KR960002738B1

KR960002738B1 - 유로키나아제를 함유하는 혈정용해제

Info

Publication number: KR960002738B1
Application number: KR1019870011020A
Authority: KR
Inventors: 벨젤 디테어; 볼프 헬무트
Original assignee: 바스큘라 래보라토리 인코오포레이티드; 빅토르 구어위치
Priority date: 1986-10-03
Filing date: 1987-10-02
Publication date: 1996-02-26
Also published as: BE1002058A4; SE466531B; DE3731776A1; MY101943A; FR2605225B1; NO874143L; DK519287A; AU7932587A; HUT47032A; FI874320A0; KR880004821A; PT85848B; NO874143D0; FR2605225A1; IT1230114B; DK519287D0; LU87007A1; CA1323300C; IL84061A0; GR871528B

Abstract

내용 없음.

Description

유로키나아제를 함유하는 혈정용해제

본 발명은 환자의 피브린응혈을 용해하여 치료하는 것에 관한 것이다.

피브린응혈의 용해에는 여러가지의 자연발생적 효소가 관여하는 것으로 알려져 있으며, 이들 효소는 환자, 예를들면 생명이 위독할 정도로 응혈이 형성된 관상동맥 환자의 응혈을 용해하는데에 사용되어 왔다. 이러한 효소의예로는 프로-유로키나아제와 유로키나아제의 2종류가 있다. 유로키나아제는 단쇄의 효소원형태(프로-유로키나아제)로 생체내 합성되어 단백질 융해분열에 의해 2쇄 형태(유로키나아제)로 전환되는 것으로 추정된다. 프로-유로키나아제일명 단쇄 유리나리 플라즈미노겐 액티베이터(scu-PA)라고도 부른다.

유로키나아제및 프로-유로키나아제는 모두 유한 심근 괴사증을 억제하거나 예방하기 위하여 초기심근경색증의 혈정용해에 사용할 수 있다. 유로키나아제는 이러한 용도에 1,000,000I.U. 이상의 용량으로 사용되며, 단위 투여시마다 2,000,000I.U. 내지 3,000,000I.U.를 정맥내 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 처방에 대한 프로-유로키나아제의 사용에 관하여는 현재 연구가 진행중이며, 지금까지 알려진 결과로는 6,500,000I.U. 이상의 용량을 사용해야만 양호한 결과를 얻을 수 있는 것으로 알려졌다.

원래, 프로-유로키나아제및 유로키나아제는 별개로 정확하게 투여되는 경우에 최대의 효과가 얻어지는 것으로 예상되었었다. 그러나, 유로키나아제는 놀랍게도 프로-유로키나아제의 치료활성에 상승효과를 나타내는 것으로 판명되었다. 구체적으로, 처음에 유로키나아제를 볼러스 투여한 경우에는 나중에 프로-유로키나아제를 투여하는 것이 매우 효과적이며, 이렇게 할 경우 양호한 치료효과를 얻는데에 필요한 전체투여량을 극적으로 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

또, 그러한 상승효과는 먼저 유로키나아제를 투여한 다음 프로-유로키나아제를 나중에 투여하는 경우에만 나타나는 것이 아니고, 프로-유로키나아제를 먼저 투여한 다음 유로키나아제를 나중에 투여하는 경우, 뿐만 아니라 더블 배럴형 주사기를 사용하여 각각을 별도로 주사 또는 수액투여하거나 프로-유로키나아제와 유로키나아제의 혼합물을 1회에 주사하여 프로-유로키나아제와 유로키나아제를 동시에 투여하는 경우에도 상승효과가 발휘되는 것으로 판명되었다.

