JP2000505789A

JP2000505789A - 注射及び輸液用として血管内に使用する改良された濃縮溶液

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Publication number: JP2000505789A
Application number: JP9526441A
Authority: JP
Inventors: スペク，ウールリッヒ; シューマン―ジャンピエール，ガブリエル; ムシク，ペーテル; クラウゼ，ワーナー
Original assignee: シェリングアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-01-25
Filing date: 1997-01-27
Publication date: 2000-05-16
Also published as: DK0876140T3; BR9707081A; CA2244209A1; DE19703816A1; NO983438L; CA2244209C; SK101398A3; EP0876140B1; CZ234898A3; KR100505772B1; PT876140E; US6638913B1; NO983438D0; WO1997026862A2; ES2208884T3; KR19990081979A; CN1209751A; AU2150497A; HUP9901355A2; DE59710863D1

Abstract

(57)【要約】急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、濃縮した注射及び輸液用の溶液に加える添加剤、並びに、その添加剤を含有する注射及び輸液用の溶液について記述する。

Description

【発明の詳細な説明】注射及び輸液用として血管内に使用する改良された濃縮溶液発明の目的この発明は、特許請求項に特徴づけられた目的、すなわち、遅発性過敏反応を、減少させるために濃縮した注射及び輸液用の溶液に加える添加剤の使用、並びにその添加剤を含有する注射及び輸液用の溶液に関する。従来の技術医療の治療と診断に適用するために、かなりの大容量の濃縮溶液及び／又は粘性溶液を、血管内に投与する例がいくつかある。その例を挙げると、とくに栄養物質、浸透圧又はコロイド浸透圧的に働く物質及び造影剤を、大量に投与するための輸液がある。その典型として、１ｋｇの体重に対して、これらの溶液の0.5 〜20mlが投与され、その溶液は、総計して１０重量％又はそれ以上の活性物質と助剤を含有し、そしてしばしば血液よりも高い粘性を示す。一部では、ミセルやリポソームなどの錯化構造をもつエマルション、懸濁液、又は調剤を、低濃度と低用量で使用することも重要である。これらの溶液は、以前には数多くの様々な副作用の要因をなしており、その中でも急性反応が中心を占めていた。これらの作用は、投与物質の直接的代謝効果又は毒性効果に関し、溶液の、一部では極端に高く非生理的なオスモル濃度、非生理的で有害な溶媒、安定剤及び緩衝剤のために起因する効果に関係する。その他に急性なアレルギー又はアレルギー様の現象が発生する。その間に望ましくない大抵の作用効果は、その原因が知られ、改良された活性物質や調剤によって回避されてきた。これによって副作用は、その頻度と困難度が、実質的に非常に減少した。しかしながら、最近何年間の研究が示す結果によれば、以前にはむしろ稀で、いずれにしても目立つことが少なかったタイプの副作用に対する注目度が増し、問題を提起している。ここで問題にされるのは、アレルギー様で、又はその他の、用量とは関係せず、しばしば説明がつかないが、投与後、急性もしくは遅発的（例えば、数時間から数日の間）に起こる過敏反応であり、これには皮膚の発赤、蕁麻疹、膨疹、水腫、粘膜腫大、そしてほかの症候群が挙げられ、稀であるにしても、重症の呼吸困難とショック状態に至ることがある。この発明の目的は、従って、血管内投与に用いる、濃縮した溶液及び／又は粘性の溶液、並びに微細粒子を含む調剤に加える添加剤であり、これらは、急性又は遅発性の過敏反応を、回避し、又は頻度よく強力に減少させるものである。さらに急性又は遅発性の過敏反応を減少させる目的で、活性物質を含む溶液に加える添加剤の使用が記述される。技術の現状注射液及び輸液への添加剤が現在の技術水準である。電解質、糖及びマンニトールなどの糖アルコールは、低張性の活性物質溶液のオスモル濃度を、血液のオスモル濃度に適合させるために使用する。このとき溶液のオスモル濃度が、血液のオスモル濃度を超えて高くなることがあっても、例外として電解質が、活性物質溶液に添加された（国際特許WO 90/11094）。これを添加する目的は、当該活性物質溶液が、血管と組織、とくに心臓に接触する際に、局部的な和合性を改善することにあった。さらに安定剤と緩衝剤が慣用されている。Ｘ線造影剤には、部分的に、使用前にヘパリン又は他の凝固防止薬が添加されていて、予め造影剤が満たされたカテーテル及び注射針に血液が逆流するときに起きる凝固を、高度に防止することを保証している〔Jackso n，D.M.A．