JPH07149665A - 血中アミノ酸レベルの制御方法 - Google Patents
血中アミノ酸レベルの制御方法Info
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- JPH07149665A JPH07149665A JP24094994A JP24094994A JPH07149665A JP H07149665 A JPH07149665 A JP H07149665A JP 24094994 A JP24094994 A JP 24094994A JP 24094994 A JP24094994 A JP 24094994A JP H07149665 A JPH07149665 A JP H07149665A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、患者への組成物類の非経口注入、
特に患者へのアミノ酸類の注入を提供するものである。 【構成】 アミノ酸類を患者に非経口的に投与する方法
で、ペプチド類の形態で所望のアミノ酸類を患者に投与
することおよび前記構成アミノ酸類の血中からの所望の
クリアランスを得るため前記ペプチド類の構造を選択す
ることの段階からなることを特徴とする。前記ペプチド
類は、好適にはジペプチド類である。
特に患者へのアミノ酸類の注入を提供するものである。 【構成】 アミノ酸類を患者に非経口的に投与する方法
で、ペプチド類の形態で所望のアミノ酸類を患者に投与
することおよび前記構成アミノ酸類の血中からの所望の
クリアランスを得るため前記ペプチド類の構造を選択す
ることの段階からなることを特徴とする。前記ペプチド
類は、好適にはジペプチド類である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般的に、患者への組
成物類の非経口注入に関する。さらに詳細には、本発明
は、患者へのアミノ酸類の注入に関する。
成物類の非経口注入に関する。さらに詳細には、本発明
は、患者へのアミノ酸類の注入に関する。
【０００２】
【従来の技術】もちろん、医学においては、経小腸的か
つ非経口的に種々の理由から組成物類を患者に注入する
ことが公知である。このような組成物類には、アミノ酸
類のような栄養物ならびに薬物が含まれる。
つ非経口的に種々の理由から組成物類を患者に注入する
ことが公知である。このような組成物類には、アミノ酸
類のような栄養物ならびに薬物が含まれる。
【０００３】患者に注入され、摂取されまたは注射され
たいかなる組成物の結果としての血中レベルは、その注
入速度；血管コンパートメントからのそれのクリアラン
ス速度（ＣＬ）；血管コンパートメント中へのそれの流
入速度；およびその内因性産生速度の関数である。組成
物類を投与する際、ある治療適用のためには一定血中レ
ベルに到達することが肝要である。組成物の注入速度を
変化させるかまたはその濃度を変化させるかのいずれか
によって、注入される前記組成物の血中レベルを改変す
ることができる。
たいかなる組成物の結果としての血中レベルは、その注
入速度；血管コンパートメントからのそれのクリアラン
ス速度（ＣＬ）；血管コンパートメント中へのそれの流
入速度；およびその内因性産生速度の関数である。組成
物類を投与する際、ある治療適用のためには一定血中レ
ベルに到達することが肝要である。組成物の注入速度を
変化させるかまたはその濃度を変化させるかのいずれか
によって、注入される前記組成物の血中レベルを改変す
ることができる。
【０００４】アミノ酸類は、当然、患者の栄養要件の必
須要素である。多くの医療条件において、患者に対して
非経口的にアミノ酸類を提供することが必要となること
がある。アミノ酸類を含有する多数の組成物類が市販さ
れているが、少なくともある適用については、旧来のア
ミノ酸液では十分に満足に機能できない。
須要素である。多くの医療条件において、患者に対して
非経口的にアミノ酸類を提供することが必要となること
がある。アミノ酸類を含有する多数の組成物類が市販さ
れているが、少なくともある適用については、旧来のア
ミノ酸液では十分に満足に機能できない。
【０００５】アミノ酸類を含む現在の静注栄養物（ＩＶ
Ｎ）は、遊離アミノ酸類として少なくともチロシン、シ
ステイン、およびグルタミンを提供するその能力が限定
されており、それらは、静注栄養物を必要としている患
者に必須であるアミノ酸類である。したがって、基質と
して少なくとも数種のアミノ酸類のジペプチド形態を利
用することに、関心が寄せられてきた。
Ｎ）は、遊離アミノ酸類として少なくともチロシン、シ
ステイン、およびグルタミンを提供するその能力が限定
されており、それらは、静注栄養物を必要としている患
者に必須であるアミノ酸類である。したがって、基質と
して少なくとも数種のアミノ酸類のジペプチド形態を利
用することに、関心が寄せられてきた。
【０００６】ジペプチド類は、それらの遊離アミノ酸形
態で投与するのが困難なアミノ酸類を提供する方法を提
供している。米国特許第５，１２２，５１５号および第
５，１８９，０１６号参照。血流中においては、前記ペ
プチド類は加水分解され、それらの構成アミノ酸類とな
る。これらのアミノ酸類は、その後、患者の組織に取り
込まれ利用される。
態で投与するのが困難なアミノ酸類を提供する方法を提
供している。米国特許第５，１２２，５１５号および第
５，１８９，０１６号参照。血流中においては、前記ペ
プチド類は加水分解され、それらの構成アミノ酸類とな
る。これらのアミノ酸類は、その後、患者の組織に取り
込まれ利用される。
【０００７】たとえば、チロシン、グルタミン、および
システインのジペプチド形態は、一般的にその遊離形態
よりも安定性が高く溶解性も高い。ペプチド類のこの特
徴によって、患者中への前記構成アミノ酸類の非経口注
入が促進される。溶解性が高いと、患者に投与されるべ
き溶液の濃度をより高くでき、それによって、液体注入
量が低減できる。
システインのジペプチド形態は、一般的にその遊離形態
よりも安定性が高く溶解性も高い。ペプチド類のこの特
徴によって、患者中への前記構成アミノ酸類の非経口注
入が促進される。溶解性が高いと、患者に投与されるべ
き溶液の濃度をより高くでき、それによって、液体注入
量が低減できる。
【０００８】ジペプチド類は、遊離アミノ酸類に比べて
それらが１オスモル当たり注入されるアミノ酸の量を２
倍にできるので、末梢静脈静注栄養物注入に好適であ
る。ジペプチド類の代謝および生理については研究が十
分であるが、ジペプチド分解によるアミノ酸類の血管内
でのその後についてはほとんど公知となっていない。
それらが１オスモル当たり注入されるアミノ酸の量を２
倍にできるので、末梢静脈静注栄養物注入に好適であ
る。ジペプチド類の代謝および生理については研究が十
分であるが、ジペプチド分解によるアミノ酸類の血管内
でのその後についてはほとんど公知となっていない。
【０００９】アミノ酸類をペプチド類として注入する
と、アミノ酸類の供給源として機能するペプチド類の注
入速度または濃度を変化させることによって、アミノ酸
類の血中レベルを変化させることができる。しかし、ア
ミノ酸類のクリアランスを直接変化させることは、これ
が各化合物の薬理学的性質であることから、可能となっ
ていない。さらに、アミノ酸類の内因性産生速度を修飾
できるのは、たとえば、タンパク質またはカロリーの総
量を変化させるなどの実質的に栄養学的な操作によって
のみである。
と、アミノ酸類の供給源として機能するペプチド類の注
入速度または濃度を変化させることによって、アミノ酸
類の血中レベルを変化させることができる。しかし、ア
ミノ酸類のクリアランスを直接変化させることは、これ
が各化合物の薬理学的性質であることから、可能となっ
ていない。さらに、アミノ酸類の内因性産生速度を修飾
できるのは、たとえば、タンパク質またはカロリーの総
量を変化させるなどの実質的に栄養学的な操作によって
のみである。
【００１０】アミノ酸類の血中レベルは、毒性問題を含
むいくつかの理由から重要である。このような問題は、
前記液が新生児に対して使用するためである際に特に重
要である。多くの新生児においては、アミノ酸類、チロ
シン、グリシンおよびフェニルアラニンが、生まれつき
の代謝的エラーによって毒性問題を起こすことがある。
したがって、このような新生児においては、これらのア
ミノ酸類の血中レベルを十分に低いレベルに維持する必
要がある。
むいくつかの理由から重要である。このような問題は、
前記液が新生児に対して使用するためである際に特に重
要である。多くの新生児においては、アミノ酸類、チロ
シン、グリシンおよびフェニルアラニンが、生まれつき
の代謝的エラーによって毒性問題を起こすことがある。
したがって、このような新生児においては、これらのア
