す。投与の時点はINJで示す。図12は、止血されない出
血（Ｓで始まる。）における犬の酸素消費量へのNaCl/
デキストラン（HSD）またはNaCl/NaAc/デキストラン（I
NV）の影響を表す。投与の時点はINJで示す。
本発明は、特定の量の塩化ナトリウムと酢酸ナトリウム
を含む高張仮晶（クリスタロイド）蘇生用液体に関す
る。驚くべきことに、製薬組成物として使用される特定
の塩溶液は、循環器系ショックの状態にある患者に投与
されたとき、プラズマの塩素イオン濃度にほとんど影響
を及ぼさない。これは、塩化ナトリウム単独や酢酸ナト
リウムとのいろいろな他の混合のようなほとんどの高張
性の塩溶液と対照的である。蘇生用液体としてのその等
塩素（isochloremic）特性に加えて、本発明者により発
見された製薬組成物は、他のナトリウムを含む蘇生用液
体よりも動脈圧の増加の予期せぬ軽減をもたらしつつ、
組織や器官への血流を実質的に増加させる。この予期さ
れていなかった動脈圧の最小限の増加は、患者が横にな
っているときは、危機にある器官への血流を維持するに
は十分であるが、出血がショックの原因となるような状
況においては内出血を最小限に抑える効果をもつ。加え
て、本発明の組成物は、高張性の塩類組成物と比べて、
予期せぬそしてより優れた程度に酸素の消費量を増加さ
せる。
新規な製薬組成物は、医療上の必要性に応じた修正に従
う。例えば、液体の補充や増量を必要とする日常の病院
内での処置における場合や、地理的に孤立した地域での
救急医療のような特殊な状況における場合である。危機
的な状況においては、伝統的蘇生用液体による攻撃的蘇
生方法は、しばしば内出血の増加をもたらし、塩化ナト
リウムのような高浸透圧仮晶溶液は、またアシドーシス
を誘発するであろう。これらの２つの欠点は、新規な等
塩素性（isochloremic）組成物の使用によって解消され
る。
次の実施例は、本発明の実施のより好ましい態様を示す
ものである。これらの実施例は本発明を説明すべく意図
されたものであり、決して発明を制限するものではない
ことが理解されるべきである。
実施例１ 塩素／酢酸の比のプラズマ電解液への影響 実験は、塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムのいろいろな
混合比の高浸透圧組成物がプラズマ中のナトリウムイオ
ンと塩素イオンに与える影響を示すべく行われた。
豚がイソフルランにより麻酔をかけられた。血管カニュ
ーレが大動脈内と大静脈内に置かれ、熱希釈カテーテル
が血流力学的な監視のために肺動脈内に置かれた。軽く
出血させた後、全浸透圧モル濃度が2400m0sm/Lで、浸透
圧モル濃度の比が1:7である塩化ナトリウムと酢酸ナト
リウムの混合液を4mL/kg、豚に注入した。血液のサンプ
ルが採取され、血流力学上のデータを測定により得た。
続く30分の間に全浸透圧モル濃度が2400m0sm/Lで、浸透
圧モル濃度の比が2:6、3:5、4:4である塩化ナトリウム
と酢酸ナトリウムの混合液を4mL/kg、注入した。図1A
は、各注入後のプラズマ内のナトリウムイオン濃度を表
す。図1Bは、プラズマ内の塩素イオン濃度を表す。等塩
素性蘇生用溶液は、浸透圧モル濃度比が2:6の塩化ナト
リウムと酢酸ナトリウムの混合溶液とすることにより得
られる。図２は、各注入後の心臓からの血液の排出量を
表す。血流の良好な増加は、2:6の混合比のときに表れ
た。
実施例２ 制御できない出血の管理における、高浸透圧塩素／酢酸
溶液と標準蘇生用液体との比較 実験の目的は、多量の出血をしている患者の平均的な救
急治療を要する場合と似た状況下で、高浸透圧（hypero
smotic）の塩化ナトリウムと酢酸ナトリウムの混合溶液
を使用した場合の心臓血管機能への影響を調べることに
ある。
大動脈や動脈が外傷により損傷した後で起こるような動
脈からのひどい出血の過程をまねてつくられた管理され
た実験条件下で、犬を対象とした実験がなされた。その
ような状況下では、病院に入れるまでの患者の治療は、
蘇生処置を施すことはできるが、内部の血液逸失をくい
止めることはできないと思われる。動脈出血の概念は、
（１）動脈損傷の大きさを表す、初期の前もって決定づ
けらける血液逸失の割合がある、（２）その時点での動
脈圧に比例するいろいろな割合で血液が失われる、こと
を想定している。
初期出血割合は、任意に出血させた結果であるが、70kg
の大人の人間における100mL/minの出血割合に等しい25m
L/minであった。いったん出血させた後は止血させずに
おき、出血を90分間続けた。いろいろな代替治療が、異
なる犬に対して30分後になされた。
実験の第一段階では、４つのグループの犬を用いた。１