따라서, 본 발명은 유효량이 유로키나아제및 프로-유로키나아제를 동시에 또는 상승효과를 발휘하기에 충분한 시간간격으로 순차적으로 투여하여 치료를 요하는 환자의 피브린 응혈을 용해하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 유리배합 또는 고정배합된 유로키나아제및 프로-유로키나아제를 혈정용해제로서 사용하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 프로-유로키나아제의 혈정용해효과를 강화하기 위한 약제를 제조하는데 유로키나아제를 사용하는 방법을 제공한다.

"상승효과"라 함은 2종류의 활성약제를 개별적으로 투여할때의 첨가효과에서 기대되는 것보다 우수한 피브린 응혈용해 활성(용해 속도, 용해량 또는 양자의 측면에서)을 나타냄을 말한다.

유로키나아제는 저분자량형태(LMW-UK, 분자량∼33,000달톤) 또는 고분자량 형태(HMW-UK, 분자량∼55,000달톤)로 사용할 수 있으며, 이중 고분자량 형태가 바람직하다. 상기 유로키나아제는 오줌등과 같은 천연물로부터 얻을 수도 있고, W. E. Holmes 등의 문헌 [Bio/Technology 3 923 (1985)]에 보고된 바와같이 초기에 형성된 단쇄형태(프로-유로키나아제)의 분열을 포함하는 재조합 DNA 기술에 의해 얻을 수도 있다. 고분자량 유로키나아제는 UKidan(등록상표) 또는 Actosolv(등록상표)라는 명칭으로 시판되고 있으며, 저분자량 유로키나아제는 Abbokinase(등록상표)라는 명칭으로 시판되고 있다.

프로-유로키나아제도 유럽특허 제40238호에 기술된 바와같이 오줌으로부터 얻을 수 있으며, 또한 천연 셀라인이나 재조합 DNA 기술에 의해 변형된 셀라인의 배양물로부터 얻을 수도 있고, 글리코실레이션의 정도 또는 기타 특성면에서 상이한 형태로 얻을 수도 있다.

본 발명에서 사용하는 프로-유로키나아제는 일반적으로 유럽 특허출원 제92182호의 제A도의 프로-유로키나아제에 도시된 바와같은 아미노산 서열을 갖는 -20에서 -1까지의 리이드 서열을 무시한 프로-유로키나아제이다. 그러나, 본 발명의 프로-유로키나아제는 근본적으로 동일한 생물학적 활성을 가지는한 1이상의 아미노산 잔기가 치환, 누락 또는 부가에 의하여 다른 구조로 변형될 수도 있다. 그러므로, 예를들면 비인체 프로-유로키나아제, 또는 PCT 특허출원 WO 86/04351호에 기술된 바와같은 lys-135 및/또는 phe-157로 치환된 다른 아미노산을 갖는 화합물, 또는 유럽특허출원 제200451호에 개시된 바와같은 phe-157 또는 lys-158이 치환 또는 누락된 화합물도 그것이 생물학적 활성을 가지는한 "프로-유로키나아제"의 정의에 포함된다. 또한, 예를들면 Rijken 등의 문헌 [Thrombosis Research 42 749-760 및 761-768]에 기술된 바와같은 절두형의 프로-유로키나아제도 생물학적 활성을 가지는 한 "프로-유로키나아제"의 정의에 포함된다. 이러한 분자들은 lys-136에 단쇄 저분자량 유로키나아제에 대응하는 아미노 말단을 가지거나, 또는 ala-132, lys-144 및 glu-150등과 같은 그밖의 적당한 위치에 아미노 말단을 가진다. 예를들면 초기 메티오닌등의 부가 아미노산을 가지는 프로-유로키나아제의 형태도 활성이기만하면 프로-유로키나아제에 포함된다.

마찬가지로, 본 발명에서 사용하는 유로키나아제도 생물학적 활성을 가지는한 2종류의 정상적인 인체 유로키나아제분자(고분자량 및 저분자량 유로키나아제)와는 다른 것이어도 된다.

