JP7008452B2 - 高吸収型経口チロシン製剤 - Google Patents
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Description
1)グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する高吸収型経口チロシン製剤。
2)グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする体内チロシン濃度増加剤。
3)グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α-ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。
有機アミン付加塩としては、例えばトリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リジン、アルギニン、N-メチル-D-グルカミン等の塩が挙げられる。
例えば、該当アミノ酸配列を有する天然蛋白質を酵素的に加水分解することによって得る方法や、ベリヒテ・デァ・ドイチェン・ケミッシェン・ゲゼルシャフト(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft)、2486頁(1904年)に記載された化学合成法等が挙げられる。
したがって、グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する製剤は、高吸収型経口チロシン製剤となり得る。
「高吸収型経口チロシン製剤」とは、ヒトまたは非ヒト動物へ経口投与した場合に、チロシン自体を投与した場合に比べて、速やかに生体に吸収され体内チロシン濃度を増大させる製剤を意味する。
尚、生体吸収性の向上又は体内チロシン濃度の増大は、製剤投与後の最高血中濃度(Cmax)や投与後一定期間の上昇血中濃度-時間曲線下面積(iAUC:increase area under the curve)等を測定することにより評価することができる。
製剤学的に許容し得る担体としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等が挙げられる。
また、食品製剤とする場合は、食品添加物として使用が認められている甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等を適宜配合することができる。
また、食品製剤の場合は、例えば粉末食品、シート状食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態とすることができる。
チロシンが有する生理活性としては、脳内神経伝達物質(ドーパミン、ノルアドレナリン、アドレナリン等のカテコールアミン)に変換することによる、当該脳内神経伝達物質の補充が挙げられる。
したがって、本発明のチロシン製剤は、体内チロシン濃度増加剤として、さらには脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤として、体内チロシン濃度の低下や脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状、例えば疲労感、うつ症状、眠気、集中力の低下、注意力の低下、意欲の低下などの症状の予防又は改善のために使用することができる。
斯かる投与又は摂取は、1日に1回または数回に分けて行うことができる。
<1>グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する高吸収型経口チロシン製剤。
<2>液状又は固形製剤である<1>の製剤。
<3>食品製剤である<2>の製剤。
<4>グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする体内チロシン濃度増加剤。
<5>グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤。
<6><1>~<3>のいずれかの製剤、又は<4>又は<5>の剤において、グリシルチロシンもしくはその塩又はそれらの溶媒和物の含有量は、グリシルチロシンに換算して、通常0.01質量%以上、好ましくは0.5質量%以上、より好ましくは1質量%以上、さらに好ましくは5質量%以上であり、且つ90質量%以下、好ましくは80質量%以下、より好ましくは70質量%以下、さらに好ましくは60質量%以下である。また、0.01~90質量%、好ましくは0.5~80質量%、より好ましくは1~70質量%、さらに好ましくは5~60質量%である。
<7><1>~<3>のいずれかの製剤、又は<4>又は<5>の剤の投与又は摂取量は、通常成人に対し1日あたり、グリシルチロシンに換算して、1mg以上、好ましくは10mg以上、より好ましくは100mg以上であり、且つ4000mg以下、好ましくは2000mg以下、より好ましくは1000mg以下である。また、1~4000mg、好ましくは10~2000mg、より好ましくは100~1000mgである。
(1)方法
C57B6Jマウス(日本クレア, 8週齢, 雄性)を1週間の予備飼育後、各群の個体の平均体重が同じになるように群わけし(各群N=4)、各種アミノ酸を表1の投与量となるように水に懸濁したものを作製し、ゾンデにて経口投与した。投与前、投与15, 30, 45, 60分後にイソフルラン麻酔下においてヘパリン処理ヘマトクリット微量採血管(VITREX)用いて眼底より静脈血を採取した。これを遠心分離(8,000Xg, 10分間, 4℃)することにより血漿を得た。その後、血漿の3倍量の15質量%スルホサリチル酸水溶液を加えて混合し、遠心分離(8,000Xg, 10分間, 4℃)を行うことによりタンパク質を除去して得られた血漿を分析用サンプルとした。分析用サンプル中のアミノ酸の定量はLC-MS/MSを用いて実施した。液体クロマトグラフィーは、Infinity 1290 (Agilent)、質量分析は3200 QTRAP(AB Sciex)を用いた。
なお、グリシルチロシン投与群のコントロールとしてチロシン投与群および、チロシンとグリシン(それぞれ等モル量)混合投与群を設定した。また、効果比較のためにアラニルチロシン投与群も設定した。また、各投与物は表2記載の製品を用いた。
1.血中チロシン濃度
投与後いずれの時間においても、血漿中にグリシルチロシンおよびアラニルチロシンは検出されなかった(結果示さず)。
チロシン投与群、チロシンとグリシン混合投与群、グリシルチロシン投与群および、アラニルチロシン投与群の血中チロシン濃度の経時変化および、チロシンとグリシン混合投与群とグリシルチロシン投与群の血中グリシン濃度の経時変化を図1に示す。各値は平均±標準誤差で示した。統計解析については、繰り返しのある2元配置分散分析を行い、ポストホック検定にはDunnetを用いた(**; p<0.01, チロシン0.55mmol/kg体重投与群に対して有意であることを示す)。
チロシン投与群と比較して、グリシルチロシン投与群のみ、サンプル投与15分後の血中チロシン濃度が優位に高い値を示した(図1)。一方で、投与後いずれの時間においても、チロシンとグリシン混合投与群とグリシルチロシン投与群の血中グリシン濃度には有意な差は見られなかった(図1)。
各投与群の血中チロシン濃度をもとに計算した、サンプル投与後の最高血中濃度(Cmax)および、投与60分後までの上昇血中濃度-時間曲線下面積(iAUC:increase area under the curve)を図2に示す。各値は平均±標準誤差で示した。統計解析には、1元配置分散分析を行い、ポストホック検定にはDunnetを用いた(*; p<0.05, **; p<0.01, チロシン投与群に対して有意であることを示す)。
CmaxおよびiAUCはチロシン投与群と比較して、グリシルチロシン投与群においてのみ有意に高い値を示した(図2)。
Claims (7)
- グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、経口投与した場合に、チロシン自体を投与した場合に比べて体内チロシン濃度を増大させる高吸収型経口チロシン製剤。
- 液状又は固形製剤である請求項1記載の製剤。
- 食品製剤である請求項2記載の製剤。
- グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を、グリシルチロシン換算で0.01質量%以上、90質量%以下含有する請求項1~3のいずれか1項記載の製剤。
- グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする体内チロシン濃度増加剤。
- グリシルチロシン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする脳内神経伝達物質の枯渇から生じる症状の予防又は改善剤。
- 脳内神経伝達物質がドーパミン、ノルアドレナリン及びアドレナリンから選ばれるカテコールアミンである請求項6記載の剤。
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