つ目のグループは、治療されないでおかれた（NTグルー
プ）。２つ目のグループは、24mL/分で仮晶溶液を30〜9
0分間連続的に注入することからなる標準的治療法を受
けた（STグループ）。３つ目のグループは、上記STグル
ープと同様の処置を受けたが、処置の最初に高浸透圧性
（hyperosmotic）と高腫脹性（hyperoncotic）をもつ塩
化ナトリウム（7.5％）とデキストラン70（６％）の混
合液6mL/kgが迅速に注入された（HSDグループ）。４つ
目のグループは、STグループと同様な処置を受けたが、
処置の最初に6mL/kgの本発明に係る組成物とデキストラ
ンの混合物の迅速な注入を受けた（INVグループ）。全
てのグループは、処置前においては全ての点で同種だっ
た。
図３〜６は、全グループの中で被った血液逸失が最も少
ないのはNTグループであるが（図７）、このグループに
ついて、動脈圧、心臓からの血液排出量、酸素利用可能
量、および酸素消費量の致命的に低いレベルへの漸減が
みられることを示している。このより少ない血液の逸失
は、実験の概念について必要な重要性をもつ。このグル
ープの犬の90％は、実験中に死亡した。死亡は、出血を
始めてから40〜90分後に認められた。
STグループについて、いったん標準的治療方法が施され
ると、動脈圧、心臓からの血液排出量、酸素利用可能
量、酸素消費量に関する漸進的回復が認められた。
処置の開始時におけるHSDの注入（HSDグループ）は、ST
グループと比較して動脈圧と心臓からの血液の排出量を
増加させた。しかし、STグループで観察されたよりも大
きな酸素取り入れ量が認められたものの、あきらかに酸
素消費量に関する改善がみられなかった。
処置の開始時におけるINV液体の注入は、STグループと
比較して有意的に血圧を変えなかった。しかし、心臓か
らの血液の排出量、酸素利用可能量、および酸素消費量
は、他の試験グループで観察されるよりもずっと大きか
った。予期せぬことに、INVグループにおいては、約30
分後に酸素消費量が実質的に正常のレベルにまで回復し
た。図８〜９は、HSDグループにおいては動脈のpHが減
少するのに対しINVグループでは安定に保たれ、HSDグル
ープにおいては塩素レベルが増加するのに対しINVグル
ープでは安定に保持される。
実施例３ ３つのグループの犬が、ひどい動脈出血による循環血液
の減少のモデルとして使用された。出血の割合は実施例
２に示してある。１つ目のグループの犬は、全く処置を
受けなかった（NT）。２つ目のグループは、HSDのみ、
すなわち6mL/kgの高浸透圧／高腫脹NaCl（7.5％）とデ
キストラン70（６％）の混合液の迅速な注入を受けた
（HSD）。最後のグループは、全浸透圧モル濃度が2400m
0sm/Lで浸透圧モル部の比が2:6である塩化ナトリウムと
酢酸ナトリウムの混合液6mL/kgの高張溶液の注入を受け
た（INV単独）。
図10〜12は、HSD単独の場合とINV単独の場合は、NTグル
ープと比べて動脈圧、心臓からの血液排出量、および酸
素利用可能量の増加を引き起こすが、INV単独の場合
は、酸素消費量のより大きく、より持続する回復を誘発
することを示している。
これらのデータは、酸素消費量に関して実施例２のモデ
ルの犬で観察された影響が、塩化ナトリウムと酢酸ナト
リウムの特別な混合比をもつ新規組成物による結果であ
ることを示している。
実施例４ 本実施例は、動物における循環血漿減少のショックの治
療に対して出願人が考えている有用な応用を示す。
馬が疝痛に苦しみ、ひどい循環血漿量減少のショックを
受けている。1000ポンドの体重をもつその馬は、全浸透
圧モル濃度が2400m0sm/Lであり、１浸透圧モル部の塩化
ナトリウムと７浸透圧モル部の酢酸ナトリウムからなる
高張溶液の静脈内注入のため直ちに注入装置が取り付け
られる。溶液の投与は、全部で2.7リットルの注入を10
分間以内にする。馬は生き延びる。
比較例として、1000ポンドの馬が疝痛から生じるひどい
循環血漿量減少のショックを受けている。カテーテルが
首の静脈に差し込まれ、全部で30リットルの等浸透圧塩
類溶液が１時間以上にわたって投与される。馬は、処置
を受けている最中に死亡する。
実施例５ 本実施例は、内部機能的な使用に有用な、出願人が考え
ている方法を概説するものである。
患者が食道切除中の外科手術上の血液逸失により血液量
減少の危機にある。血液量減少の臨床上の兆候が観察さ
れたとき、全浸透圧モル濃度が1000m0sm/Lであり、２浸
透圧モル部の塩化ナトリウムと６浸透圧モル部の酢酸ナ
トリウムを含有する250mLの溶液の注入を始める。溶液
は静脈内に投与される。動脈圧が大きく増加することな