본 발명에 의하여 특별한 혜택을 받을 수 있는 환자는 수술후의 환자, 최근에 심근경색증을 앓아서 응혈이 형성된 환자 및 심한 정맥혈전증을 앓고 있는 환자이다. 프로-유로키나아제와 유로키나아제는 개별적으로 또는 함께 약학적으로 허용가능한 담체물질, 예를들면 염수와 혼합하여 비경구투여, 예를들면 정맥내 투여하거나 동맥 또는 심장에 주사할 수 있다. 이중 정맥내투여가 바람직하며, 정맥내투여는 수액주사식 또는 볼러스주사식 일수도 있고 양자를 혼용할 수도 있다.

또한, 환자는 프로-유로키나아제또는 유로키나아제를 투여 받기전에 예를들면 5000I.U.의 헤파린을 주사받은 다음, 필요에 따라서는 1000I.U./hr의 속도로 헤파린을 공급받는 것이 바람직하다. 헤파린은 프로-유로키나아제또는 유로키나아제와의 혼합물 형태로 공급할 수도 있고, 이들 3가지 성분 모두의 혼합물 형태로 공급할 수도 있다.

본 발명의 방법에 있어서 유로키나아제바람직한 사용량은 100,000I.U. 내지 300,000I.U.이고, 더욱 바람직한 사용량은 150,000I.U 내지 250,000I.U.이며, 특히 바람직한 사용량은 200,000I.U.이다. 프로-유로키나아제의 바람직한 사용량은 6,500,000I.U. 이하이며, 더욱 바람직한 사용량은 2,000,000I.U. 내지 4,000,000I.U.이다.

상기한 분량의 유로키나아제는 프로-유로키나아제를 투여하기 15분 전에 볼러스 주사에 의해 투여하는 것이 가장 효과적이다. 그러나, 투여의 편의상 프로-유로키나아제와 유로키나아제의 혼합물을 1회의 주사 또는 수액주사 의해, 바람직하게는 1회의 볼러스 주사에 의해 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 약학적으로 허용가능한 희석제또는 캐리어와 유로키나아제및 프로-유로키나아제의 혼합물 또는 순수동결건조 형태의 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 혼합물로 이루어진 약학 조성물이 제공된다.

본 발명에 의한 상승효과를 가진 혼합물의 성분들은 트윈팩형태, 즉 동시 투여시의 지시사항에 따른 개별적인 단위용량의 유로키나아제및 프로-유로키나아제를 포함하는 단일포장으로 할수 있다.

상기 조성물은 거의 순수한 것이 바람직하다. 즉, 상기 조성물은 유로키나아제및 프로-유로키나아제이외의 약학적 활성 물성을 상당량 함유해서는 아니된다. 상기 조성물은 분석적으로 순수한것이 더욱 바람직하다. 즉, 유로키나아제및 프로-유로키나아제이외에, 본원의 출원 당시에 이용가능한 분석방법에 의해 검출될 수 있는 분량의 단백질을 함유해서는 아니된다. 희석제나 담체가 존재할 때에는, 이들은 주사용 살균수 또는 동일한 삼투력을 가진 살균식염수인 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 조성물에 있어서, 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 중량비는 바람직하게는 1 : 40-1 : 6.7, 더욱 바람직하게는 1 : 20-1 : 10, 특히 바람직하게는 1 : 15-1 : 10이다. 이러한 조성물은 예를들면 주사용바이알 또는 수액용 버틀을 사용해서 단위투여제형으로 제조해서, 이들이 각각 바람직하게는 100,000-300,000I.U.의 유로키나아제와 2,000,000-4,000,000I.U.의 프로-유로키나아제를 함유하거나, 더욱 바람직하게는 200,000I.U.유로키나아제와 2,000,000-3,000,000I.U.의 프로-유로키나아제를 함유하도록 한다.