ミノ酸類の血中レベルを十分に低いレベルに維持する必
要がある。
【００１１】
【発明が解決すべき課題】これまで、当技術において、
ペプチドから放出されたアミノ酸類の血中レベルは、注
入物中における各ペプチドの濃度、または注入速度を変
化させることによってのみ、変化させることができるこ
とが示唆されてきた。さらに、構成アミノ酸のクリアラ
ンスは親ペプチドのクリアランスに直接関連しておりか
つそれから予測可能であるとの想定の下にクリアランス
が速い／遅い速度のペプチドを選択することによってク
リアランスに影響を及ぼすことができると確信されてき
た。しかし、当技術の標準的水準と対照的に、出願人
は、あるアミノ酸のクリアランスが親ペプチドとともに
変化することを見いだした。この発見に基づいて、出願
人は、アミノ酸類の血中レベルを制御する方法を開発し
た。
ペプチドから放出されたアミノ酸類の血中レベルは、注
入物中における各ペプチドの濃度、または注入速度を変
化させることによってのみ、変化させることができるこ
とが示唆されてきた。さらに、構成アミノ酸のクリアラ
ンスは親ペプチドのクリアランスに直接関連しておりか
つそれから予測可能であるとの想定の下にクリアランス
が速い／遅い速度のペプチドを選択することによってク
リアランスに影響を及ぼすことができると確信されてき
た。しかし、当技術の標準的水準と対照的に、出願人
は、あるアミノ酸のクリアランスが親ペプチドとともに
変化することを見いだした。この発見に基づいて、出願
人は、アミノ酸類の血中レベルを制御する方法を開発し
た。
【００１２】あるアミノ酸のクリアランス速度が親ペプ
チドのクリアランスと直接関連していないことが驚くべ
きことに見いだされた。したがって、アミノ酸のクリア
ランスを１個の特異的親ペプチドを選択することによっ
て、但し必ずしもそのペプチドのクリアランスに基づく
ことなく、変化させることができることが驚くべきこと
に見いだされた。
チドのクリアランスと直接関連していないことが驚くべ
きことに見いだされた。したがって、アミノ酸のクリア
ランスを１個の特異的親ペプチドを選択することによっ
て、但し必ずしもそのペプチドのクリアランスに基づく
ことなく、変化させることができることが驚くべきこと
に見いだされた。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、アミノ酸類を
患者に非経口的に投与する方法を提供する。前記方法
は、１個のペプチドの形態で所望のアミノ酸類を患者に
投与すること；および血中からの前記構成アミノ酸類の
所望のクリアランスを得るため前記ペプチド類の構造を
選択すること；の段階からなる。
患者に非経口的に投与する方法を提供する。前記方法
は、１個のペプチドの形態で所望のアミノ酸類を患者に
投与すること；および血中からの前記構成アミノ酸類の
所望のクリアランスを得るため前記ペプチド類の構造を
選択すること；の段階からなる。
【００１４】ある１態様において、前記ペプチド類は、
ジペプチド類である。
ジペプチド類である。
【００１５】さらに、本発明は、ペプチド類によって患
者に非経口的に投与されたアミノ酸類のクリアランスを
求める方法を提供する。前記方法は、患者の血流中にお
ける加水分解によってまたは細胞外表面における加水分
解によってアミノ酸類を提供することになるペプチド類
を含む組成物を調製すること；および血流からの前記ア
ミノ酸類のクリアランスを患者血流中に注入されるペプ
チドの構造と関連づけること；の段階からなる。
者に非経口的に投与されたアミノ酸類のクリアランスを
求める方法を提供する。前記方法は、患者の血流中にお
ける加水分解によってまたは細胞外表面における加水分
解によってアミノ酸類を提供することになるペプチド類
を含む組成物を調製すること；および血流からの前記ア
ミノ酸類のクリアランスを患者血流中に注入されるペプ
チドの構造と関連づけること；の段階からなる。
【００１６】さらに、本発明は、患者に非経口的に投与
されるアミノ酸類の血中濃度を制御する方法を提供す
る。前記方法は、ペプチドの形態でアミノ酸類を患者に
投与すること；および前記アミノ酸類の所望のクリアラ
ンスを得るため前記ペプチド類の構造を選択すること；
の段階からなる。
されるアミノ酸類の血中濃度を制御する方法を提供す
る。前記方法は、ペプチドの形態でアミノ酸類を患者に
投与すること；および前記アミノ酸類の所望のクリアラ
ンスを得るため前記ペプチド類の構造を選択すること；
の段階からなる。
【００１７】さらに、ある１態様において、本発明は、
アミノ酸類を新生児に対して安全に投与する方法を提供
する。
アミノ酸類を新生児に対して安全に投与する方法を提供
する。
【００１８】これまでの当技術水準と対照的に、あるジ
ペプチドのクリアランス速度（ＣＬ）と構成アミノ酸類
の間に相関が全くないことが驚くべきことに見いだされ
た。実際、異なるジペプチド類に由来する同一アミノ酸
類のクリアランスに統計的有意差がある。すなわち、同
一アミノ酸類を有しているが、異なる構造となっている
ジペプチドである。
ペプチドのクリアランス速度（ＣＬ）と構成アミノ酸類
の間に相関が全くないことが驚くべきことに見いだされ
た。実際、異なるジペプチド類に由来する同一アミノ酸
類のクリアランスに統計的有意差がある。すなわち、同
一アミノ酸類を有しているが、異なる構造となっている
ジペプチドである。
【００１９】血中からのジペプチド類のクリアランスが
ジペプチドの構造と関連していることが驚くべきことに
見いだされた。また、ジペプチド類からのアミノ酸類の
放出が血中からのクリアランスよりも迅速であることが
見いだされた。アミノ酸類のクリアランスは、親ジペプ
チドの構造の関数である。したがって、特異的構造を有
する親ペプチドを選択することによって、１個のアミノ
酸のクリアランスを変化させることができる。
ジペプチドの構造と関連していることが驚くべきことに
見いだされた。また、ジペプチド類からのアミノ酸類の
放出が血中からのクリアランスよりも迅速であることが
見いだされた。アミノ酸類のクリアランスは、親ジペプ
チドの構造の関数である。したがって、特異的構造を有
する親ペプチドを選択することによって、１個のアミノ
酸のクリアランスを変化させることができる。
【００２０】したがって、親ペプチドを賢明に選択する
ことによって、構成アミノ酸類の最終血中レベルを変化
させることができる。このことは、それによって、特異
的用途；コスト；安定性；前記ペプチド類のクリアラン
ス（およびそれによる血中レベル）；およびアミノ酸類
のクリアランス（およびそれによる血中レベル）に必要
な特別の性質を有するペプチドを選択できるようにな
る。
ことによって、構成アミノ酸類の最終血中レベルを変化
させることができる。このことは、それによって、特異
的用途；コスト；安定性；前記ペプチド類のクリアラン
ス（およびそれによる血中レベル）；およびアミノ酸類
のクリアランス（およびそれによる血中レベル）に必要
な特別の性質を有するペプチドを選択できるようにな
る。
【００２１】本発明は、それによって、アミノ酸類を患
者に投与する方法を提供する。この目的のため、本発明
は、親アミノ酸類を非経口的に患者に投与する方法を提
供し、前記方法は、１個のペプチドの形態で所望のアミ
ノ酸類を患者に投与すること；および血中からの前記構
成アミノ酸類の所望のクリアランスを得るため前記ペプ
チド類の構造を選択すること；の段階からなる。
者に投与する方法を提供する。この目的のため、本発明
は、親アミノ酸類を非経口的に患者に投与する方法を提
供し、前記方法は、１個のペプチドの形態で所望のアミ
ノ酸類を患者に投与すること；および血中からの前記構
成アミノ酸類の所望のクリアランスを得るため前記ペプ
チド類の構造を選択すること；の段階からなる。
【００２２】さらに、本発明を用いて、ペプチド類によ
って患者に非経口的に投与されたアミノ酸類のクリアラ
ンスを求める方法が提供される。前記方法は、患者の血
流中または細胞外表面における加水分解によってアミノ
酸類を提供することになるペプチド類を含む組成物を調
製すること；および血流からの前記アミノ酸類のクリア
ランスを患者血流中に注入されるペプチドの構造と関連
づけること；の段階からなる。
って患者に非経口的に投与されたアミノ酸類のクリアラ
ンスを求める方法が提供される。前記方法は、患者の血
流中または細胞外表面における加水分解によってアミノ
酸類を提供することになるペプチド類を含む組成物を調
製すること；および血流からの前記アミノ酸類のクリア
ランスを患者血流中に注入されるペプチドの構造と関連
づけること；の段階からなる。
【００２３】さらに、本発明は、患者に非経口的に投与
されるアミノ酸類の血中濃度を制御する方法を提供す
る。前記方法は、ペプチドの形態でアミノ酸類を患者に