く、器官と組織への血流の増加が観察される。高まった
動脈圧による出血の増加の兆候はない。
本発明は、発明の実施のより好ましい態様を含ませるべ
く、発明者によって見い出された特別な実施例の形で記
述された。本発明の開示に照らし、発明の意図する範囲
から離れることなく、多くの修正と変更が、例示された
特別な実施例においてなされ得ることが、当業者によっ
て認識されるであろう。例えば、塩化ナトリウムと酢酸
ナトリウムの混合液に加えられる追加の構成成分が、特
殊な応用のために液体の性質を修正すべく使用されるで
あろう。追加される成分としては、緩衝能力をもつ塩の
ような他の仮晶、カリウムやマグネシウムのような陽イ
オン、抗ショック薬等が含まれる。これらの成分の追加
および明らかに関連する修正は、請求の範囲の示す範囲
内にあるものと考えられる。
参考文献 下記の文献は、ここで採用された方法、技術、および／
または構成を補い、説明し、教示し、またはそれらの背
景を提供するべく、引用することにより本明細書の一部
とするものである。
1.Cone,J.B.,Wallace,B.H.,Caldwell,F.T.,Jr.,Smith,
S.D.Searcey,R.,Am.J.Surg.154,585−588（1987） 2.Fox,C.L.,Jr.,U.S.Patent No.3,993,750,November 2
3,1976 3.Kramer,G.C.,Perron,P.R.,U.S.Patent No.4.927,806,
May 22,1990 4.Kramer,G.C.,Perron,P.,Lindsey,D.C.,Ho,H.S.,Gunth
er,R.A.,Boyle,W.A.,Holcroft,J,W.,Surgery 100,239−
246（1986） 5.Kramer,G.C.,Holcroft,J.W.,U.S.Patent No.4,908,35
0,March 13,1990 6.Rocha e Silva,M.,Velasco,I.T.,Silia,R.R.et al.,A
m.J.Physiol.253H 751（1987） 7.Velasco,I,T.,0liveira,M.A.,0liveira,M.A.,Rocha e
Silva,M.Circ.Shock 21,338−343（1987）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 9454−4Ｃ 31/715 9454−4Ｃ 31/72 9454−4Ｃ 38/00 38/17 (72)発明者 クレイマー，ジョージ・シー アメリカ合衆国、77554 テキサス、ガル ヴェストン、ルート ２、ティキ・サーク ル ５

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも500m0sm/Lの全浸透圧モル濃度
    をもち、２浸透圧モル部の塩化ナトリウムと５〜16浸透
    圧モル部の酢酸ナトリウムを含有する、等塩素性液体蘇
    生を必要とする患者に投与するための高張製薬組成物。
  2. 【請求項２】さらに少なくとも１種類のコロイドを含有
    する請求項１に記載の高張製薬組成物。
  3. 【請求項３】上記コロイドがデキストラン類、可溶性デ
    ンプン類、ゼラチン類、及びタンパク質からなる群より
    選択される請求項２に記載の高張製薬組成物。
  4. 【請求項４】上記可溶性デンプン類がヒドロキシエチル
    スターチ類である請求項３に記載の高張製薬組成物。
  5. 【請求項５】さらに生物学的に許容できる金属塩を含有
    する請求項１に記載の高張製薬組成物。
  6. 【請求項６】さらにアミノ酸を含有する請求項１に記載
    の高張製薬組成物。
  7. 【請求項７】さらに砂糖を含有する請求項１に記載の高
    張製薬組成物。
  8. 【請求項８】上記金属塩がカリウム、鉄、マグネシウ
    ム、または亜鉛の塩である請求項５に記載の高張製薬組
    成物。
  9. 【請求項９】全浸透圧モル濃度が2300〜2500m0sm/Lであ
    る請求項１に記載の高張製薬組成物。
  10. 【請求項１０】治療上有効な量の製薬組成物からなるボ
    ーラスを患者に投与することからなる、液体補給を必要
    とする患者への脈管内液体補給を提供する方法において
    使用される請求項１ないし９のいずれかに記載の組成
    物。
  11. 【請求項１１】上記患者が循環器系ショックの状態また
    は循環器系ショックを起こしそうな危険な状態にある請
    求項10に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】上記循環器系ショックが熱傷、出血、敗
