WO2019059356A1 - 高吸収型経口チロシン製剤 - Google Patents

高吸収型経口チロシン製剤 Download PDF

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glycyltyrosine
salt
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晃太郎 田村
真純 岩下
慶彦 峯岸
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花王株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a superabsorbent oral tyrosine preparation with improved bioresorbability of tyrosine.
  • Tyrosine is one of the amino acids that constitute proteins, and is also used as a nutrient component for amino acid infusion and oral nutrition. Moreover, since it is a precursor of the neurotransmitter dopamine in the brain, it is known to reduce stress and depressive symptoms (Non Patent Literatures 1 and 2), and is also used as a component of health foods such as supplements. There is.
  • tyrosine is known to be poorly water-soluble and to be poorly bioabsorbable.
  • it has been carried out to improve the solubility of tyrosine by derivatizing tyrosine. For example, it has been reported that when alanyltyrosine is orally administered, the blood level of tyrosine is rapidly increased (Patent Document 1). However, it was not sufficient to increase the bioavailability of tyrosine.
  • Patent Document 2 Also known is a method of instilling tyrosine as a dipeptide which is difficult to instillate in the form of free amino acids as a dipeptide (Patent Document 2 etc.), but does not increase the blood concentration of tyrosine by oral intake.
  • Patent Document 1 International Patent Publication No. 2009/038106
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-121928
  • Non-patent Document 1 Tyrosine for depression. J. Psychiat. Res. 1982-83 Vol. 17 No. 2 p175-180
  • Treatment with tyrosine, a neurotransmitter precursor reduces environmental stress in human. Brain Res. Bull. 1989 Vol. 22 p759-762
  • the present invention relates to the following 1) to 6).
  • An oral preparation with improved bioresorbability of tyrosine which comprises glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof.
  • An agent for increasing body tyrosine concentration which comprises glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • An agent for the prophylaxis or amelioration of symptoms resulting from depletion of a brain neurotransmitter which comprises glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • a method for improving the bioresorbability of tyrosine wherein glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof is orally taken or administered.
  • a method for increasing the internal tyrosine concentration wherein glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof is orally taken or administered.
  • a method for preventing or ameliorating a symptom resulting from depletion of a brain neurotransmitter wherein glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof is orally taken or administered.
  • the graph which shows the blood tyrosine level after formulation administration.
  • Graph showing the maximum blood concentration (Cmax) and the area under the rising blood concentration-time curve (iAUC) after administration of the preparation.
  • An object of the present invention is to provide a tyrosine preparation which is excellent in the bioabsorbability of tyrosine when taken orally.
  • the present inventors examined in view of the above problem, when orally administered glycyltyrosine, which is a dipeptide derivative of tyrosine, the bioabsorbability of tyrosine is remarkably improved, and the effect is superior to that of alanyltyronin. Found out that
  • tyrosine which has been known to have low bioavailability by oral intake. Therefore, it is possible to efficiently exert tyrosine-based physiological activity with a smaller intake.
  • tyrosine preparation in which the bioabsorbability of tyrosine is improved
  • tyrosine preparation high absorption type oral tyrosine preparation
  • tyrosine preparation in which the bioabsorbability of tyrosine is improved
  • tyrosine preparation high absorption type oral tyrosine preparation
  • tyrosine preparation in which the bioabsorbability of tyrosine is improved
  • tyrosine preparation high absorption type oral tyrosine preparation
  • tyrosine preparation hereinafter abbreviated as "tyrosine preparation”
  • tyrosine preparation is represented by the following formula (1)
  • the tyrosine which is a dipeptide and its constituent amino acid may be any of L-form, D-form and DL-form, but L-form is preferable.
  • salts of glycyltyrosine acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts and the like can be mentioned.
  • acid addition salts inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates, nitrates and phosphates, acetates, maleates, fumarates, citrates, malates, lactates, ⁇ -ketoglutarates And organic acid salts such as gluconate and caprylate.
  • metal salts include salts of alkali metals (such as potassium and sodium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), aluminum salts, zinc salts and the like.
  • Ammonium salts include salts such as ammonium and tetramethyl ammonium.
  • organic amine addition salts include triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, lysine, arginine, N-methyl-D- Salts such as glucamine are mentioned.