投与すること；および前記アミノ酸類の所望のクリアラ
ンスを得るため前記ペプチド類の構造を選択すること；
の段階からなる。
されるアミノ酸類の血中濃度を制御する方法を提供す
る。前記方法は、ペプチドの形態でアミノ酸類を患者に
投与すること；および前記アミノ酸類の所望のクリアラ
ンスを得るため前記ペプチド類の構造を選択すること；
の段階からなる。
【００２４】本発明の利点は、各ペプチドおよびそれの
アミノ酸類のクリアランス速度を最初に決定することに
よって、得られる。ある状況においては、ペプチドの形
態で投与される特定希アミノ酸の高または低レベルを達
成することが望ましいこともあろう。本発明の方法に従
えば、前記ペプチドの注入速度または注入物中における
その濃度を増加させるか／減少させることによってばか
りでなく、また、それの構成アミノ酸類に対して所望の
クリアランスを付与するために前記ペプチドの構造を選
択することによって、血中濃度を変化させることができ
る。
アミノ酸類のクリアランス速度を最初に決定することに
よって、得られる。ある状況においては、ペプチドの形
態で投与される特定希アミノ酸の高または低レベルを達
成することが望ましいこともあろう。本発明の方法に従
えば、前記ペプチドの注入速度または注入物中における
その濃度を増加させるか／減少させることによってばか
りでなく、また、それの構成アミノ酸類に対して所望の
クリアランスを付与するために前記ペプチドの構造を選
択することによって、血中濃度を変化させることができ
る。
【００２５】いくつかのジペプチド類は、下記の検討で
省略形で記載する。第Ｉ表は、それらで言及される略語
と化学物質を列挙している。
省略形で記載する。第Ｉ表は、それらで言及される略語
と化学物質を列挙している。
【００２６】 第Ｉ表 ジペプチド略語 ジペプチド構造 Ｎ末端 Ｃ末端 ＧＬＮ−ＡＬＡ Glutamine Alanine ＡＬＡ−ＧＬＮ Alanine Glutamine ＧＬＮ−ＧＬＹ Glutamine Glycine ＧＬＹ−ＧＬＮ Glycine Glutamine ＧＬＹ−ＴＹＲ Glycine Tyrosine ＴＹＲ−ＡＬＡ Tyrosine Alanine ＡＬＡ−ＴＹＲ Alanine Tyrosine たとえば、グルタミン源としてＧｌｙＧｌｎを有する親
溶液を用いることができる。グルタミンの血中濃度を増
加させるため、ＧｌｙＧｌｎの濃度を増加させることが
できる。しかし、このジペプチド−またはグリシン−の
毒性がその際許容できないほど高い場合、そうすること
は望ましくないであろう。同様に、もしジペプチドのコ
ストが法外であるかまたはもし安定性がジペプチドに関
して問題である場合、不可能ではないとしても、単にジ
ペプチドの濃度を増加させるだけでは血中濃度を上昇さ
せることは困難であろう。
溶液を用いることができる。グルタミンの血中濃度を増
加させるため、ＧｌｙＧｌｎの濃度を増加させることが
できる。しかし、このジペプチド−またはグリシン−の
毒性がその際許容できないほど高い場合、そうすること
は望ましくないであろう。同様に、もしジペプチドのコ
ストが法外であるかまたはもし安定性がジペプチドに関
して問題である場合、不可能ではないとしても、単にジ
ペプチドの濃度を増加させるだけでは血中濃度を上昇さ
せることは困難であろう。
【００２７】いかなる実体の血中レベルもそのクリアラ
ンスと反比例しているので、本発明に従って、ＧｌｙＧ
ｌｎの代わりにＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｙのいず
れかを用いることを検討することができる。これらの２
種のジペプチド類のクリアランスが速いことは、それら
は血流からＧｌｙＧｌｎよりも迅速に消失することを意
味している。しかし、ＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｎ
に由来するＧｌｎのクリアランスがＧｌｙＧｌｎについ
て観察された速度よりも遅いので、このことは、また、
Ｇｌｎの高血中レベルが、ＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧ
ｌｎの濃度または注入速度を増加させることなく、達成
されるであろうということを意味している。
ンスと反比例しているので、本発明に従って、ＧｌｙＧ
ｌｎの代わりにＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｙのいず
れかを用いることを検討することができる。これらの２
種のジペプチド類のクリアランスが速いことは、それら
は血流からＧｌｙＧｌｎよりも迅速に消失することを意
味している。しかし、ＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｎ
に由来するＧｌｎのクリアランスがＧｌｙＧｌｎについ
て観察された速度よりも遅いので、このことは、また、
Ｇｌｎの高血中レベルが、ＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧ
ｌｎの濃度または注入速度を増加させることなく、達成
されるであろうということを意味している。
【００２８】
【実施例】本発明のその他の特徴および利点は、今回好
適な態様の詳細な説明に説明され、かつ、図面から明ら
かであろう。
適な態様の詳細な説明に説明され、かつ、図面から明ら
かであろう。
【００２９】例示のため本発明の実施例を示したが、限
定するものではない。
定するものではない。
【００３０】研究プロトコール 実験は、成熟雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット
について実施した（重量については、第ＩＩ表を参
照）。実験に先立ち、動物を標準的ラット食（Ｄｏｕｓ
ｔ＆Ｒａｂｂｉｄｇｅ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌ
ｉａ）および水道水で維持した。動物を１５−１８時間
絶食させ、その後、ネンブタール（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａ）（４ｍｇ／体重（Ｂ．Ｗ．）ペントバルビト
ン）を腹膜注入し麻酔した。内部頚静脈を鈍的剥離によ
って露出し、小型のゲージシリコンカテーテル（Ｄｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉ
ａ）を導入し、５−０絹糸縫合によって固定した。両方
の内部頚静脈にカテーテルを挿入した；左は、ジペプチ
ド注入のためとし、右は、血液採取のためとした。挿入
後、カテーテルを開に保ち、時々、ヘパリン加（１０／
ｍｌ）等張生理食塩水でフラッシュした（０．２−０５
ｍｌ）。 全ジペプチドは、＞９８％純粋であることが
証明された。ＴｙｒＧｌｙは、その溶解性が極めて低い
ために、調べなかった。ジペプチド類を、塩化ナトリウ
ムで等張としかつ０．２μｍのメンブレンフィルター
（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌ
ｉａ）でろ過したｐＨ７．０の８０ｍＭリン酸ナトリウ
ム緩衝液中に溶解させた。
について実施した（重量については、第ＩＩ表を参
照）。実験に先立ち、動物を標準的ラット食（Ｄｏｕｓ
ｔ＆Ｒａｂｂｉｄｇｅ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌ
ｉａ）および水道水で維持した。動物を１５−１８時間
絶食させ、その後、ネンブタール（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａ）（４ｍｇ／体重（Ｂ．Ｗ．）ペントバルビト
ン）を腹膜注入し麻酔した。内部頚静脈を鈍的剥離によ
って露出し、小型のゲージシリコンカテーテル（Ｄｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌｉ
ａ）を導入し、５−０絹糸縫合によって固定した。両方
の内部頚静脈にカテーテルを挿入した；左は、ジペプチ
ド注入のためとし、右は、血液採取のためとした。挿入
後、カテーテルを開に保ち、時々、ヘパリン加（１０／
ｍｌ）等張生理食塩水でフラッシュした（０．２−０５
ｍｌ）。 全ジペプチドは、＞９８％純粋であることが
証明された。ＴｙｒＧｌｙは、その溶解性が極めて低い
ために、調べなかった。ジペプチド類を、塩化ナトリウ
ムで等張としかつ０．２μｍのメンブレンフィルター
（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａｌ
ｉａ）でろ過したｐＨ７．０の８０ｍＭリン酸ナトリウ
ム緩衝液中に溶解させた。
【００３１】最初の基準線血液試料（０．１５−０．２