及びP.Dawson: Current usage ofcontrast agents，anticoagulant a nd antiplatelet drugs inangiography andangioplasty「the U.K.，Clinical R adiology」50，699-704，(1995);Miller,D.L.：Heparin in angiography:Curren t patterns of use，「Radiology」172，1007-1011，(1989)，国際特許WO 94/14 478〕。これらの混合剤は、同様にとくに動脈投与又は静脈のＸ線画像表示のために使用されるが、ここで血栓形成の観点からみて凝固防止薬の局部的で非系統的な防止作用が問題にされる。鎮痛効果のためにＸ線造影剤に局部麻酔薬を加えることは、高張性をさらに下げた調剤の開発によって影をひそめている。血管拡張薬、プロスタサイクル、尿素及びその他の物質は、微小循環又は造影剤の効果を強めるために使用され、又は推奨された（ドイツ特許DE 4 135 193、ドイツ特許DE 4 446 694）。結局、折にふれて治療に活性な物質又は調剤が、造影剤溶液に加えられて、その組織内での分布と血管系における流れの状態が可視的に見られるようになった。輸液用の溶液は、治療薬を希釈するために使用された。Ｘ線造影剤用の添加剤として、従来からすでにNa₂ Ca ＥDTA（安定剤として、しかも約２ミリモルまで）、クエン酸ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（“トリス”)／ＨＣ１（緩衝液として、１０〜２０ミリモルの範囲）、そして無機塩基及び塩基性アミノ酸（造影剤の酸に対する対イオンとして）を含む有機塩基が慣用される。時として起こる望ましくない生理的効果を避けるために、過去３０年の間の努力は、むしろ、これらの添加剤を減らすために向けられた。生理的な無機イオンは、電解質環境に適合させるために加えられ、パパベリンとプロスタサイクリンは、血管造影の改良のために、局部麻酔薬は、鎮痛のために、尿素は、Ｘ線造影剤による腎臓と尿道の造影を改良するために添加された。その概要は、なかんずく S.H.Kim，H.K.Lee及びM.C.Han:“Incompatibility of water-soluble contrastm edia and intravascular pharmacologic agents”， an invitro study，「Inve stigative Radiology」27，45-49，（1992）に発表された。Ｘ線造影剤の分子が、投与する溶液の中で僅かな会合を起こすことは、欠点として評価されたが、それは会合によってオスモル濃度が高まり、非生理的な結果をもたらすからである。発明が解決しようとする課題ここに解決すべき課題は、最近何年かのうちで初めて意義を有するようになった。造影剤投与による遅発性過敏反応に関する系統的研究についての最初の刊行物は、８０年代の半ば以来のものである。これらの反応は、明らかに現代調剤の急性和合性の改良に伴って、むしろその頻度が増加している。近年のノニオン性Ｘ線造影剤には、以前に慣用された高張性の強いイオン性造影剤に比べて、まさにアレルギー様の急性副作用を少なくするような働きがあることが目立つ。それだけに遅発性過敏反応の頻度が増加することは、驚異であり、理解に苦しみ、従って出版物の数が増え、使用者の不安を高める結果になった。当該薬剤を投与してから１時間又は数時間後に初めて現れるような副作用が、遅発性反応と解される。従来から、遅発性反応の発生原因と機構に関する決定的な仮説は存在していない。そのほか幾つかの急性副作用が、遅発性反応と同じような機構によって生じるや否やも明らかにされていない。従って、本発明の課題は、造影剤に加える添加剤を、使用に供し、急性又は遅発性の過敏反応を実質的に減少させ、又は完全にまで回避することにある。発明の詳細な説明遅発性過敏反応を、減少させ、そして回避することは、生理的に又は薬理的に活性な物質を、その他の点では全く変わらない輸液又は注射用の溶液に添加することによって達成される。本来の活性を示す溶液成分、例えば、コントラスト効果を与える物質又は構造は、ここで変わることがない。添加剤としての適性が、３つの物質群について証明された：ａ）高度に濃縮した輸液用溶液中において活性物質分子又は活性物質成分が、自身による会合を減少させる物質。この物質群には、生理的和合性の電解質が属し、NaCl、MgCl₂、酢酸ナトリウム、塩化メグルミン、Na₂Ca EDTAなどがある。グリシン、ロイシン、リシン、アスパラギン及びアスパラギン酸などのアミノ酸、フェニルアラニン、トリプトファン及びそれらの生理的和合性のある中性塩及びアミドもまた適している。さらにトリス／ＨＣ１などの緩衝液、クエン酸ナトリウム又は尿素などの中性物質が、前述の機能を満たしている。活性物質分子の会合を解除する目的で加える添加剤の濃度を選定する方法は、目的の効果が明確に現れるようにして行うが、いずれにしても溶液のオスモル濃度が、生理的に大きな問題を含むような値（例えば、3000mosm/kg水）に達することがなく、添加剤の濃度もしくは用量が、毒性上の問題とならず、又は溶液の粘度が高濃度の添加剤により再び実質的に上昇しないようにする。