이러한 단위투여 제형은 유로키나아제와 프로-유로키나아제총용량 2,100,000 내지 4,300,000I.U.를 담게되며, 이는 단백질 약 21-43㎎에 상당하는 양이다. 각 화합물들의 분량은 동일치료처방에 다른 성분은 함유하지 않은 상태로 사용하였을 경우의 최적응혈 용해에 필요한 분량보다 훨씬 적은 양이다.

또한, 본 발명에 의하면, 환자는 유로키나아제와 프로-유로키나아제를 볼러스주사에 의해 투여받은 다음, 다시 프로-유로키나아제를 수액주사받는다. 유로키나아제의 볼러스 주사량은 상술한 바와같이 바람직하게는 100,000-300,000I.U., 더욱 바람직하게는 150,000-250,000I.U., 특히 바람직하게는 200,000I.U.로하고, 트로-유로키나아제의 볼러스 주사량은 바람직하게는 300,000-1,000,000I.U., 더욱 바람직하게는 400,000-600,000I.U., 특히 바람직하게는 500,000I.U.로 한다. 이러한 분량의 약제는 순서에 관계없이 2개의 별도의 볼러스 주사에 의해 투여할수도 있고, 이중 배럴형 주사기로 동시에 투여할 수도 있으며, 본 발명에 의한 또다른 조성물을 구성하는 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 혼합물을 1회의 볼러스주사에 의해 투여할 수도 있다.

이러한 조성물에 있어서, 프로-유로키나아제에 대한 유로키나아제의 중량비는 바람직하게는 1 : 10 내지 1 : 1, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 1.6, 특히 바람직하게는 1 : 2.5이다. 그러나, 유로키나아제는 프로-유로키나아제보다 먼저 투여하는 것이 바람직하다.

또, 유로키나아제및/또는 유로키나아제의 볼러스 주사와 함께 헤파린을 투여하는 것도 바람직하다. 상기 분량의 유로키나아제, 프로-유로키나아제또는 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 혼합물에 첨가되는 헤파린의 양은 바람직하게는 1000-10,000I.U, 더욱 바람직하게는 약 5000I.U.이다.

후속의 수액주사에 의해 투여되는 프로-유로키나아제의 양은 약 100,000I.U./min으로 하는것이 바람직하며, 이렇게할 경우 총 4,000,000I.U.의 프로-유로키나아제를 주사하는데에는 약 40분이 소요된다. 대부분의 경우에 있어서 폐색된 관상동맥은 30분내에 뚫리게 되고, 폐색된 동맥이 예를들면 관상동맥 조영법에 의해 관통되면 주사를 중단할 수 있다.

이와같은 본 발명에서 사용하기 위하여, 단위 용량의 주사용 유로키나아제, 단위용량의 주사용 프로-유로키나아제및 단위 용량의 수액주사용 유로키나아제를 포함하는 키트가 제공된다. 이 키트는 단일의 포장으로하되 투여방법에 대한 설명서를 첨부하는 것이 바람직하다. 단위투여형태의 주사용 약제는 유로키나아제또는 프로-유로키나아제의 살균정수용액 또는 생리식염수 용액일수도 있고, 주사전의 살균된 물 또는 식염수를 첨가하도록 친액성화된 또는 동결건조된 고상형태일 수도 있다. 단위용량의 수액주사용 프로-유로키나아제는 생리식염수용액 또는 기타 살균된 수성 주사용제, 또는 친액성화된 또는 동결건조된 고형물 또는 액상농축물 일수도 있으며, 이것으로부터 수액주사용액을 제조할수 있다. 주사용액 또는 수액주사용액은 기타 성분, 예를들면 Na₂HPO₄/NaH₂PO₄등과 같은 완충염 및 만니톨, 인체 알부민 등과 같은 보존제를 함유할 수도 있으며, 이들 성분은 친액성화된 또는 동결건조된 고형물 형태로 존재할 수도 있다.