ｍｌ）の後、ジペプチド（０．２ｍｌ、用量について
は、第Ｉ表参照）のボーラス注入を左カテーテルに行っ
た。
ｍｌ）の後、ジペプチド（０．２ｍｌ、用量について
は、第Ｉ表参照）のボーラス注入を左カテーテルに行っ
た。
【００３２】当初の５分間に迅速に血液試料を採取し、
その後注入１０、２０および３０分後において採取し
た。ヘパリン加（１０Ｕ／ｍｌ）等張生理食塩水（０．
５ｍｌ）を５、１０および２０分の血液試料の後に試料
カテーテルに注入し、カテーテルの開存性を保持した。
各時点で、血液試料は２個採取した；第１は、容量０．
１ｍｌとし、微量のヘパリン加生理食塩水およびカテー
テル由来血液を除去するためとし、第２は容量０．１５
ｍｌとし、ジペプチドおよびアミノ酸決定のためとし
た。ジペプチド注入１時間後、膀胱を露出させ、尿を小
型のゲージ皮下組織針で採取した。
その後注入１０、２０および３０分後において採取し
た。ヘパリン加（１０Ｕ／ｍｌ）等張生理食塩水（０．
５ｍｌ）を５、１０および２０分の血液試料の後に試料
カテーテルに注入し、カテーテルの開存性を保持した。
各時点で、血液試料は２個採取した；第１は、容量０．
１ｍｌとし、微量のヘパリン加生理食塩水およびカテー
テル由来血液を除去するためとし、第２は容量０．１５
ｍｌとし、ジペプチドおよびアミノ酸決定のためとし
た。ジペプチド注入１時間後、膀胱を露出させ、尿を小
型のゲージ皮下組織針で採取した。
【００３３】 第ＩＩ表：動物の特徴 ジペプチド 体重（ｇ） ジペプチド用量（μｍｏｌ／１００ｇＢＷ） GlyTyr 409±24.1 21.0 AlaTyr 381±23.6 46.0 TyrAla 399±36.4 46.0 GlnGly 376±20.0 46.0 GlyGln 414±48.9 46.0 AlaGln 373±27.1 46.0 GlnAla 399±38.5 15.5 注意：各ジペプチドについて、値は動物５匹の平均±Ｓ
Ｄである。ＴｙｒＧｌｙは、極めて低い溶解性のために
検討しなかった。
Ｄである。ＴｙｒＧｌｙは、極めて低い溶解性のために
検討しなかった。
【００３４】分析 血液（０．１５ｍｌ）および尿（０．５ｍｌ）を採取し
た直後に、試料を氷冷４％（Ｗ／Ｖ）スルホサリチル酸
０．６ｍｌ含有秤量済栓付試験管に移した。試料を激し
く振とうし、氷上に１０分間放置し、脱タンパク質を完
全に行った。試料試験管を秤量し、その後、２−４゜Ｃ
で１０分間遠心分離した（ベンチトップ、１２００×
ｇ）。生成した上清をろ過し（０．４５μｍメンブレ
ン、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａ）−８０゜Ｃで保存した。試験管に添加した血液
の量を血液密度を１．０６ｇ／ｍｌと想定し、重量から
求めた。 脱タンパク質試料中のジペプチド類およびア
ミノ酸類の濃度は、標準的イオン交換クロマトグラフィ
のＨＰＬＣ改良型、生理的アミノ酸類のためのカラム後
ニンヒドリン法を用いて、決定した。カラム温度を各ジ
ペプチドについて変化させ、ジペプチド類とアミノ酸類
の完全な分離をもたらした。カラム温度は、ＡｌａＧｌ
ｎ、ＧｌｙＴｙｒおよびＧｌｎＧｌｙについては、７０
゜Ｃ、ＧｌｙＧｌｎについては、６０゜Ｃ、ＧｌｎＡｌ
ａについては５５゜Ｃ、およびＡｌａＴｙｒについては
４５゜Ｃとした。全血中におけるアミノ酸類およびジペ
プチド類の測定の変動係数は１−４％であり、完全な試
料調製後のアミノ酸類およびジペプチド類の回収は、９
８−１０２％であった。
た直後に、試料を氷冷４％（Ｗ／Ｖ）スルホサリチル酸
０．６ｍｌ含有秤量済栓付試験管に移した。試料を激し
く振とうし、氷上に１０分間放置し、脱タンパク質を完
全に行った。試料試験管を秤量し、その後、２−４゜Ｃ
で１０分間遠心分離した（ベンチトップ、１２００×
ｇ）。生成した上清をろ過し（０．４５μｍメンブレ
ン、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｓｙｄｎｅｙ、Ａｕｓｔｒａ
ｌｉａ）−８０゜Ｃで保存した。試験管に添加した血液
の量を血液密度を１．０６ｇ／ｍｌと想定し、重量から
求めた。 脱タンパク質試料中のジペプチド類およびア
ミノ酸類の濃度は、標準的イオン交換クロマトグラフィ
のＨＰＬＣ改良型、生理的アミノ酸類のためのカラム後
ニンヒドリン法を用いて、決定した。カラム温度を各ジ
ペプチドについて変化させ、ジペプチド類とアミノ酸類
の完全な分離をもたらした。カラム温度は、ＡｌａＧｌ
ｎ、ＧｌｙＴｙｒおよびＧｌｎＧｌｙについては、７０
゜Ｃ、ＧｌｙＧｌｎについては、６０゜Ｃ、ＧｌｎＡｌ
ａについては５５゜Ｃ、およびＡｌａＴｙｒについては
４５゜Ｃとした。全血中におけるアミノ酸類およびジペ
プチド類の測定の変動係数は１−４％であり、完全な試
料調製後のアミノ酸類およびジペプチド類の回収は、９
８−１０２％であった。
【００３５】データ分析 標準式を用いて、ジペプチド類の消失およびジペプチド
類から放出されたアミノ酸類について、動態パラメータ
ーを計算した。アミノ酸クリアランスの計算に際して、
用量は、ジペプチドとして投与された用量であると仮定
した。ジペプチド注入後に測定したアミノ酸濃度から基
準線アミノ酸濃度を減じ、ジペプチドから放出されたア
ミノ酸類についてＡＵＣを得た。ジペプチド類および構
成アミノ酸類のＡＵＣは、無限時間に外挿し台形法を用
いて計算した。
類から放出されたアミノ酸類について、動態パラメータ
ーを計算した。アミノ酸クリアランスの計算に際して、
用量は、ジペプチドとして投与された用量であると仮定
した。ジペプチド注入後に測定したアミノ酸濃度から基
準線アミノ酸濃度を減じ、ジペプチドから放出されたア
ミノ酸類についてＡＵＣを得た。ジペプチド類および構
成アミノ酸類のＡＵＣは、無限時間に外挿し台形法を用
いて計算した。
【００３６】血中クリアランスは、ジペプチドの用量を
ＡＵＣ（血中濃度対時間曲線）により割算し、計算し
た。消失半減期（ｔ）は、関係式：ｔ＝ｌｎ２／β（式
中、βは、最終消失相についての速度定数である）から
推定した。βは、非線型最小自乗回帰を用いて濃度対時
間曲線を２コンパートメントモデルに当てはめて、得
た。ジペプチドの見かけの分布容量（Ｖβ）は、前記式
を用いて計算した：アミノ酸のＶβは、クリアランスを
βで割算して計算した。各動物についてそれぞれ動態パ
ラメーターを計算し、各ジペプチドについての結果をそ
の後平均した。
ＡＵＣ（血中濃度対時間曲線）により割算し、計算し
た。消失半減期（ｔ）は、関係式：ｔ＝ｌｎ２／β（式
中、βは、最終消失相についての速度定数である）から
推定した。βは、非線型最小自乗回帰を用いて濃度対時
間曲線を２コンパートメントモデルに当てはめて、得
た。ジペプチドの見かけの分布容量（Ｖβ）は、前記式
を用いて計算した：アミノ酸のＶβは、クリアランスを
βで割算して計算した。各動物についてそれぞれ動態パ
ラメーターを計算し、各ジペプチドについての結果をそ
の後平均した。
【００３７】最初に、前記ジペプチド類および異なるジ
ペプチド類からの同一アミノ酸類の動態パラメーター
を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。もし有意
差がＡＮＯＶＡによって検出されたならば、それぞれの
ジペプチド類およびアミノ酸類の間の比較を、Ｔｕｋｅ
ｙの複数範囲検定を用いて、行った。同一ジペプチド類
から放出されたアミノ酸類の動態パラメータ比較および
アミノ酸類およびそれらの親ジペプチド類の間の比較
を、ｐａｉｒｅｄ ｔ検定を用いて行った。差は、ｐ＜
０．０５の時に有意であると見なした。
ペプチド類からの同一アミノ酸類の動態パラメーター
を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。もし有意
差がＡＮＯＶＡによって検出されたならば、それぞれの
ジペプチド類およびアミノ酸類の間の比較を、Ｔｕｋｅ
ｙの複数範囲検定を用いて、行った。同一ジペプチド類
から放出されたアミノ酸類の動態パラメータ比較および
アミノ酸類およびそれらの親ジペプチド類の間の比較
を、ｐａｉｒｅｄ ｔ検定を用いて行った。差は、ｐ＜
０．０５の時に有意であると見なした。
【００３８】結果 ＧｌｙＴｙｒの静注後、ＧｌｙＴｙｒおよびその構成成
分グリシンおよびチロシンの血中濃度を、第１図に示し
た。その他のジペプチド類およびそれらの構成成分の濃
度プロフィールは内容的に同様で、従って示していな
い。ジペプチド濃度は、注入後急速に低下し、注入２０
分後に検出不可能なレベルに到達した。
分グリシンおよびチロシンの血中濃度を、第１図に示し
た。その他のジペプチド類およびそれらの構成成分の濃
度プロフィールは内容的に同様で、従って示していな
い。ジペプチド濃度は、注入後急速に低下し、注入２０