  • the solvate includes, for example, a solvate with water, an alcohol solvent (eg, ethanol etc.), preferably a hydrate.
  • an alcohol solvent eg, ethanol etc.
  • glycyltyrosine may be produced by any production method such as a chemical synthesis method, a protein hydrolysis method, an enzymatic method or a fermentation method.
  • a chemical synthesis method such as a chemical synthesis method, a protein hydrolysis method, an enzymatic method or a fermentation method.
  • methods obtained by enzymatic hydrolysis of natural proteins having the corresponding amino acid sequences and methods described in Berichte der Deutschen Chemischenmaschine, p. 2486 (1904) Chemical synthesis methods and the like can be mentioned.
  • glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof in the present invention commercially available products sold by Evonik Co., Ltd., Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Wako Pure Chemical Industries, Ltd. and the like can also be used.
  • glycyltyrosine significantly improves the bioabsorbability of tyrosine as compared with oral administration of tyrosine, as shown in the Examples below, and its action is superior to alanyltyrosine. Therefore, a preparation containing glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof can be an oral preparation (superabsorbent oral tyrosine preparation) having improved bioresorbability of tyrosine.
  • the “oral preparation having improved the bioabsorbability of tyrosine” is, more specifically, when orally administered to a human or non-human animal, it is rapidly absorbed into the body and tyrosine in the body as compared to when tyrosine itself is administered. It means a preparation that increases the concentration.
  • the improvement in bioabsorbability or the increase in in vivo tyrosine concentration can be achieved by the maximum blood concentration (Cmax) after administration of the preparation, or the area under the rising blood concentration-time curve (iAUC: increase area under time) for a certain period after administration. It can evaluate by measuring a curve etc.
  • glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof is optionally mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, and methods known in the art (eg, fluidized bed granulation, Agitation granulation, extrusion granulation, rolling granulation, air flow granulation, compression molding granulation, crushing granulation, spray granulation, granulation methods such as spray granulation, pan coating, fluidized bed coating, dry coating etc.
  • various coating methods eg, pharmaceutical preparations, supplements, etc.
  • coating methods eg, puff dry, excess steam method, foam mat method, swelling methods such as microwave heating method, extrusion methods such as extrusion granulator and extruder, etc.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, saccharides such as lactose, sucrose, glucose, sucrose, mannitol, sorbitol, potato, potato, wheat, corn starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sodium bicarbonate, sodium chloride, etc.
  • Inorganic substances crystalline cellulose, excipients such as vegetable powder such as licorice powder, gentian powder, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disintegrating agent such as sodium alginate, stearin Lubricants such as magnesium acid, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol and silicone oil, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose, gelatin, binder such as starch paste, fatty acid ester etc. Agents, plasticizers such as glycerin.
  • flavor, a flavor agent, a sweetening agent etc. and another pharmacologically active ingredient etc. can also be contained further as needed.
  • sweeteners, colorants, preservatives, thickeners, thickeners, antioxidants, color formers, bleaches, fungicides, gum bases, bitter tastes that are recognized as food additives , Enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifying agents, manufacturing agents, flavors, spice extracts and the like can be appropriately blended.
  • the dosage form of the tyrosine preparation of the present invention is, for example, a solid preparation such as powder, tablet, granule, pill, pellet, capsule etc., suspension, emulsion, dip, decoction, syrup, solution, elixir, extract And liquid preparations such as tinctures and flow extracts.
  • a food preparation for example, it may be in the form of powdered food, sheet-like food, capsule-like food, tablet-like food, fluid food, drink agent and the like.
  • the content of glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof in the tyrosine preparation of the present invention is appropriately selected according to the form of the preparation, administration or intake method, expected effects by administration or intake, etc. It is usually 0.01% by mass or more, preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1% by mass or more, still more preferably 5% by mass or more, and preferably 90% by mass or less, in terms of glycyltyrosine Is 80% by mass or less, more preferably 70% by mass or less, and still more preferably 60% by mass or less. Also, it is 0.01 to 90% by mass, preferably 0.5 to 80% by mass, more preferably 1 to 70% by mass, and still more preferably 5 to 60% by mass.