このような会合を解除する効果は、例えば、１つ又は幾つかの物質（つまり溶液全体の濃度を高めても）を加えても、溶液の粘度低下が測定できることで判別される。特に適する添加剤濃度は、１ミリモルから約2000ミリモルの範囲で変動し、５ミリモルから1000ミリモルの範囲が好ましい。Ｘ線造影剤の緩衝化と安定化に慣用される添加剤の濃度が、約30ミリモルまでの範囲にあることは考慮されていない。添加剤の、会合を解除する作用については、溶液の粘度測定、オスモル濃度測定、又は他の公知の物理的測定方法によって把握される。ｂ）活性物質を含む溶液のオスモル濃度を高める物質。この場合は、低張性の溶液を、血液のオスモル濃度に適合させるのではなく、輸液又は注射用の溶液のオスモル濃度を、等張性を超えて意識的に高めることに関する。添加剤の目的は、その薬理効果を展開させることでもなく、添加剤を人体に供給することでもない。例えば、栄養剤の供給を目的とした濃縮した高張性の栄養物溶液、電解質の供給を目的とした電解質溶液、又は浸透圧による利尿誘発を目的としたマンニトール溶液は、それ自体として考えられていなかった。これらの溶液は、投与時の容積を節減するだけの理由で、濃度を高めた形で使用される。これに反して急性又は遅発性過敏反応の減少と回避は、浸透圧的に活性な、生理的和合性のある物質を、望むらくは等張性の輸液又は注射用の溶液に加えることで、それ自体望まれない高張性という不利と引換えに得られる。この意味において適切な添加剤物質は、生理的和合性の無機塩又は有機塩であり、これには、NaCl、酢酸ナトリウム、エタノールアミン酢酸塩、アミノ酸の塩、グルコース、ガラクトース、リボースなどの糖、並びにプロパンジオール、グリセリン、マンニトールなどのアルコールがある。分子量が低く、分布容積が大で、速い代謝クリアランスを有する添加剤が好ましい。浸透利尿効果の強い物質乃至は用量は、それほど好ましくない。その目的を満たすためには、前述の添加剤で、輸液又は注射用の溶液のオスモル濃度を、血液のオスモル濃度より、少なくとも50mo sm/kg水だけ高くしなければならない。輸液又は注射用溶液のオスモル濃度の上昇は、合計して少なくとも100mosm/ kg水であり、塩化ナトリウムの場合は、少なくとも160mosm/kg水から400〜1500m osm/kg水までが好ましい。オスモル濃度を高めるために提案される一連の添加剤は、過去においても輸液又は注射用の溶液に添加されてきた。この際、添加剤は、確かに溶液の等張性を得るだけの目的で加えられたか、又は添加剤濃度の選定が、所望する薬理効果を得るだけで、溶液のオスモル濃度を必要以上に高くしないようにして行われた。過去何十年かの造影剤の進歩こそが、オスモル濃度を下げて目標とする等張性に至らしめた。和合性を改良する目的のために、ほかには活性を示さない物質によって、高張性の領域においてオスモル濃度を高めることに新規性がある。ｃ）免疫過程に対して活性を示す物質。補体系と凝固系の活性化に影響するような物質が、特に適性を有することが証明された。この意味において様々な効果を示す物質又は物質群が、例えば、Asgh ar，S.S.，「Pharmacological Rewiews」36，223-244，（1984）に記載された。しかしながら、これらの物質を、系統的もしくは局部的な予防又は治療の意味で使用してはならない。混合過程もしくは希釈過程の間における局部的な効果は、活性物質の濃厚溶液を、輸液もしくは注射するとき、又はその後から発生する。この時間帯だけ、そして希釈過程の間だけ、充分な濃度で添加剤が局部的に存在して、過敏反応の開始を阻害する。活性物質の溶液を用いて投与される補体系の阻害物質に対する用量は、比較的長い時間にわたる持続効果及び／又は総合的な防止もしくは治療効果を得るためには、一般的に充分ではない。これに対して過敏反応を抑制するために、物質を輸液又は注射用の溶液に直接加えることで、低い用量の選択と投与の時間的制約を広げることができ、結果として、そうしないとよく起こる阻害である、患者に望ましくない免疫防御又は生理的凝固過程の阻害には達しない。適する添加剤の例には、ヘパリン、ε−アミノカプロン酸、リシン、アルギニン、オルニチン、システイン、ホモシステイン、ペプチド（例えば、トリプトファン−チロシン、グルタチオン）、ポリリシン、ポリイノシン酸、スラミン、クロルプロマジン及びメソポルフィリンがある。この中で代表される幾つかの物質は、すでに過去においてＸ線造影剤の添加剤又はその成分として使用されている。血管を画像表示するためにカテーテルを用い、Ｘ線造影剤にヘパリンを添加することは公知であり、これは、場合によってはカテーテル及び注射針に逆流する血液の凝固を防止するために行う。これを適用することは、個々の注射の間隔が、比較的長いときに意味がある。静脈投与において凝固防止薬の添加が、今まで論議の対象にならなかったのは、輸血管と注射針への血液の逆流が、別の方法で防止されたからである。この添加剤の必要性は、動脈造影法においてさえも議論されてきた。アミノ酸もＸ線造影剤の成分として使用され、又は推奨されてきた。ここでは塩基性アミノ酸が重要であり、ヨウ素を含むＸ線造影剤にたいする対イオンとして使用されてきた。