分後に検出不可能なレベルに到達した。
【００３９】ジペプチド濃度の低下は、構成アミノ酸類
の濃度の大幅でかつ急激な増加を伴っていた（第１Ｂ図
参照）。アミノ酸濃度は、ジペプチド注入後１．０〜
２．０分で最大に到達し、その後漸次低下した。ほとん
どのアミノ酸類のレベルは、注入３０分後でもまだ基準
線を上回っていた。
の濃度の大幅でかつ急激な増加を伴っていた（第１Ｂ図
参照）。アミノ酸濃度は、ジペプチド注入後１．０〜
２．０分で最大に到達し、その後漸次低下した。ほとん
どのアミノ酸類のレベルは、注入３０分後でもまだ基準
線を上回っていた。
【００４０】血中からのジペプチド消失の動態（第III
表および第２−４図参照） ジペプチド類の平均クリアランスは、異なっていた（第
III 表）（ｐ＜０．００１）。Ｃ末端位置に小さな中性
アミノ酸類グリシンおよびアラニンを有するグルタミニ
ルージペプチド類（ＧｌｎＧｌｙおよびＧｌｎＡｌａ）
は、それぞれのＮ末端グリシル−またはアラニル−ジペ
プチド同位体類（ＧｌｙＧｌｎおよびＡｌａＧｌｎ）よ
りも平均クリアランスが大きかった（第２図参照）。Ｎ
末端アラニル−ジペプチド類（ＡｌａＴｙｒおよびＡｌ
ａＧｌｎ）の平均クリアランスは、それぞれのＮ末端グ
リシル−ジペプチド類（ＧｌｙＴｙｒおよびＧｌｙＧｌ
ｎ）よりも大きかった（第２図参照）。
表および第２−４図参照） ジペプチド類の平均クリアランスは、異なっていた（第
III 表）（ｐ＜０．００１）。Ｃ末端位置に小さな中性
アミノ酸類グリシンおよびアラニンを有するグルタミニ
ルージペプチド類（ＧｌｎＧｌｙおよびＧｌｎＡｌａ）
は、それぞれのＮ末端グリシル−またはアラニル−ジペ
プチド同位体類（ＧｌｙＧｌｎおよびＡｌａＧｌｎ）よ
りも平均クリアランスが大きかった（第２図参照）。Ｎ
末端アラニル−ジペプチド類（ＡｌａＴｙｒおよびＡｌ
ａＧｌｎ）の平均クリアランスは、それぞれのＮ末端グ
リシル−ジペプチド類（ＧｌｙＴｙｒおよびＧｌｙＧｌ
ｎ）よりも大きかった（第２図参照）。
【００４１】ジペプチド類の見かけの分布容量（Ｖβ）
は、かなり変動していた（第３図参照）。多くのジペプ
チド類（ＧｌｙＴｙｒ、ＴｙｒＡｌａ、ＧｌｙＧｌｎお
よびＧｌｎＡｌａ）について、平均Ｖβは、ラットの血
中容量（６０−７０ｍｌ／ｋｇ）よりも大きく、非血管
プール中における有意な分布および／または組織成分へ
の結合のいずれかを示唆していた。クリアランスについ
ての場合と同様に、種々のグルタミニル−およびチロシ
ル−ジペプチド同位体（第３図参照）の間で平均Ｖβに
有意差が見られた。
は、かなり変動していた（第３図参照）。多くのジペプ
チド類（ＧｌｙＴｙｒ、ＴｙｒＡｌａ、ＧｌｙＧｌｎお
よびＧｌｎＡｌａ）について、平均Ｖβは、ラットの血
中容量（６０−７０ｍｌ／ｋｇ）よりも大きく、非血管
プール中における有意な分布および／または組織成分へ
の結合のいずれかを示唆していた。クリアランスについ
ての場合と同様に、種々のグルタミニル−およびチロシ
ル−ジペプチド同位体（第３図参照）の間で平均Ｖβに
有意差が見られた。
【００４２】第４図に示した実質的な短半減期は、静注
後のジペプチド濃度の急激な低下を反映している（第１
Ａ図参照）。一般的に、ｔ１／２とクリアランスには反
比例の関係があった（第２図および第４図を比較）。し
かし、ｔ１／２とＶβ（ＧｌｙＴｙｒおよびＡｌａＧｌ
ｎ）は同様のクリアランス値を有していたので。
後のジペプチド濃度の急激な低下を反映している（第１
Ａ図参照）。一般的に、ｔ１／２とクリアランスには反
比例の関係があった（第２図および第４図を比較）。し
かし、ｔ１／２とＶβ（ＧｌｙＴｙｒおよびＡｌａＧｌ
ｎ）は同様のクリアランス値を有していたので。
【００４３】ジペプチド分解後のアミノ酸消失の動態
（第III 表および第IV表を参照） ジペプチド由来アミノ酸類の平均クリアランス値は、そ
れらの親ジペプチド類のクリアランス値よりも有意に大
きかった（第III 表参照）（各ジペプチドについてｐ＜
０．００１）。いくつかのジペプチド類（ＧｌｎＧｌ
ｙ、ＧｌｙＧｌｎ、ＧｌｎＡｌａおよびＡｌａＧｌｎ）
について、同一ジペプチド由来の前記２種のアミノ酸類
のクリアランス値は、有意に異なっていた。一般的にグ
ルタミンおよびチロシンのクリアランスがグリシンおよ
びアラニンのクリアランスよりも大きい一方、この差
は、異なるジペプチド由来の同一アミノ酸のクリアラン
スがかなり変動していたので、有意に異なってはいなか
った（第III 表および第IV表参照、および第５−８図参
照）。
（第III 表および第IV表を参照） ジペプチド由来アミノ酸類の平均クリアランス値は、そ
れらの親ジペプチド類のクリアランス値よりも有意に大
きかった（第III 表参照）（各ジペプチドについてｐ＜
０．００１）。いくつかのジペプチド類（ＧｌｎＧｌ
ｙ、ＧｌｙＧｌｎ、ＧｌｎＡｌａおよびＡｌａＧｌｎ）
について、同一ジペプチド由来の前記２種のアミノ酸類
のクリアランス値は、有意に異なっていた。一般的にグ
ルタミンおよびチロシンのクリアランスがグリシンおよ
びアラニンのクリアランスよりも大きい一方、この差
は、異なるジペプチド由来の同一アミノ酸のクリアラン
スがかなり変動していたので、有意に異なってはいなか
った（第III 表および第IV表参照、および第５−８図参
照）。
【００４４】ジペプチド由来アミノ酸類の平均Ｖβ（第
IV表）は、親ジペプチド類のＶβよりも有意に大きく
（データを示さず）、このことは、前記アミノ酸類が大
量で分布していることおよび／またはジペプチドよりも
高度に組織に結合していることを示唆している。Ｇｌｙ
Ｔｙｒ、ＡｌａＴｙｒ、ＧｌｙＧｌｎ、およびＧｌｎＡ
ｌａについて、同一ジペプチド類から放出された２種の
アミノ酸類の平均Ｖβにおいて、有意差があった。異な
るジペプチド類から生ずる同一アミノ酸の平均Ｖβにお
いて、かなりの変動があった（第IV表および第５−８図
参照）。
IV表）は、親ジペプチド類のＶβよりも有意に大きく
（データを示さず）、このことは、前記アミノ酸類が大
量で分布していることおよび／またはジペプチドよりも
高度に組織に結合していることを示唆している。Ｇｌｙ
Ｔｙｒ、ＡｌａＴｙｒ、ＧｌｙＧｌｎ、およびＧｌｎＡ
ｌａについて、同一ジペプチド類から放出された２種の
アミノ酸類の平均Ｖβにおいて、有意差があった。異な
るジペプチド類から生ずる同一アミノ酸の平均Ｖβにお
いて、かなりの変動があった（第IV表および第５−８図
参照）。
【００４５】ジペプチド分解後放出されたアミノ酸類の
ｔ１／２（第IV表）は、ジペプチド投与後のアミノ酸濃
度の低下が遅いことによって明らかであるように（第１
図参照）、親ジペプチドのｔ１／２よりも有意に長かっ
た（データを示さず）。ジペプチドの場合と同様、アミ
ノ酸類のｔ１／２は、クリアランスに反比例していた。
ただし、Ｖβの変動による例外もあった（第IV表参
照）。同一ジペプチドから放出されたアミノ酸類のｔ１
／２は、ＧｌｙＴｙｒ、ＡｌａＴｙｒ、ＧｌｙＧｌｎ、
およびＧｌｎＡｌａについて、有意に異なっていた。
ｔ１／２（第IV表）は、ジペプチド投与後のアミノ酸濃
度の低下が遅いことによって明らかであるように（第１
図参照）、親ジペプチドのｔ１／２よりも有意に長かっ
た（データを示さず）。ジペプチドの場合と同様、アミ
ノ酸類のｔ１／２は、クリアランスに反比例していた。
ただし、Ｖβの変動による例外もあった（第IV表参
照）。同一ジペプチドから放出されたアミノ酸類のｔ１
／２は、ＧｌｙＴｙｒ、ＡｌａＴｙｒ、ＧｌｙＧｌｎ、
およびＧｌｎＡｌａについて、有意に異なっていた。
【００４６】 第III 表 注入ペプチド クリアランス（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ） ジペプチド 構成アミノ酸 Glutamine Alanine Gylcine Tyrosine ＧＬＮ−ＡＬＡ 278 133 35 -- -- ＡＬＡ−ＧＬＮ 122 27 43 -- -- ＧＬＮ−ＧＬＹ 151 29 -- 18 -- ＧＬＹ−ＧＬＮ 43 50 -- 50 -- ＧＬＹ−ＴＹＲ 101 -- -- 10 13 ＡＬＡ−ＴＹＲ 155 -- 21 -- 21 ＴＹＲ−ＡＬＡ 187 -- 25 -- 24 ジペプチドは、生理食塩水に溶解し尾静脈からラットに
注入した（動物１匹あたりペプチド１種）。血液試料を
時間間隔をおいて採取し、ペプチドおよびその構成アミ
ノ酸類の濃度を測定した；および薬理学的性質を計算し
た。
注入した（動物１匹あたりペプチド１種）。血液試料を
時間間隔をおいて採取し、ペプチドおよびその構成アミ
ノ酸類の濃度を測定した；および薬理学的性質を計算し
た。