  • tyrosine preparation of the present invention When the tyrosine preparation of the present invention is administered or ingested to a living body, the active ingredient glycyltyrosine is rapidly decomposed to tyrosine in the body, and the biological tyrosine possessed by tyrosine is rapidly exerted by increasing the concentration of tyrosine in the body. It can.
  • Physiological activity possessed by tyrosine includes replacement of the brain neurotransmitter by converting it into a brain neurotransmitter (dopamine, catecholamine such as noradrenaline, adrenaline, etc.).
  • the tyrosine preparation of the present invention results from the reduction of body tyrosine concentration and the depletion of brain neurotransmitters as an agent for increasing body tyrosine concentration and further as a preventive or ameliorating agent for symptoms resulting from depletion of brain neurotransmitters. It can be used to prevent or ameliorate symptoms such as fatigue, depression, sleepiness, loss of concentration, loss of attention, loss of motivation and the like.
  • the administration or intake of the tyrosine preparation of the present invention varies depending on the administration or intake form, age of the recipient or recipient, body weight etc., it is usually converted to glycyl tyrosine per day for adults, It is 1 mg or more, preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg or more, and 4000 mg or less, preferably 2000 mg or less, more preferably 1000 mg or less. Also, it is 1 to 4000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 100 to 1000 mg.
  • Such administration or intake can be performed once a day or in divided doses.
  • the subject of administration or intake of the tyrosine preparation of the present invention is preferably human, but may be non-human animals (mammals, birds, reptiles, amphibians, fish etc.).
  • a person who is low in body tyrosine concentration a person who is deficient in intracerebral neurotransmitter, a symptom resulting from a decrease in in vivo tyrosine concentration or brain neurotransmitter depletion, such as fatigue, depression, sleepiness, concentration
  • Examples include humans who expect to prevent or ameliorate symptoms such as depression, loss of alertness, and decline in motivation.
  • the oral preparation which improved the bioabsorbability of tyrosine containing ⁇ 1> glycyl tyrosine or its salt, or those solvates.
  • the preparation of ⁇ 1> which is a ⁇ 2> liquid or solid preparation.
  • the preparation of ⁇ 2> which is a ⁇ 3> food preparation.
  • the internal body tyrosine concentration increasing agent which uses ⁇ 4> glycyl tyrosine or its salt, or those solvates as an active ingredient.
  • An agent for the prophylaxis or amelioration of symptoms resulting from depletion of a brain neurotransmitter which comprises glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the biological absorption improvement method of tyrosine which orally ingests or administers ⁇ 6> glycyl tyrosine or its salt, or those solvates.
  • ⁇ 7> The method of ⁇ 6>, wherein oral ingestion or administration is ingestion or administration by a liquid or solid preparation.
  • ⁇ 8> The method of ⁇ 6>, wherein oral intake or administration is intake by a food preparation.
  • ⁇ 9> A method for increasing body tyrosine concentration, wherein orally taking or administering glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof.
  • a method for preventing or ameliorating a symptom resulting from depletion of a neurotransmitter in a brain which comprises orally taking or administering glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof.
  • any one of ⁇ 11> to ⁇ 3>, ⁇ 7> to ⁇ 8>, or the agent of ⁇ 4> or ⁇ 5>, containing glycyltyrosine or a salt thereof, or a solvate thereof The amount is usually 0.01% by mass or more, preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1% by mass or more, still more preferably 5% by mass or more, and 90% by mass in terms of glycyltyrosine
  • the content is preferably 80% by mass or less, more preferably 70% by mass or less, and still more preferably 60% by mass or less.
  • the administration or intake of glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof, or a preparation containing the same is usually When reduced, it is 1 mg or more, preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg or more, and 4000 mg or less, preferably 2000 mg or less, more preferably 1000 mg or less. Also, it is 1 to 4000 mg, preferably 10 to 2000 mg, more preferably 100 to 1000 mg.
  • glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof for producing an oral preparation having an improved bioabsorbability of ⁇ 13> tyrosine.
  • the glycyl tyrosine or its salt or those solvates used orally in order to improve the bioabsorbability of ⁇ 14> tyrosine.
  • glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof for producing an agent for increasing body tyrosine concentration.