주사용 단위투여제형의 약제에 있어서 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 용량은 상술한 바와 같은 것이 바람직하고 유로키나아제200,000I.U와 프로-유로키나아제500,000I.U.가 특히 바람직하다. 수액주사용 단위 투여제형의 약제에 있어서 프로-유로키나아제의 양은 3,000,000-5,000,000I.U가 바람직하고, 4,000,000I.U.가 더욱 바람직하다.

적은 용량의 유로키나아제(200,000I.U.)와 적은 용량의 프로-유로키나아제(3,000,000I.U.)를 조합하면, 대부분의 심근경색증 환자에 있어서 혈전용해가 효과적으로 이루어진다. 유로키나아제만을 단독으로 사용해서 동일한 정도의 성공을 거두기 위해서는 2,000,000 내지 2,500,000I.U.의 유로키나아제가 필요하며, 이러한 분량을 사용할 경우에는 전신 피브리노겐 용해 및 플라즈미노겐 손실등과 같은 부작용이 발생한다. 프로-유로키나아제를 단독으로 사용하여 동일한 결과를 얻기 위해서는 6,500,000I.U. 이상, 예를들면 9,000,000I.U의 분량이 필요하다. 이와같은 결과들은 응혈 용해에 있어서 유로키나아제와 프로-유로키나아제간의 상승작용을 나타내는 것이다.

본 명세서에 있어서 각 화합물의 양은 중량(㎎) 또는 표준 피브린 플레이트에 대해 분석한 유로키나아제의 국제기준작성법에 의거한 국제단위(I.U.)로 표현하였다(참조문헌 : Brakman, Fibrinolysis, A Standardized Fibrin Plate Method and al Fibrinolytic Assay of Plasminogen, Scheltema & Holkema NV, Amsterdam 1967, pp. 1-24). 프로-유로키나아제를 문헌 [Gurewich et al., J. Clin, Invest(1984)73, pp 1739]에 기재된 바와같이 플라즈민에 의해 활성화시킨후 분석하였다. 유로키나아제(고분자량 및 저분자량 형태)와 프로-유로키나아제는 유사한 비활성도(약 100,000I.U./㎎)를 나타내므로 단백질 농도를 비교할 수 있었다(1I.U.=10ng 단백질).

종래에는 유로키나아제250,000I.U.를 함유하는 앰풀로 시판되었던 것과 마찬가지로, 본 명세서 및 실시예에서도 200,000I.U. 대신에 250,000I.U. 용량의 유로키나아제로 대체할 수 있다. 250,000I.U.의 용량을 사용함으로써 앰풀의 대략 4/5 정도의 난점을 해결함은 물론 200,000I.U.의 용량과 동일한 효과를 얻을 수 있다.

[실시예 1]

심근경색증에 걸린 58세의 여성환자에게 200,000I.U.의 유로키나아제를 볼러스 주사한 다음, 1,000,000I.U.의 프로-유로키나아제를 볼러스 주사하고, 5,500,000I.U./hr의 속도로 프로-유로키나아제를 수액주사하였다. 15분후 부분적인 충만상태에 이르렀고, 30분후, 즉 총 3,250,000I.U.의 프로-유로키나아제를 투여한후 완전히 충만된 상태에 이르렀다. 완전히 충만된 상태는 투여후 24시간동안 계속되었다.

[실시예 2]

심근경색증에 걸린 남성환자에게 유로키나아제200,000I.U.와 프로-유로키나아제2,500,000I.U.의 혼합물을 15분간 수액주사하였다. 수액주사말기에는 완전한 충만한 이루어졌다.

[실시예 3]

[투여제형]

(가) 주사용 혼합물

유로키나아제200,000I.U.와 프로-유로키나아제2,000,000I.U.를 등장성 살균염수 20㎖에 용해시켜서 주사용 바이알에 충전시켰다.

(나) 동결건조 혼합물

유로키나아제200,000I.U.와 프로-유로키나아제3,000,000I.U.의 용액을 동결건조시키고, 고형잔류물을 주사용염수를 첨가할 수 있는 바이알에 밀봉하였다.