【００４７】 第IV表：アミノ酸類の動態パラメータ ペプチド類 アミノ酸類 ＡＡクリアランス V β t2/1 （ml・min -1/kg ・BW） (ml ・kg/BW) (min) GlyTyr Gly 10.4 ±4.33 979 ±164 75.4 ±39.6 Tyr 13.1 ±3.55 632 ±93.0 36.4 ±7.5 AlaTyr Ala 21.4 ±3.15 875 ±103 31.4 ±8.40 Tyr 20.8 ±3.50 475 ±85.1 16.4 ±5.02 TyrAla Ala 25.3 ±4.36 853 ±193 20.9 ±6.30 Tyr 23.6 ±5.20 953 ±283 31.0 ±8.50 GlnGly Gln 29.0 ±5.15 543 ±102 12.8 ±2.75 Gly 18.0 ±4.91 652 ±121 25.1 ±4.51 GlyGln Gln 50.5 ±8.31 1500 ±247 19.7 ±4.12 Gly 39.3 ±7.83 1150 ±197 21.3 ±3.31 GlnAla Gln 113±23.8 702 ±135 4.54 ±0.98 Ala 35.1 ±6.14 543 ±79.9 10.1 ±2.15 AlaGln Gln 27.3 ±4.57 723 ±173 13.6 ±2.14 Ala 43.3 ±7.83 569 ±130 13.1 ±3.95 注意：値は、各ジペプチドについて動物５匹の平均±Ｓ
Ｄである。ｔ１／２＝最終半減期およびＶβ＝見かけの
容量分布。各ジペプチドの構成アミノ酸類の差異は、ｐ
ａｉｒｅｄ ｔ検定を用いて評価した。有意差レベル
は、ｐ＜０．０５；ｐ＜０．０１；および＃ｐ＜０．０
０１で示した。
Ｄである。ｔ１／２＝最終半減期およびＶβ＝見かけの
容量分布。各ジペプチドの構成アミノ酸類の差異は、ｐ
ａｉｒｅｄ ｔ検定を用いて評価した。有意差レベル
は、ｐ＜０．０５；ｐ＜０．０１；および＃ｐ＜０．０
０１で示した。
【００４８】異なるジペプチド類由来のアミノ酸動態の
比較（第５−８図） グリシンの平均クリアランス値は、３種のグリシルジペ
プチド全てについて有意に異なっていた（ＡＮＯＶＡ、
ｐ＜０．０１）（第６図参照）。ＧｌｙＧｌｎ由来のグ
リシンの平均クリアランスは、ＧｌｎＧｌｙまたはＧｌ
ｙＴｙｒのいずれかに由来するグリシンのクリアランス
よりも有意に大きかった。
比較（第５−８図） グリシンの平均クリアランス値は、３種のグリシルジペ
プチド全てについて有意に異なっていた（ＡＮＯＶＡ、
ｐ＜０．０１）（第６図参照）。ＧｌｙＧｌｎ由来のグ
リシンの平均クリアランスは、ＧｌｎＧｌｙまたはＧｌ
ｙＴｙｒのいずれかに由来するグリシンのクリアランス
よりも有意に大きかった。
【００４９】異なるグルタミニルジペプチド類由来のグ
ルタミンのｔ１／２およびクリアランス値の範囲は広か
った（第５図参照）；ＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｎ
由来のグルタミンに比べて、ＧｌｎＡｌａ由来のグルタ
ミンの平均クリアランスは、４倍大きく、平均ｔ１／２
は、３分の１であった。ＧｌｙＧｌｎ由来のグルタミン
はＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｎ由来のグルタミンよ
りも大きな平均クリアランスを有していたが、その平均
ｔ１／２は、その大きな平均Ｖβの故に、有意に大きか
った。
ルタミンのｔ１／２およびクリアランス値の範囲は広か
った（第５図参照）；ＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｎ
由来のグルタミンに比べて、ＧｌｎＡｌａ由来のグルタ
ミンの平均クリアランスは、４倍大きく、平均ｔ１／２
は、３分の１であった。ＧｌｙＧｌｎ由来のグルタミン
はＧｌｎＧｌｙまたはＡｌａＧｌｎ由来のグルタミンよ
りも大きな平均クリアランスを有していたが、その平均
ｔ１／２は、その大きな平均Ｖβの故に、有意に大きか
った。
【００５０】ＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ由来のチ
ロシンのクリアランスには有意差がなかったが、Ｔｙｒ
Ａｌａ由来のチロシンのｔ１／２は、ＡｌａＴｙｒ由来
のチロシンよりも有意に大きく、前者について大きなＶ
βを示唆している。ＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ由
来のアラニンのｔ１／２およびＶβは、有意に大きく、
クリアランスは、ＡｌａＧｌｎおよびＧｌｎＡｌａ由来
のアラニンよりも有意に低かった（第７図参照）。クリ
アランスおよびＶβはＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ
由来のアラニンについて有意に異なっておらず、およ
び、ＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ由来のアラニンの
ｔ１／２はＴｙｒＡｌａ由来のアラニンよりも大きかっ
たが。
ロシンのクリアランスには有意差がなかったが、Ｔｙｒ
Ａｌａ由来のチロシンのｔ１／２は、ＡｌａＴｙｒ由来
のチロシンよりも有意に大きく、前者について大きなＶ
βを示唆している。ＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ由
来のアラニンのｔ１／２およびＶβは、有意に大きく、
クリアランスは、ＡｌａＧｌｎおよびＧｌｎＡｌａ由来
のアラニンよりも有意に低かった（第７図参照）。クリ
アランスおよびＶβはＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ
由来のアラニンについて有意に異なっておらず、およ
び、ＡｌａＴｙｒおよびＴｙｒＡｌａ由来のアラニンの
ｔ１／２はＴｙｒＡｌａ由来のアラニンよりも大きかっ
たが。
【００５１】この研究は、ジペプチドのボーラス静脈内
注入後の血中からのジペプチド類および構成アミノ酸類
のクリアランスについての詳細な検討を示している。臓
器バランス法を用いた実験動物およびヒトにおける研究
は、腎、肝、筋肉および小腸が血中からジペプチドを消
失させる主要組織であることを示唆している；血中に注
入されたジペプチド類の７０−１００％がこれらの臓器
によって除去される。しかし、組織は、それらのペプチ
ド類除去に対する寄与において、変動している。一般的
に、腎および肝が血流中に入ったジペプチド類の大半
（それぞれ約２５％）を除去し、小腸および筋肉は、よ
り些細な役割しか有していない（それぞれ、用量の約１
０％しか除去しない）。これらの研究は、また、ジペプ
チド除去速度は構造に依存しており、ＡｌａＧｌｎおよ
びＧｌｙＧｌｎの除去速度は、ＧｌｙＧｌｎおよびＧｌ
ｙＬｅｕよりも大きかった。したがって、本研究で報告
したアラニルジペプチド類の血中クリアランスの大きな
値は、それらの臓器除去がより迅速であることを反映し
ているのかも知れない。
注入後の血中からのジペプチド類および構成アミノ酸類
のクリアランスについての詳細な検討を示している。臓
器バランス法を用いた実験動物およびヒトにおける研究
は、腎、肝、筋肉および小腸が血中からジペプチドを消
失させる主要組織であることを示唆している；血中に注
入されたジペプチド類の７０−１００％がこれらの臓器
によって除去される。しかし、組織は、それらのペプチ
ド類除去に対する寄与において、変動している。一般的
に、腎および肝が血流中に入ったジペプチド類の大半
（それぞれ約２５％）を除去し、小腸および筋肉は、よ
り些細な役割しか有していない（それぞれ、用量の約１
０％しか除去しない）。これらの研究は、また、ジペプ
チド除去速度は構造に依存しており、ＡｌａＧｌｎおよ
びＧｌｙＧｌｎの除去速度は、ＧｌｙＧｌｎおよびＧｌ
ｙＬｅｕよりも大きかった。したがって、本研究で報告
したアラニルジペプチド類の血中クリアランスの大きな
値は、それらの臓器除去がより迅速であることを反映し
ているのかも知れない。
【００５２】臓器からのジペプチド類の取り込みはこの
臓器組織による実際の利用を必ずしも意味していない。
その理由として、臓器を通過する際に血中でジペプチド
加水分解が起こる可能性があり、腎の場合、尿中排泄が
ある。しかし、臓器によるジペプチド類の取り込みが実
際に前記組織による同化作用を示していることが知見で
示唆されている。
臓器組織による実際の利用を必ずしも意味していない。
その理由として、臓器を通過する際に血中でジペプチド
加水分解が起こる可能性があり、腎の場合、尿中排泄が
ある。しかし、臓器によるジペプチド類の取り込みが実
際に前記組織による同化作用を示していることが知見で
示唆されている。
【００５３】組織によるジペプチド利用には少なくとも
２種の機構がある。肝および筋肉中では、活性ジペプチ
ド輸送因子の不在は、細胞外膜における加水分解および