  • the glycyl tyrosine or its salt or those solvates in order to increase the ⁇ 17> internal body tyrosine concentration.
  • ⁇ 18> A method for non-therapeutic use of glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof for increasing the concentration of in vivo tyrosine.
  • glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of an agent for the prophylaxis or amelioration of symptoms resulting from the intracerebral neurotransmitter depletion.
  • ⁇ 21> A method for non-therapeutic use of glycyltyrosine or a salt thereof or a solvate thereof for preventing or ameliorating a symptom resulting from depletion of intracerebral neurotransmitter.
  • Example 1 Bioabsorbability improvement effect of tyrosine by oral administration of glycyltyrosine
  • venous blood was collected from the fundus using a heparin-treated hematocrit micro blood collection tube (VITREX) under isoflurane anesthesia. This was centrifuged (8,000 ⁇ g, 10 minutes, 4 ° C.) to obtain plasma.
  • VITREX heparin-treated hematocrit micro blood collection tube
  • Peak blood concentration (Cmax) and area under the rising blood concentration-time curve (iAUC) The maximum blood concentration (Cmax) after sample administration and the area under the blood concentration-time curve (iAUC: increase area under the) up to 60 minutes after administration calculated based on the blood tyrosine concentration in each administration group The curve is shown in FIG. Each value is shown as mean ⁇ standard error. One-way analysis of variance was performed for statistical analysis, and Dunnet was used for post-hoc test (*; p ⁇ 0.05, **; p ⁇ 0.01, which indicates significant for the tyrosine-administered group). Cmax and iAUC showed significantly higher values only in the glycyltyrosine-administered group as compared to the tyrosine-administered group (FIG. 2).
  • the dose of 0.55 mmol / kg body weight examined this time corresponds to 10 times the solubility of tyrosine, and both glycyltyrosine and alanyltyrosine in the administration sample are completely dissolved in water.
  • the oral administration / intake of glycyltyrosine was confirmed to have an excellent action to improve the bioabsorbability of tyrosine. Therefore, the action is not due to the improvement of solubility but is considered to be an effect inherent to glycyltyrosine.

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Abstract

経口摂取した場合にチロシンの生体吸収性が優れたチロシン製剤を提供する。　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤。

Description

高吸収型経口チロシン製剤
　本発明はチロシンの生体吸収性を向上させた高吸収型経口チロシン製剤に関する。
　チロシンは、タンパク質を構成するアミノ酸の一種で、アミノ酸輸液や経口栄養剤などの栄養成分としても用いられている。また、脳内神経伝達物質ドーパミンの前駆体であることから、ストレスやうつ症状を軽減することが知られており（非特許文献１，２）、サプリメント等の健康食品の成分としても用いられている。
　一方、チロシンは難水溶性であり、生体吸収性が低いことが知られている。これに対して、チロシンを誘導体化することによりチロシンの溶解性を改善することが行われている。例えば、アラニルチロシンを経口投与した場合に、チロシンの血中濃度が速やかに上昇されることが報告されている(特許文献１)。しかしながら、チロシンの生体利用率を高めるには十分ではなかった。
　また、遊離アミノ酸の形態での点滴投与が困難なチロシンをジペプチドとして点滴投与る方法(特許文献２等)も知られているが、経口摂取でチロシンの血中濃度を高めるものではない。
　　〔特許文献１〕国際特許公開第２００９／０３８１０６号
　　〔特許文献２〕特開平２－１２１９２８号公報
　　〔非特許文献１〕Tyrosine for depression. J. Psychiat. Res. 1982-83 Vol.17 No.2 p175-180