    血症、アレルギー反応、または心臓疾患から引き起こさ
    れる請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】投与が脈管内注入によりなされる請求項
    10に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】３〜7mL/kgのボーラスの迅速な注入によ
    り投与がなされる請求項13に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】２〜10分間にわたって注入液が投与され
    る請求項14に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】全浸透圧モル濃度が2300〜2500m0sm/Lで
    ある３〜7ml/kgのボーラスの注入液が２〜10分間にわた
    って投与される請求項13に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】２浸透圧モル部の塩化ナトリウムと、５
    〜16浸透圧モル部の酢酸ナトリウムと、本質的にデキス
    トラン類、デンプン類、ゼラチン類からなる群より選択
    されるコロイドを含有する2300〜2500m0sm/Lの製薬組成
    物を、循環血漿量減少のショック状態にある患者に３〜
    7mL/kg投与する請求項10に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】２浸透圧モル部の塩化ナトリウムと、５
    〜16浸透圧モル部の酢酸ナトリウムと、本質的にデンプ
    ン類、デキストラン類、ゼラチン類からなる群より選択
    されるコロイドを含有する900〜1100m0sm/Lの製薬組成
    物を、出血による危険状態にある患者に３〜7mL/kg投与
    する請求項10に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】２浸透圧モル部の塩化ナトリウムと５〜
    16浸透圧モル部の酢酸ナトリウムを含有し、20〜30％の
    コロイドを含有する、飽和に近い溶液を、ひどい血液量
    減少に苦しむ患者に１〜2mL/kg、投与する請求項10に記
    載の組成物。
JP4510340A 1991-05-31 1992-04-27 循環器系ショックに対する高浸透圧等塩素性製剤 Expired - Lifetime JPH0714882B2 (ja)

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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5416078A (en) * 1990-03-30 1995-05-16 Biomedical Frontiers, Inc. Fluid resuscitation
US5248507A (en) * 1991-05-31 1993-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock
US6017953A (en) * 1993-12-28 2000-01-25 Allergan Sales, Inc. Thromboxane ligands
US6566326B1 (en) * 1996-03-13 2003-05-20 The Regents Of The University Of California Chemically modified hemoglobin for burn shock resuscitation
WO1998008500A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic arginine compositions and methods
CN1068778C (zh) * 1998-05-15 2001-07-25 赵超英 救治用的药物组合物及其制备方法
GB0011202D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Kci Licensing Inc Abdominal wound dressing
ES2238484T3 (es) * 2000-10-16 2005-09-01 Universite De Liege Composicion medicamentosa y en especial su utilizacion en fluidoterapia.