これはＮａ⁺又はメグルミン⁺などの慣用されたカチオンの代わりとして時おり使用された。アミドトリゾ酸のリシン塩がもつ、他の塩より良好な和合性についての記述があった。しかし、これは遅発性過敏反応に関するものではなかった。輸液及び注射用の溶液中の該添加剤の濃度を非常に低く選ぶと、系統的効果が現れないか、現れても僅かであり、いずれにしても防止効果に対して決定的でなくなる。次に例を挙げる：ヘパリン 0.1 〜 50IE/ml ε−アミノカプロン酸 0.01 〜 20mg/ml リシン−ＨＣｌ 0.1 〜 100mg/ml ポリリシン 0.01 〜 10mg/ml メソポルフィリン 0.01 〜 2mg/ml グルタチオン 0.1 〜 50mg/ml 特に関心を引くのは、同じ添加剤によって、時を同じくして様々な効果が得られる可能性である。トリス／ＨＣLは、会合を解き、オスモル濃度を高め、そして所望する範囲で輸液溶液に対する緩衝剤としての作用を、同時に行う。同様に ε−アミノカプロン酸を使用すると、ほかのアミノ酸と同じく、前述の望ましい幾つもの効果が、同時に達せられる。そのために輸液及び注射用の溶液内における構成成分の錯化が避けられる。同じく遅発性過敏反応を、予防するだけではなく、同時に、その他の有用な機能を、輸液及び注射用溶液内で働かせるような添加剤が好ましい。この意味で挙げられる機能に、粘度低下、溶液の安定化、緩衝作用、望まれる特定の追加的薬理効果がある。本発明の添加剤が有する本質的な長所は、多くの場合、患者に対して追加的な治療を行う必要がないことにある。輸液及び注射用の溶液で投与された添加物は、直ちに、そして注射と同時に効力を発揮して、しかも１回の投与ですむ。過敏反応を予防し、又は治療するために必要と思われる添加剤の用量を、分割して与える場合に比べて、明らかに全体で少ない用量の投与によっても防止効果が得られる。輸液及び注射用の溶液と複合すると活性になる添加剤の多くは、分離して投与すると薬理的に非常に不活性である。これらは、いずれの場合にも自身は免疫系に対して注目する効果は示さず、濃縮した輸液及び注射用の溶液がもつ望ましくない作用だけを減少させる。上に述べた添加剤は、種々の段階における免疫系の活性化を減らし、そして所望されない薬理効果を減少させる作用を有する。輸液及び注射用溶液に存在する本来の活性物質は、免疫的に重要な細胞及び組織に摂取されるが、結果として、その量が減少することになる。結論として冒頭に述べたような急性及び遅発性過敏反応が、頻度と広がりを以て減少し、そして全体として和合性が改良される。実施例次に挙げる実施例は、本発明の目的を説明するものであるが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。例１イオトロラン59.803g、Na₂ Ca EDTA 0.050g、 NaHCO₃ 0.040g及びNaCl 0.876 gを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、３７℃においてオスモル濃度644mosm/kg水、それぞれ３７℃において密度1.319g/ml及び粘度6.15mPasを示す。例２イオトロラン59.803g、 Na₂ Ca EDTA 0.010g、NaHCO₃ 0.040g及びグリシン2.2 50gを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、３７℃においてオスモル濃度724mosm/kg水、それぞれ３７℃において密度1.327g/ml及び粘度6.96mPasを示す。例３ａ）イオトロラン59.803g、 Na₂ Ca EDTA 0.010g、 NaHCO₃ 0.040g及び尿素1.800 ｇを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において100mlにする。仕上げ溶液を、殺菌濾過し、殺菌条件のもとで輸液フラスコに満たして殺菌密閉する。３７℃における値は、溶液のオスモル濃度608mosm/kg水、密度1.319g/ml及び粘度6.16 mPasである。例３ｂ）イオトロラン59.803g、Na₂ Ca EDTA 0.010g、 NaHCO₃ 0.040g及び尿素15.600g を、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。３７℃における値は、溶液のオスモル濃度3140mosm/kg水、密度1.325ｇ/m l及び粘度5.35mPasである。例４イオトロラン59.803g、 Na₂ Ca EDTA 0.010g及びトリス0.121gを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7. 2に調節する。容積を100mlにまで満たす。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。３７℃における値は、溶液のオスモル濃度278mosm/kg水、密度1.308g/ml及び粘度5.69mPasである。