　　〔非特許文献２〕Treatment with tyrosine, a neurotransmitter precursor, reduces environmental stress in human. Brain Res. Bull. 1989 Vol.22 p759-762
　本発明は、以下の１）～６）に係るものである。
　１）グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤。
　２）グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする体内チロシン濃度増加剤。
　３）グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤。
　４）グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、チロシンの生体吸収性向上方法。
　５）グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、体内チロシン濃度の増加方法。
　６）グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善方法。
製剤投与後の血中チロシン濃度を示すグラフ。 製剤投与後の最高血中濃度（Cmax）及び上昇血中濃度－時間曲線下面積（iAUC）を示すグラフ。
発明の詳細な説明
　本発明は、経口摂取した場合にチロシンの生体吸収性が優れるチロシン製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題に鑑み検討したところ、チロシンのジペプチド誘導体であるグリシルチロシンを経口投与した場合に、チロシンの生体吸収性が格段に向上し、その効果はアラニルチロンシンより優れていることを見出した。
　本発明によれば、経口摂取による生体利用率が低いことが知られていたチロシンの血中移行性を高めることができる。したがって、より少ない摂取量でチロシンに基づく生理活性を効率的に発揮させることが可能となる。
　本発明のチロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤（「高吸収型経口チロシン製剤」；以下、「チロシン製剤」と略称する）において、「グリシルチロシン」は、下記式（１）で示されるジペプチドであり、その構成アミノ酸であるチロシンは、Ｌ体、Ｄ体、ＤＬ体のいずれであってもよいが、Ｌ体が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　グリシルチロシンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩等が挙げられる。
　酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α－ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
　金属塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。
　アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。
　有機アミン付加塩としては、例えばトリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等の塩が挙げられる。
　溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられ、好適には水和物である。
　本発明におけるグリシルチロシンは、化学合成法、蛋白質加水分解法、酵素法または発酵法など、いずれの製造方法で製造されたものでもよい。
　例えば、該当アミノ酸配列を有する天然蛋白質を酵素的に加水分解することによって得る方法や、ベリヒテ・デァ・ドイチェン・ケミッシェン・ゲゼルシャフト（Berichte der  Deutschen Chemischen Gesellschaft）、2486頁（1904年）に記載された化学合成法等が挙げられる。
　また、本発明におけるグリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、エボニック社、東京化成工業社、和光純薬工業社等から販売されている市販品を用いることもできる。
　グリシルチロシンの経口投与は、後記実施例に示すように、チロシンを経口投与した場合に比べてチロシンの生体吸収性が格段に向上し、その作用はアラニルチロシンよりも優れている。
　したがって、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤は、チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤（高吸収型経口チロシン製剤）となり得る。
　「チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤」とは、詳細には、ヒトまたは非ヒト動物へ経口投与した場合に、チロシン自体を投与した場合に比べて、速やかに生体に吸収され体内チロシン濃度を増大させる製剤を意味する。
　尚、生体吸収性の向上又は体内チロシン濃度の増大は、製剤投与後の最高血中濃度（Cm ax）や投与後一定期間の上昇血中濃度－時間曲線下面積（iAUC：increase area under th e curve）等を測定することにより評価することができる。
　本発明のチロシン製剤は、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、必要により製剤学的に許容し得る担体と混合し、当該技術分野において公知の方法（例えば、流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成型造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等）により製造され、各種の製剤（例えば医薬製剤、サプリメント等の食品製剤等）として提供される。
　製剤学的に許容し得る担体としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。
　また、当該製剤中には、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の薬効成分等を含有させることもできる。
　また、食品製剤とする場合は、食品添加物として使用が認められている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等を適宜配合することができる。
　本発明のチロシン製剤の製剤形態は、例えば散剤、錠剤、顆粒剤、丸剤、ペレット、カプセル剤等の固形製剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の液体製剤等が挙げられる。