(다) 이중 배럴형 주사기

주사기의 한쪽 배럴에는 등장성 살균염수 10㎖중에 용해된 유로키나아제200,000I.U.를 채우고, 다른 배럴에는 등장성 살균염수 10㎖중에 용해된 프로-유로키나아제3,000,000I.U.를 채웠다.

(라) 트윈 팩

동결건조 형태의 유로키나아제200,000I.U.를 함유한 바이알과 동결건조 형태의 프로-유로키나아제3,000,000I.U.를 함유한 바이알로 트윈팩을 만들고, 동시투여방법에 대한 지시사항을 첨부하였다.

[실시예 4]

프로-유로키나아제2,000,000I.U. 또는 3,000,000I.U. 대신에 500,000I.U.를 사용하여 실시예 3의 투여제형을 만들었다.

[실시예 5]

복수중심의 공개적 임상시험에서 다음의 프로토콜을 사용하였다.

[선정요건]

1) 적어도 30분간의 고통, 심근경색 특성이 나타난 환자

2) 용혈치료를 시작하기전 5시간이내에 초기 증상이 나타난 환자

3) 심근경색증의 ECG 특성이 발견된 환자

4) 환자의 동의

[선정제외요건]

1) 혈관조영법에 대한 거부반응이 나타난 환자

2) 응혈치료에 대한 거부반응이 나타난 환자

가) 헤파린 또는 코우마린으로 치료를 시작한 환자

나) 최근 8일 이내에 정맥 또는 동맥이 관통된 환자

다) 최근 2개월 이내에 척수혈관사고가 있는 환자

라) 활성 출혈이 있는 환자

마) 최근 1년 이내에 위궤양을 앓은 환자

바) 최근 8일 이내에 외과수술을 받은 환자

사) 출혈성 특이체질환자

3) 관상동맥의 불완전한 폐색(관상 혈관 조영법에 의해 나타남)이 있는 환자

4) 니트로글리세린의 투여후 부분적인 또는 완전한 리퍼퓨선(reperfusion)이 나타나는 환자

5) 심장과 관련된 혼수상태의 환자

6) 중증의 심장판막 또는 심장질환, 심장비대증환자

7) 프로-유로키나아제의 배설에 영향을 줄수 있는 중증의 신장 또는 간장질환환자

8) 경구 피임약을 사용한 환자

[절차]

상기 선정요건을 충족하는 환자에게 헤파린 5,000I.U.을 투여하고, 혈관조영법을 수행하였다. 전체 동맥폐색이 관측되면 100-200㎍ 니트로글리세린을 정맥주사하고, 폐색된 혈관의 혈관조영법을 반복하였다. 니트로글리세린을 투여한후에도 혈관이 관통되지 않으면, 환자에게 200,000I.U.의 고분자량 유로키나아제를 정맥 볼러스 주사한다음, 500,000I.U.의 프로-유로키나아제를 3분간에 걸쳐서 볼러스 주사하였다. 그리고나서 즉시 프로-유로키나아제4,000,000I.U.를 40분간 정맥 수액주사하였다. 15분 간격으로 혈관조영법을 수행하여 응혈의 용해상태를 점검하고, 성공적인 용해후 60분만에 혈관조영법을 반복하였으며, 치료후 24시간과 3주되는 때에 혈관이 다시 폐색되었는지를 점검하였다.

[결과]

상기 프로토콜에 따라 치료한 19명의 환자중 14명(74%)이 40분간의 주입후 폐색혈관이 관통되었다. 이들중 2명은 24시간후 다시 폐색되었다.