例５イオジキサノール61.13g、Na₂ Ca EDTA 0.010ｇ、トリス0.121g及びガラクトース5.405gを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7.2に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、３７℃においてオスモル濃度532mosm/kg水を有する例６イオジキサノール61.13g、Na₂ Ca EDTA 0.010g、トリス0.1 21g、ヘパリン1000IE及びε−アミノカプロン酸1.32mgを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HCl乃至はNaOHにより 7.2に調節する。溶液を満たして100mlにする。溶液を、２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理をする。例７イオプロミド62.344g、Na₂ Ca EDTA 0.010g、トリス0.121g及びヘパリン200 IEを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7.2に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度564mosm/kg水、密度1.318g/ml 及び粘度4.60mPasを有する。例８イオトロラン68.346g、Na₂ Ca EDTA 0.010ｇ、トリス0.121g及びヘパリン2000 IEを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7.2に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理をする。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度312mosm/kg水、密度1.371g/m l及び粘度11.6mPasを有する。例９イオトロラン59.803ｇ、Na₂Ca EDTA 0.010ｇ及びリシン2.193gを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7. 2に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度543mosm/kg水、密度1.315ｇ/ml及び粘度6.2m Pasを有する。例１０イオトロラン59.803ｇ、Na₂Ca EDTA 0.010ｇ及びリシン1.46ｇを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7. 2に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度445mosm/kg水、密度1.311g/ml及び粘度6.0mPasを有する。例１１イオトロラン59.803ｇ、Na₂Ca EDTA 0.010ｇ及びグルタチオン3.07ｇを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において９５mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HCl 乃至は１ｎ NaOHにより7.2に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内で２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理する。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度445mosm/kg水、密度1. 312g/ml及び粘度6.2mPasを有する。例１２イオプロミド78.886ｇ、 Na₂Ca EDTA0.010ｇ及びリシン0.292gを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより6. 8に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、密閉した輸液フラスコ内において２０分間、１２１℃においてオートクレーブ処理をする。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度780mosm/kg水、密度1.403g/ml及び粘度9 .7mPasを有する。例１３イオヘキソール64.7ｇ、Na₂Ca EDTA 0.010ｇ、トリス0.121ｇ及びメソポルフィリン5.7mgを、蒸留水に溶解して、最終容積を、２０℃において95 mlにする。ｐＨ値を、１ｎ HClにより7.4に調節する。溶液を満たして100mlにする。仕上げ溶液を、殺菌濾過する。溶液は、それぞれ３７℃において、オスモル濃度６70mo sm/kg水、密度1.344g/ml及び粘度5.9mPasを有する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９８年３月３日（１９９８．３．３）【補正内容】請求の範囲 1. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための濃縮した注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、単量体又は二量体のノニオン性造影剤の場合には、会合していない電解質として使用する塩化ナトリウムの濃度が、80mm ol/lを超え、そして窒素を含む緩衝剤の場合には、Ｎ−β−ヒドロキシアルキル化した造影剤への添加剤としての濃度が、50〜2000mmol/lであることを条件とする、２〜2000mmol/lの濃度において生理的和合性の、会合していない電解質、又は20〜2000mmol/lの濃度にある緩衝剤の使用。 2. 0.5mg/ml又は1.2mmol/mlを超える濃度において錯体形成剤の塩を使用することを特徴とする請求項１の使用。 3. 単量体又は二量体のノニオン性造影剤の場合には、80mmol/lを超える濃度の塩化ナトリウムを使用することを条件として、無機塩を使用することを特徴とする請求項１の使用。 4. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、合計オスモル濃度を、少なくとも200mmol/kg水だけ、塩化ナトリウムの場合には、少なくとも16 0mosm/kg水から500〜1500mosm/kg水まで高める作用をする濃度において、濃縮した注射及び輸液用の溶液に添加剤として加える、オスモル濃度を高める物質の使用。 5. 遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、造影剤分子の中に存在する酸性の水素原子を置換する量を超える量において、イオン性又はノニオン性の造影剤溶液に加える添加剤としての、アミノ酸、その塩及びアミドの使用。 6. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、0. 01〜100mg/mlの濃度において、濃縮した、又は粒子を含有する注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、補体活性の阻害物の使用。 7. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、0.1〜50IE/mlの濃度において、濃縮した、又は粒子を含有する注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、ヘパリン又はその他の凝固防止物の使用。 8. 請求項１〜８記載の急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、濃縮した、又は粒子を含有する注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、次の物質群：ａ）オスモル濃度を高める物質、ｂ）アミノ酸、ｃ）補体活性の阻害物及び／又はｄ）凝固防止物質の少なくとも２つの物質群の複合使用。 9. 請求項１〜８のいずれか１項記載の添加剤の、造影剤溶液への使用。 10．請求項１〜８のいずれか１項記載の添加剤の、ノニオン性の二量体造影剤溶液への使用。 11．NaCl、MgCl₂、酢酸ナトリウム、塩化メグルミン、Na₂CaEDTAの、請求項１及び８記載の電解質としての使用。 12．グリシン、ロイシン、リシン、アスパラギン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、トリプトファン及びそれらの塩、並びにアミドの、請求項５，６及び８記載のアミノ酸としての使用。 13．トリス及びクエン酸ナトリウムの、請求項１及び８記載の緩衝剤としての使用。 14．生理的和合性を有する無機塩又は有機塩、アミノ酸の塩、糖及びアルコールの、請求項４及び８記載のオスモル濃度を高める物質としての使用。 15．NaCl、酢酸ナトリウム、エタノールアミン酢酸塩、グルコース、ガラクトース、リボース、プロパンジオール、グリセリン及びマンニトールの、請求項４及び８記載のオスモル濃度を高める物質としての使用。 16．ヘパリン、ε−アミノカプロン酸、リシン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、ペプチド、ポリペプチド、トリプトファン−チロシン、グルタチオン、ポリリシン、ポリイノシン酸、スラミン、クロルプロマジン又はメソポルフィリンの、請求項６、７及び８記載の補体活性の阻害物または凝固防止物としての使用。 17．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、１〜2000mmol/l の濃度における生理的和合性の中性アミド、２〜2000mmol/lの濃度における生理的和合性の、会合していない電解質、又は20〜2000mmol/lの濃度における緩衝剤からなる添加剤を含有し、ここで単量体又は二量体のノニオン性造影剤の場合には、会合していない電解質として使用する塩化ナトリウムを、80mmol/lを超える濃度で含有し、そして窒素を含む緩衝剤の場合には、Ｎ−β−ヒドロキシアルキル化した造影剤への添加剤としての濃度が、50〜2000mmol/lであることを条件とする輸液及び注射用の溶液。 