　また、食品製剤の場合は、例えば粉末食品、シート状食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態とすることができる。
　本発明のチロシン製剤中のグリシルチロシンもしくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は、製剤形態、投与又は摂取法、投与または摂取により期待される効果等に応じて適宜選択されるが、グリシルチロシンに換算して、通常０．０１質量％以上、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上であり、且つ９０質量％以下、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下である。また、０．０１～９０質量％、好ましくは０．５～８０質量％、より好ましくは１～７０質量％、さらに好ましくは５～６０質量％である。
　本発明のチロシン製剤を生体に投与又は摂取した場合、有効成分であるグリシルチロシンが、体内で速やかにチロシンに分解され、体内チロシン濃度を増加することにより、チロシンが有する生理活性を速やかに発揮し得る。
　チロシンが有する生理活性としては、脳内神経伝達物質（ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン等のカテコールアミン）に変換することによる、当該脳内神経伝達物質の補充が挙げられる。
　したがって、本発明のチロシン製剤は、体内チロシン濃度増加剤として、さらには脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤として、体内チロシン濃度の低下や脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状、例えば疲労感、うつ症状、眠気、集中力の低下、注意力の低下、意欲の低下などの症状の予防又は改善のために使用することができる。
　本発明のチロシン製剤の投与又は摂取量は、投与又は摂取形態、被投与者又は摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し１日あたり、グリシルチロシンに換算して、１ｍｇ以上、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上であり、且つ４０００ｍｇ以下、好ましくは２０００ｍｇ以下、より好ましくは１０００ｍｇ以下である。また、１～４０００ｍｇ、好ましくは１０～２０００ｍｇ、より好ましくは１００～１０００ｍｇである。
　斯かる投与又は摂取は、１日に１回または数回に分けて行うことができる。
　本発明のチロシン製剤の投与又は摂取の対象は、ヒトであるのが好ましいが、ヒト以外の動物（ほ乳類、鳥類、は虫類、両性類、魚類等）であってもよい。好ましくは、体内チロシン濃度の低下や脳内神経伝達物質が不足しているヒト、体内チロシン濃度の低下や脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状、例えば疲労感、うつ症状、眠気、集中力の低下、注意力の低下、意欲の低下などの症状の予防又は改善を期待するヒトが挙げられる。
上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
＜１＞グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤。
＜２＞液状又は固形製剤である＜１＞の製剤。
＜３＞食品製剤である＜２＞の製剤。
＜４＞グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする体内チロシン濃度増加剤。
＜５＞グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤。
＜６＞グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、チロシンの生体吸収性向上方法。
＜７＞経口的な摂取又は投与が液状又は固形製剤による摂取又は投与である、＜６＞の方法。
＜８＞経口的な摂取又は投与が食品製剤による摂取である、＜６＞の方法。
＜９＞グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、体内チロシン濃度の増加方法。
＜１０＞グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善方法。
＜１１＞＜１＞～＜３＞、＜７＞～＜８＞のいずれかの製剤、又は＜４＞又は＜５＞の剤において、グリシルチロシンもしくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は、グリシルチロシンに換算して、通常０．０１質量％以上、好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上であり、且つ９０質量％以下、好ましくは８０質量％以下、より好ましくは７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下である。また、０．０１～９０質量％、好ましくは０．５～８０質量％、より好ましくは１～７０質量％、さらに好ましくは５～６０質量％である。
＜１２＞＜１＞～＜１０＞において、グリシルチロシンもしくはその塩又はそれらの溶媒和物、又はこれを含有する製剤の投与又は摂取量は、通常成人に対し１日あたり、グリシルチロシンに換算して、１ｍｇ以上、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上であり、且つ４０００ｍｇ以下、好ましくは２０００ｍｇ以下、より好ましくは１０００ｍｇ以下である。また、１～４０００ｍｇ、好ましくは１０～２０００ｍｇ、より好ましくは１００～１０００ｍｇである。
＜１３＞チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤を製造するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
＜１４＞チロシンの生体吸収性を向上させるために経口的に使用される、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
＜１５＞チロシンの生体吸収性を向上させるための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の非治療的な経口的使用方法。
＜１６＞体内チロシン濃度増加剤を製造するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
＜１７＞体内チロシン濃度を増加するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
＜１８＞体内チロシン濃度を増加するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の非治療的使用方法。