遊離アミノ酸の取り込みがジペプチド同化作用の主要な
機構であることを示唆している。対照的に、腎および小
腸においては、活性ジペプチド輸送因子は、基底面膜中
において確認された。
２種の機構がある。肝および筋肉中では、活性ジペプチ
ド輸送因子の不在は、細胞外膜における加水分解および
遊離アミノ酸の取り込みがジペプチド同化作用の主要な
機構であることを示唆している。対照的に、腎および小
腸においては、活性ジペプチド輸送因子は、基底面膜中
において確認された。
【００５４】多くのジペプチド類のＶβがラットの血液
用量よりも大きいという事実（第４図参照）は、非血管
性プール中における分布が一部あることを示唆してい
る。このことは、ジペプチド類が細胞膜の細胞外表面上
の酵素によって加水分解されるかまたは細胞中に取り込
まれ細胞内部で加水分解されるという事実と一致してい
る。同様に、種々のジペプチド類についてＶβがかなり
変動することから、クリアランス機構および／または部
位が異なるジペプチドでは異なる可能性があるという結
論に到達する。このことは、また、ジペプチド代謝機構
が組織間で異なっていることおよび少なくとも一部はそ
れらの構造と関連していることを示唆している。
用量よりも大きいという事実（第４図参照）は、非血管
性プール中における分布が一部あることを示唆してい
る。このことは、ジペプチド類が細胞膜の細胞外表面上
の酵素によって加水分解されるかまたは細胞中に取り込
まれ細胞内部で加水分解されるという事実と一致してい
る。同様に、種々のジペプチド類についてＶβがかなり
変動することから、クリアランス機構および／または部
位が異なるジペプチドでは異なる可能性があるという結
論に到達する。このことは、また、ジペプチド代謝機構
が組織間で異なっていることおよび少なくとも一部はそ
れらの構造と関連していることを示唆している。
【００５５】血中からのジペプチド同化を研究してきた
これまでの研究では、ジペプチド分解によって放出され
るアミノ酸類の分布および消失については注目してこな
かった。本研究では、アミノ酸類のクリアランス（第２
表）が親ジペプチド類のクリアランスよりもはるかに大
きいことがわかった（第３図参照）。したがって、アミ
ノ酸類の利用は、ジペプチド利用よりもはるかに遅い。
ジペプチダーゼ活性が臓器アミノ酸異化活性よりも何倍
も高いので、臓器ジペプチダーゼ研究はこうした知見を
裏付けている。
これまでの研究では、ジペプチド分解によって放出され
るアミノ酸類の分布および消失については注目してこな
かった。本研究では、アミノ酸類のクリアランス（第２
表）が親ジペプチド類のクリアランスよりもはるかに大
きいことがわかった（第３図参照）。したがって、アミ
ノ酸類の利用は、ジペプチド利用よりもはるかに遅い。
ジペプチダーゼ活性が臓器アミノ酸異化活性よりも何倍
も高いので、臓器ジペプチダーゼ研究はこうした知見を
裏付けている。
【００５６】本研究の極めて重大な知見は、ジペプチド
由来アミノ酸類のクリアランス ｔおよびＶβが親ジペ
プチドの構造に依存していることである。血中からジペ
プチド類を完全に除去した後のアミノ酸濃度の低下が遅
い（注入５分後、第１図）ことは、非血管プールからの
アミノ酸類放出の遅い減少および／または組織による遅
い利用のいずれかを示唆している。アミノ酸類のクリア
ランスおよびＶβがその親ジペプチドに応じて変化する
という事実は、アミノ酸類が異なる非血管プール中に放
出され、そこで、それらは、異なる速度で代謝されるか
または異なる速度で血中に放出されることを示唆してい
る。
由来アミノ酸類のクリアランス ｔおよびＶβが親ジペ
プチドの構造に依存していることである。血中からジペ
プチド類を完全に除去した後のアミノ酸濃度の低下が遅
い（注入５分後、第１図）ことは、非血管プールからの
アミノ酸類放出の遅い減少および／または組織による遅
い利用のいずれかを示唆している。アミノ酸類のクリア
ランスおよびＶβがその親ジペプチドに応じて変化する
という事実は、アミノ酸類が異なる非血管プール中に放
出され、そこで、それらは、異なる速度で代謝されるか
または異なる速度で血中に放出されることを示唆してい
る。
【００５７】アミノ酸類のクリアランスが切断されるジ
ペプチドに依存しているという知見は、静脈内栄養物に
ついて重要な意味を有している。ジペプチド類の点滴中
におけるアミノ酸類の血中レベルは、ボーラス注入直後
に観察されるよりも低いが、血中高濃度で新生児に対し
て有毒であるチロシンのようなアミノ酸類について、チ
ロシン部分が血中から急速度で消失されるＡｌａＴｙｒ
のようなジペプチドを使用するのが好適である。
ペプチドに依存しているという知見は、静脈内栄養物に
ついて重要な意味を有している。ジペプチド類の点滴中
におけるアミノ酸類の血中レベルは、ボーラス注入直後
に観察されるよりも低いが、血中高濃度で新生児に対し
て有毒であるチロシンのようなアミノ酸類について、チ
ロシン部分が血中から急速度で消失されるＡｌａＴｙｒ
のようなジペプチドを使用するのが好適である。
【００５８】本文に記載の今回好適な態様に関する種々
の変化および改良が当業者に明らかであろうということ
が理解されるであろう。このような変化および改良は、
本発明の精神および範囲から逸脱することなくかつその
付随する利点を損なうことなく実施することができる。
したがって、こうした変化および改良は、付属の請求の
範囲によって包含されるものとする。
の変化および改良が当業者に明らかであろうということ
が理解されるであろう。このような変化および改良は、
本発明の精神および範囲から逸脱することなくかつその
付随する利点を損なうことなく実施することができる。
したがって、こうした変化および改良は、付属の請求の
範囲によって包含されるものとする。
【００５９】
【発明の効果】本発明のひとつの利点は、アミノ酸類の
血中レベルを制御する方法を提供することである。
血中レベルを制御する方法を提供することである。
【００６０】さらに、本発明の利点は、構成アミノ酸類
の最終血中レベルを修飾するために特異的親ペプチド類
を選択できる方法を提供することである。
の最終血中レベルを修飾するために特異的親ペプチド類
を選択できる方法を提供することである。
【００６１】さらに本発明の利点は、これまで毒性問題
の故に可能でなかった特異的アミノ酸類の血中濃度上昇
のための方法が提供されることである。
の故に可能でなかった特異的アミノ酸類の血中濃度上昇
のための方法が提供されることである。
【００６２】さらに、本発明のもうひとつの利点は、法
外なコストをかけることなく、アミノ酸類の血中濃度上
昇のための方法が提供されることである。
外なコストをかけることなく、アミノ酸類の血中濃度上
昇のための方法が提供されることである。
【００６３】さらに、本発明の利点は、チロシン、フェ
ニルアラニンおよびグリシンのようなアミノ酸類を新生
児に対して安全にデリバリするための方法を提供するこ
とである。
ニルアラニンおよびグリシンのようなアミノ酸類を新生
児に対して安全にデリバリするための方法を提供するこ
とである。
【００６４】本発明のもうひとつの利点は、これまで安
定性が問題であったアミノ酸類の血中濃度上昇のための
方法が提供されることである。
定性が問題であったアミノ酸類の血中濃度上昇のための
方法が提供されることである。
【図１】 ジペプチドのボーラス注入後のジペプチドお
よび構成アミノ酸類についてのアミノ酸類の経時的血中
レベルを例示したものである。
よび構成アミノ酸類についてのアミノ酸類の経時的血中
レベルを例示したものである。
【図２】 数個のジペプチド類のジペプチドクリアラン
スを示している。
スを示している。
【図３】 あるジペプチド類の分布の容量（Ｖβ）を示
している。
している。
【図４】 あるジペプチド類の最終半減期を示してい
る。
る。
【図５】 種々のジペプチド類から放出されたグルタミ
ンの動態パラメーターを示している。
ンの動態パラメーターを示している。
【図６】 ジペプチド分解から放出されたグリシンの動
態パラメーターを示している。
態パラメーターを示している。
【図７】 ジペプチド分解から放出されたアラニンの動
態パラメーターを示している。
態パラメーターを示している。
【図８】 ジペプチド分解から放出されたチロシンの動
態パラメーターを示している。
態パラメーターを示している。
フロントページの続き (72)発明者 ロス シー．スミス オーストラリア国 シドニー、ロイアル ノース ショア ホスピタル、ワレス フ リーボーン ブロック、レベル ２（番地 なし)
Claims (18)
- 【請求項１】 アミノ酸類を患者に非経口的に投与する
方法で、ペプチド類の形態で所望のアミノ酸類を患者に
投与すること；および血中からの前記アミノ酸類の所望
のクリアランスを得るため前記ペプチド類の構造を選択