18．0.5mg/ml又は1.2mmol/lを超える濃度にある錯体形成剤の塩の含有量を特徴とする請求項１７記載の輸液及び注射用の溶液。 19．単量体又は二量体のノニオン性造影剤の場合には、80mmol/lを超える濃度で塩化ナトリウムを含有することを条件として、２〜2000mmol/lの濃度にある無機塩の含有量を特徴とする請求項１７記載の輸液及び注射用の溶液。 20．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、合計オスモル濃度を、少なくとも200mmol/kg水だけ、塩化ナトリウムの場合には、少なくとも160m osm/kg水から500〜1500mosm/kg水まで高める作用をする濃度において、オスモル濃度を高める物質よりなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 21．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、造影剤分子の中に存在する酸性の水素原子を置換する量を超える量において、アミノ酸よりなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 22．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、0.01〜100mg/ml の濃度において、補体活性の阻害物よりなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 23．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、0.1〜50IE/mlに相当する濃度において、ヘパリン又はその他の凝固防止物を含有する輸液及び注射用の溶液。 24．請求項１７〜２３記載の急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、次の物質群：ａ）オスモル濃度を高める物質、ｂ）アミノ酸、ｃ）補体活性の阻害物、ｄ）凝固防止物質及び／又はの少なくとも２つの物質群を含有する輸液及び注射用の溶液。 25．溶液が、活性物質として造影剤を含有することを特徴とする請求項１７〜２４記載の輸液及び注射用の溶液。 26．溶液が、活性物質としてノニオン性造影剤を含有することを特徴とする請求項２５記載の輸液及び注射用の溶液。 27．溶液が、活性物質としてノニオン性の二量体造影剤を含有することを特徴とする請求項２５記載の輸液及び注射用の溶液。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 38/00 Ａ６１Ｋ 45/06 45/06 49/04 Ａ 49/04 37/02 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クラウゼ，ワーナードイツ連邦共和国，デー―13505 ベルリン，トゥルムフォーケンシュトラーセ 39 アー

Claims

【特許請求の範囲】 1. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、１〜2000mmol/l の濃度において、濃縮した注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、生理的和合性の、会合していない電解質又は緩衝剤の使用。 2. 0.5mg/mlを超える濃度において錯体形成剤の塩を使用することを特徴とする請求項１の使用。 3. 無機塩を使用することを特徴とする請求項１の使用。 4. ＮａＣｌを、60mmol/lを超える濃度において、単量体のノニオン性造影剤に加える添加剤として使用することを特徴とする請求項３の使用。 5. ＮａＣｌを、80mmol/lを超える濃度において、二量体のノニオン性造影剤に加える添加剤として使用することを特徴とする請求項３の使用。 6. 30mmol/lを超える濃度においてクエン酸塩緩衝剤又はトリス緩衝剤を使用することを特徴とする請求項１の使用。 7. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、合計オスモル濃度を、少なくとも100mmol/kg水だけ、塩化ナトリウムの場合には、少なくとも16 0mosm/kg水から400〜1500mosm/kg水まで高める作用をする濃度において、濃縮した注射及び輸液用の溶液に添加剤として加える、オスモル濃度を高める物質の使用。 8. 遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、造影剤分子の中に存在する酸性の水素原子を置換する量を超える量において、イオン性又はノニオン性の造影剤溶液に添加剤として加える、アミノ酸、その塩及びアミドの使用。 9. 急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、0.01〜100mg/ml の濃度において、濃縮した、又は粒子を含有する注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、補体活性の阻害物の使用。 