＜１９＞脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤を製造するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
＜２０＞脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状を予防又は改善するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
＜２１＞脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状を予防又は改善するための、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の非治療的使用方法。
　以下に、実施例および参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例１　グリシルチロシン経口投与によるチロシンの生体吸収性向上効果
（１）方法
　C57B6Jマウス（日本クレア, 8週齢, 雄性）を1週間の予備飼育後、各群の個体の平均体重が同じになるように群わけし（各群N=４）、各種アミノ酸を表１の投与量となるように水に懸濁したものを作製し、ゾンデにて経口投与した。投与前、投与15, 30, 45, 60分後にイソフルラン麻酔下においてヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管（VITREX）用いて眼底より静脈血を採取した。これを遠心分離（8,000Ｘg, 10分間, 4℃）することにより血漿を得た。その後、血漿の3倍量の15質量％スルホサリチル酸水溶液を加えて混合し、遠心分離（8,000Ｘg, 10分間, 4℃）を行うことによりタンパク質を除去して得られた血漿を分析用サンプルとした。分析用サンプル中のアミノ酸の定量はLC-MS/MSを用いて実施した。液体クロマトグラフィーは、Infinity 1290 （Agilent）、質量分析は3200 QTRAP（AB Sciex）を用いた。
　なお、グリシルチロシン投与群のコントロールとしてチロシン投与群および、チロシンとグリシン（それぞれ等モル量）混合投与群を設定した。また、効果比較のためにアラニルチロシン投与群も設定した。また、各投与物は表２記載の製品を用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（２）結果
１．血中チロシン濃度
　投与後いずれの時間においても、血漿中にグリシルチロシンおよびアラニルチロシンは検出されなかった（結果示さず）。
　チロシン投与群、チロシンとグリシン混合投与群、グリシルチロシン投与群および、アラニルチロシン投与群の血中チロシン濃度の経時変化および、チロシンとグリシン混合投与群とグリシルチロシン投与群の血中グリシン濃度の経時変化を図１に示す。各値は平均±標準誤差で示した。統計解析については、繰り返しのある2元配置分散分析を行い、ポストホック検定にはDunnetを用いた（**; p<0.01, チロシン0.55mmol/kg体重投与群に対して有意であることを示す）。
　チロシン投与群と比較して、グリシルチロシン投与群のみ、サンプル投与15分後の血中チロシン濃度が有意に高い値を示した（図１）。一方で、投与後いずれの時間においても、チロシンとグリシン混合投与群とグリシルチロシン投与群の血中グリシン濃度には有意な差は見られなかった（図１）。
２．最高血中濃度（Cmax）及び上昇血中濃度－時間曲線下面積（iAUC）
　各投与群の血中チロシン濃度をもとに計算した、サンプル投与後の最高血中濃度（Cmax）および、投与60分後までの上昇血中濃度－時間曲線下面積（iAUC：increase area under the curve）を図２に示す。各値は平均±標準誤差で示した。統計解析には、1元配置分散分析を行い、ポストホック検定にはDunnetを用いた（*; p<0.05, **; p<0.01, チロシン投与群に対して有意であることを示す）。
　ＣｍａｘおよびｉＡＵＣはチロシン投与群と比較して、グリシルチロシン投与群においてのみ有意に高い値を示した（図２）。
　以上の結果から、グリシルチロシンの経口投与・摂取によるチロシンの生体吸収性向上作用は、アラニルチロシンの経口投与・摂取よりも優れていると考えられる。グリシルチロシンおよびアラニルチロシンは、チロシンと比較して溶解度が高いことが知られ、20℃ の水に対する溶解度はそれぞれチロシンの約７５倍、約３６倍とされる（Fust et al., ( 2001) J. Nutr.）。しかし、今回検討した投与量０．５５ｍｍｏｌ／ｋｇ体重は、チロシンの溶解度の１０倍に相当する量であり、投与サンプル中のグリシルチロシンおよびアラニルチロシンは、両者とも完全に水に溶解していたが、これにもかかわらず、グリシルチロシンの経口投与・摂取にのみ、優れたチロシンの生体吸収性向上作用が確認された。したがって、当該作用は溶解度向上によるものではなく、グリシルチロシン固有の効果であると考えられる。
 

Claims (11)

  1. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、チロシンの生体吸収性を向上させた経口製剤。
  2. 　液状又は固形製剤である請求項１記載の製剤。
  3. 　食品製剤である請求項２記載の製剤。
  4. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、グリシルチロシン換算で０．０１質量％以上、９０質量％以下含有する請求項１～３のいずれか１項記載の製剤。
  5. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする体内チロシン濃度増加剤。
  6. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤。
  7. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、チロシンの生体吸収性向上方法。
  8. 　経口的な摂取又は投与が液状又は固形製剤による摂取又は投与である、請求項７記載の方法。
  9. 　経口的な摂取又は投与が食品製剤による摂取である、請求項７記載の方法。
  10. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、体内チロシン濃度の増加方法。
  11. 　グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を経口的に摂取又は投与する、脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善方法。
     
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