DE602004002585T2 (de) * 2003-05-01 2007-10-25 Innogene Kalbiotech Pte. Ltd. Laktathaltige pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendungen
US20050100637A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Robert Murray Carbohydrate and electrolyte replacement composition
CA2648598A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Innogene Kalbiotech Pte Ltd Lactate and calcium containing pharmaceutical composition and uses thereof
WO2007142688A1 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Bengtson Bradley P Assemblies, systems, and methods for vacuum assisted internal drainage during wound healing
WO2007143179A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Bengtson Bradley P Assemblies, systems, and methods for vacuum assisted internal drainage during wound healing
US8551075B2 (en) 2006-06-02 2013-10-08 Kci Medical Resources Assemblies, systems, and methods for vacuum assisted internal drainage during wound healing
CN101164530B (zh) * 2006-10-18 2010-10-20 周方强 含稳定的丙酮酸钠的水溶液及其制法和用途
BRPI0913458B8 (pt) 2008-09-18 2021-06-22 Kci Licensing Inc sistema para controlar resposta inflamatória em um campo de tecido interno de um paciente
MX2011004463A (es) 2008-10-29 2011-05-25 Kci Licensing Inc Sistemas y metodos modulares para cierre de heridas con presion reducida.
KR20110087271A (ko) 2008-10-29 2011-08-02 케이씨아이 라이센싱 인코포레이티드 의료용 캐니스터 연결장치
US8435590B2 (en) * 2008-11-24 2013-05-07 Stokely-Van Camp, Inc. Use of novel carbohydrates and carbohydrate blends to provide a sports beverage with increased absorption
WO2011112166A1 (en) * 2010-03-12 2011-09-15 Scott Cordray Method of treatment
EP2382993A1 (en) 2010-04-19 2011-11-02 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Combination of drugs with protein-binding prodrugs
CN103830166B (zh) * 2012-11-22 2015-07-15 北京四环制药有限公司 一种高渗复苏液的制备方法及其应用
US10124021B2 (en) 2016-12-23 2018-11-13 Andrew L. Gostine Intravenous fluid

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049795A (en) * 1971-05-14 1977-09-20 Centre D'etudes Experimentales Et Cliniques De Physio Biologie De Pharmacologie Et D'eutonologie Treatment of hemorrhagic shock
US3993750A (en) * 1974-12-20 1976-11-23 Research Corporation Aqueous hypertonic solution and compositions useful for preparation of same
US4908350A (en) * 1985-10-31 1990-03-13 The Regents Of The University Of California Hyperosmotic/hyperoncotic solutions for resuscitation of hypodynamic shock
US4927806A (en) * 1987-04-23 1990-05-22 The Regents Of The University Of California Saturated salt/concentrated dextran formulation to treat hemorrhage
US5248507A (en) * 1991-05-31 1993-09-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Hypertonic isochloremic formulation for circulatory shock

Also Published As

Publication number Publication date
US5443848A (en) 1995-08-22
EP0587815B1 (en) 1998-07-08
EP0587815A1 (en) 1994-03-23
IL101773A (en) 1996-06-18
WO1992021356A1 (en) 1992-12-10
DE69226184T2 (de) 1999-04-08
US5248507A (en) 1993-09-28
CA2103246A1 (en) 1992-12-01
AU1872892A (en) 1993-01-08
IL101773A0 (en) 1992-12-30
AU654720B2 (en) 1994-11-17
ATE168009T1 (de) 1998-07-15
DE69226184D1 (de) 1998-08-13
JPH06500130A (ja) 1994-01-06

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