10．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、0.1〜50IE/mlの濃度において、濃縮した、又は粒子を含有する注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、ヘパリン又はその他の凝固防止物の使用。 11．請求項１〜１０記載の急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるための、濃縮した、又は粒子を含有する注射及び輸液用の溶液に加える添加剤としての、次の物質群：ａ）オスモル濃度を高める物質、ｂ）アミノ酸、ｃ）補体活性の阻害物、ｄ）凝固防止物質及び／又はｅ）尿素の少なくとも２つの物質群の複合使用。 12．請求項１〜１１のいずれか１項記載の添加剤の、造影剤溶液への使用。 13．請求項１〜１１のいずれか１項記載の添加剤の、ノニオン性の二量体造影剤溶液への使用。 14． NaCl、MgCl₂、酢酸ナトリウム、塩化メグルミン、Na₂CaEDTAの、請求項１及び１１記載の電解質としての使用。 15．グリシン、ロイシン、リシン、アスパラギン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、トリプトファン及びそれらの塩、並びにアミドの、請求項８及び１１記載のアミノ酸としての使用。 16．トリス及びクエン酸ナトリウムの、請求項１及び１１記載の緩衝剤としての使用。 17．生理的和合性を有する無機塩又は有機塩、アミノ酸の塩、糖及びアルコールの、請求項７及び１１記載によるオスモル濃度を高める物質としての使用。 18． NaCl、酢酸ナトリウム、エタノールアミン酢酸塩、グルコース、ガラクトース、リボース、プロパンジオール、グリセリン及びマンニトールの、請求項２及び６記載のオスモル濃度を高める物質としての使用。 19．ヘパリン、ε−アミノカプロン酸、リシン、アルギニン、オルニチン、システイン、ホモシステイン、ペプチド、ポリペプチド、トリプトファン−チロシン、グルタチオン、ポリリシン、ポリイノシン酸、スラミン、クロルプロマジン又はメソポルフィリンの、請求項９、１０及び１１記載の補体活性の阻害物または凝固防止物としての使用。 20．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、１〜2000mmol/l の濃度において、生理的和合性の中性アミド、電解質又は緩衝剤からなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 21． 0.5mg/mlを超える濃度にある錯体形成剤の塩の含有量を特徴とする請求項２０記載の輸液及び注射用の溶液。 22．１〜2000mmol/lの濃度にある無機塩の含有量を特徴とする請求項２０記載の輸液及び注射用の溶液。 23．60 mmol/lを超える濃度において、単量体のノニオン性造影剤に添加剤として加えるＮａＣｌの含有量を特徴とする請求項２２記載の輸液及び注射用の溶液。 24．80 mmol/lを超える濃度において、二量体のノニオン性造影剤に添加剤として加えるＮａＣｌの含有量を特徴とする請求項２２記載の輸液及び注射用の溶液。 25．急性又は遅発性過敏反応を、回避し、又は減少させるために、合計オスモル濃度を、少なくとも100mmol/kg水だけ、塩化ナトリウムの場合には、少なくとも160mosm/kg水から400〜1500mosm/kg水まで高める作用をする濃度において、オスモル濃度を高める物質よりなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 26．急性又は遅発性過敏反応を、回避し、又は減少させるために、造影剤分子の中に存在する酸性の水素原子を置換する量を超える量において、アミノ酸よりなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 27．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、0.01〜100mg/ml の濃度において、補体活性の阻害物よりなる添加剤を含有する輸液及び注射用の溶液。 28．急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、0.1〜50IE/mlに相当する濃度において、ヘパリン又はその他の凝固防止物を含有する輸液及び注射用の溶液。 29．請求項２０〜２９記載の急性又は遅発性過敏反応を、回避又は減少させるために、次の物質群：ａ）オスモル濃度を高める物質、ｂ）アミノ酸、ｃ）補体活性の阻害物、ｄ）凝固防止物質及び／又はｅ）尿素の少なくとも２つの物質群を含有する輸液及び注射用の溶液。 30．溶液が、活性物質として造影剤を含有することを特徴とする請求項２０〜２９記載の輸液及び注射用の溶液。 31．溶液が、活性物質としてノニオン性造影剤を含有することを特徴とする請求項３０記載の輸液及び注射用の溶液。 32．溶液が、活性物質としてノニオン性の二量体造影剤を含有することを特徴とする請求項３０記載の輸液及び注射用の溶液。