すること；の段階からなる前記方法。 - 【請求項２】 前記ペプチド類がジペプチド類であるこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記ペプチド類がグルタミン、チロシ
ン、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選
択された少なくとも１個のアミノ酸を提供することを特
徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記ペプチド類が静脈内に投与されるこ
とを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記ペプチド類が他の薬物類と共に投与
されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 前記ペプチド類が、ＧｌｙＴｙｒ；Ａｌ
ａＴｙｒ；ＴｙｒＡｌａ；ＧｌｎＧｌｙ；ＧｌｙＧｌ
ｎ；ＧｌｎＡｌａ；およびＡｌａＧｌｎからなる群から
選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 高い血中濃度で存在すると有毒であるか
もしれないアミノ酸類を患者に投与するための方法で、
前記患者の血流から前記アミノ酸類の十分に急速なクリ
アランスを規定する構造を有するペプチドの１成分とし
て前記アミノ酸類を提供する段階からなることを特徴と
する前記方法。 - 【請求項８】 患者に非経口的に投与されたアミノ酸類
の血中レベルを制御する方法で、 前記アミノ酸類をペプチドとして前記患者に静脈内に投
与すること；および患者血液から前記アミノ酸類の所望
のクリアランスを提供するために前記ペプチドの構造を
選択することからなる前記方法。 - 【請求項９】 前記ペプチド類がジペプチド類であるこ
とを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 前記ペプチド類がグルタミン、チロシ
ン、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選
択された少なくとも１個のアミノ酸を提供することを特
徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１１】 前記ペプチド類が静脈内に投与される
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１２】 前記ペプチド類が他の薬物類と共に投
与されることを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１３】 前記ペプチド類が、ＧｌｙＴｙｒ；Ａ
ｌａＴｙｒ；ＴｙｒＡｌａ；ＧｌｎＧｌｙ；ＧｌｙＧｌ
ｎ；ＧｌｎＡｌａ；およびＡｌａＧｌｎからなる群から
選択されることを特徴とする請求項８に記載の方法。 - 【請求項１４】 新生児に対してアミノ酸類を非経口的
に投与する方法で、 前記アミノ酸類をジペプチド類として投与すること；お
よび新生児の血液から前記アミノ酸類の所望のクリアラ
ンスを提供するために前記ペプチドの構造を選択するこ
とからなる前記方法。 - 【請求項１５】 前記ジペプチド類がグルタミン、チロ
シン、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から
選択された少なくとも１個のアミノ酸を提供することを
特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記ジペプチド類が静脈内に投与され
ることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記ジペプチド類が他の薬物類と共に
投与されることを特徴とする請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１８】 前記ジペプチド類が、ＧｌｙＴｙｒ；
ＡｌａＴｙｒ；ＴｙｒＡｌａ；ＧｌｎＧｌｙ；ＧｌｙＧ
ｌｎ；ＧｌｎＡｌａ；およびＡｌａＧｌｎからなる群か
ら選択されることを特徴とする請求項１４に記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13250093A | 1993-10-05 | 1993-10-05 | |
| US08/132,500 | 1993-10-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149665A true JPH07149665A (ja) | 1995-06-13 |
Family
ID=22454334
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24094994A Pending JPH07149665A (ja) | 1993-10-05 | 1994-10-05 | 血中アミノ酸レベルの制御方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0646375A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07149665A (ja) |
| AU (1) | AU7309094A (ja) |
| CA (1) | CA2133002A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019059356A1 (ja) * | 2017-09-25 | 2019-03-28 | 花王株式会社 | 高吸収型経口チロシン製剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0461261A1 (en) * | 1989-05-12 | 1991-12-18 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oligopeptide mixture and composition containing the same |
| US5189016A (en) | 1990-05-18 | 1993-02-23 | Clintec Nutrition Co. | Nutrient compositions containing peptides and method for administering the same |
| US5122515A (en) | 1990-06-19 | 1992-06-16 | Smith Ross C | Nutrient composition containing dipeptides and method for administering the same |
-
1994
- 1994-09-20 AU AU73090/94A patent/AU7309094A/en not_active Abandoned
- 1994-09-27 CA CA 2133002 patent/CA2133002A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-04 EP EP94115571A patent/EP0646375A1/en not_active Withdrawn
- 1994-10-05 JP JP24094994A patent/JPH07149665A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019059356A1 (ja) * | 2017-09-25 | 2019-03-28 | 花王株式会社 | 高吸収型経口チロシン製剤 |
| US11278586B2 (en) | 2017-09-25 | 2022-03-22 | Kao Corporation | Highly absorbable oral tyrosine formulation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2133002A1 (en) | 1995-04-06 |
| AU7309094A (en) | 1995-04-27 |
| EP0646375A1 (en) | 1995-04-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051206 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Effective date: 20070116 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 |