Claims

유리배합 또는 고정배합된 형태의 유로키나아제와 프로-유로키나아제를 1 : 40 내지 1 : 6.7의 중량비로 포함하는 혈정 용해제.
제1항에 있어서, 유로키나아제의 용량은 100,000 내지 300,000I.U.이고, 프로-유로키나아제의 용량은 6,500,000I.U. 이하인 혈정용해제.
제2항에 있어서, 유로키나아제의 용량은 150,000 내지 250,000I.U.이고, 프로-유로키나아제의 용량은 2,000,000I.U. 내지 4,000,000I.U.인 혈정용해제.
제1항 내지 제3항중 어느 한항에 있어서, 유로키나아제는 프로-유로키나아제를 주사 또는 수액주사하기전에 볼러스 주사에 의해 투여되는 혈정용해제.
제1항에 있어서, 동시 투여방법에 대한 지시사항과 함께 개별적인 단위용량의 유로키나아제와 프로-유로키나아제를 포함하는 트윈 팩형태의 혈정용해제.
제5항에 있어서, 유로키나아제의 단위 용량은 100,000 내지 300,000I.U.이고, 프로-유로키나아제의 단위 용량은 6,500,000I.U. 이하인 혈정용해제.
제6항에 있어서, 유로키나아제의 단위 용량은 150,000 내지 250,000I.U.이고, 프로-유로키나아제의 단위 용량은 2,000,000 내지 4,000,000I.U.인 혈정용해제.
제1항에 있어서, 주사용 유로키나아제단위용량, 주사용 프로-유로키나아제단위용량 및 수액주사용 프로-유로키나아제단위 용량을 포함하는 키트형태의 혈정용해제.
제8항에 있어서, 유로키나아제의 단위용량은 150,000 내지 250,000I.U.이고, 주사용 프로-유로키나아제의 단위 용량은 400,000I.U. 내지 600,000I.U.이며, 수액주사용 프로-유로키나아제의 단위 용량은 3,000,000 내지 5,000,000I.U.인 혈정용해제.
제5항 내지 제7항중 어느 한항에 있어서, 유로키나아제또는 프로-유로키나아제의 단위 용량중 적어도 하나는 1,000 내지 10,000I.U.의 헤파린을 포함하는 혈전용해제.
제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 희석제또는 담체를 추가로 포함하는 혈정용해제.
제1항에 있어서, 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 중량비가 1 : 15 내지 1 : 10인 혈정용해제.
유로키나아제와 프로-유로키나아제를 1 : 4 내지 1 : 1.6의 중량비로 포함하는 볼러스 주사용 혈정용해제.
제13항에 있어서, 유로키나아제150,000-250,000I.U.와 프로-유로키나아제400,000-600,000I.U.를 포함하는 단위투여 형태의 혈정용해제.
제4항에 있어서, 1,000 내지 10,000I.U.의 헤파린을 부가로 포함하는 혈정용해제.
제8항 또는 제9항에 있어서, 유로키나아제또는 프로-유로키나아제의 단위용량중 적어도 하나는 1,000 내지 10,000I.U.의 헤파린을 포함하는 혈정용해제.
제1항에 있어서, 순수 동결건조형태의 유로키나아제와 프로-유로키나아제의 혼합물을 포함하는 혈정용해제.
제11항 또는 17항에 있어서, 유로키나아제및 프로-유로키나아제이외의 다른 약학적 호라성 물질을 다량으로 함유하지 않는 혈정용해제.
제18항에 있어서, 유로키나아제또는 프로-유로키나아제이외에, 이용가능한 분석방법에 의해 검출할 수 있는 분량의 단백질은 함유하지 않는 혈정용해제.
제1항, 제11항 또는 제17항에 있어서, 유로키나아제100,000 내지 300,000I.U.I.U.와 프로-유로키나아제2,000,000 내지 4,000,000I.U.를 포함하는 단위투여형태의 혈정용해제.
제20항에 있어서, 유로키나아제200,000I.U.와 프로-유로키나아제2,000,000 내지 3,000,000I.U.를 포함하는 혈정용해제.