WO2001093869A1 - Sildenafilo y nicotina, asociacion sinergica para las enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Sildenafilo y nicotina, asociacion sinergica para las enfermedades neurodegenerativas Download PDF

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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • Sildenafil produces effects on the blood circulatory system and the central nervous system. These effects are very advantageous in the treatment of neurodegenerative diseases, especially Parkinson's and Alzheimer's diseases.
  • Nicotine and sildenafil interact in the blood circulatory system and in the central nervous system.
  • nicotinic derivatives such as nicotine carboxylate catioserine
  • sildenafil or its derivatives (such as sildenafil acetate, known by its trade name Niagra and patented by Pfizer, Inc., US Pat. No. 5,250,534)
  • nicotinic derivatives such as nicotine carboxylate catioserine
  • sildenafil acetate known by its trade name Niagra and patented by Pfizer, Inc., US Pat. No. 5,250,534
  • the discovery refers especially to Parkinson's and Alzheimer's diseases, although, given the ignorance of the cause or causes of neurodegenerative diseases and the proximity of degenerating neurons caused by such diseases, the claims of this Discovery must necessarily refer to all these diseases.
  • Parkinson's disease is characterized by a progressive degeneration of nigrostriated dopaminergic neurons that produces a biochemical and functional imbalance within the extrapyramidal loops.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) Simplifying, it can be deduced from the foregoing that the decrease in synthesis and release of dopamine are accompanied by cholinergic activity accordingly.
  • Parkinson's disease aims to correct this biochemical imbalance thanks to two broad categories of antiparkinsonian drugs: dopaminomimetics and anticholinergics.
  • the aforementioned neurodegenerative diseases and in particular Parkinson's and Alzheimer's diseases have no unanimous definition today because the cause, or causes, that cause them are unknown.
  • Parkinson's disease is ultimately clinical. It is easy to diagnose the patient who has a state of aquinesia, tremor at rest and plastic hypertonia. However, this diagnosis is often revealed much more difficult, particularly in paucisymptomatic forms.
  • Alzheimer's disease begins with short-term memory problems and then evolves into increasingly serious problems of memory, language and orientation, which end with the patient's total inability to function independently.
  • the pathology of Alzheimer's disease is confined within the central nervous system.
  • the typical characteristics of the disease are extracellular amyloid deposits, known as senile plaques, and intracytoplasmic protein aggregations in dead neurons, called neurofibrillar degenerations.
  • Lewy bodies are also usually found in various regions.
  • Nicric degeneration in a subgroup of Alzheimer's patients and concomitant Alzheimer's pathology in Parkinson's patients suggest a pathological overlap between Parkinson's disease and Alzheimer's disease.
  • the problems of definition that arise for these subtypes of Alzheimer's disease or Parkinson's disease are found in its definition as variants of Alzheimer's disease with Lewy bodies or dementia with diffuse Lewy bodies. From a strictly genetic point of view, parkinson's disease is more frequent among first-degree patients of Parkinson's patients, which again suggests the existence of a common basis for these two diseases.
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) medications does not include dopaminergic medications such as levodopa or anticholinergics such as biperidene for Parkinson's disease.
  • nicotinic acetylcholine neuronal receptors that are involved in cognitive functions such as attention and memory and that are involved in the pathophysiology of neurodegenerative diseases has been confirmed.
  • nitric oxide which is considered as one of the messenger molecules that normally plays an important role in the central nervous system in mechanisms such as synoptogenesis during brain development, synaptic plasticity linked to learning and memory formation. and the regulation of central blood flow. In any case, nitric oxide is also involved in neuropathological processes such as certain neurodegenerative diseases.
  • Sildenafil favors the release of nitric oxide in body tissues.
  • the present invention consists in using nicotine, or a derivative thereof, together with sildenafil, or a derivative thereof, in the manufacture of a medicament that should preferably be administered continuously.
  • Doses of sildenafil can range from 0.1 to 6.5 mg per day and per kg of body weight of the patient, while that of nicotine can range from 0.1 mg to 2.5 mg per day and per kg of weight. body of the patient.
  • the medicine in question should be administered according to a protocol that will be based on the fixing of nicotine doses depending on the tolerance and adaptation of the patient to it.
  • This protocol includes the simultaneous administration of sildenafil that will vary according to the improvement obtained.
  • the administration of nicotine can be 0.25 mg per kg of body weight of the patient and per day during the first two weeks to be systematically increased in this same proportion (0.265 mg) every fifteen days until arriving, after four months, at 2 mg per kg of the patient's body weight and per day.
  • the patient should receive a dose of sildenafil that can start with 1.6 mg per kg and per day, preferably divided into four doses of 0.4 mg per body kg, to decrease then depending on the regression of the symptoms of the disease (and of the vital and sexual needs of the male patient).
  • the present invention also includes a method of treatment for neurodegenerative diseases and in particular for Parkinson's disease.
  • This method establishes the administration of nicotine, or a derivative thereof, at a rate of 0.1 to 2.5 mg per day and per body Kg of the patient simultaneously with the taking of sildenafil, or a derivative thereof, in doses from 0.1 to 6.5 mg per day and per patient's body Kg.
  • This long-term treatment can produce positive effects from the first month, but it will be after a few months when a substantial decrease, including disappearance, of the physical and neurological symptoms that characterize the disease will be observed before reaching a stabilization.
  • the physical symptoms referred to in Parkinson's disease are: tremor, axial stiffness, difficulty walking and diction problems.
  • neurosychological symptoms are memory loss and sexual impotence in the male patient.
  • the best method of administration of this medicine is the subcutaneous route by means of an extracorporeal subcutaneous pump that ensures continuity of the required dose of sildenafil .
  • the dose must be adapted to the patient's needs thanks to a battery-powered speed regulator.
  • this medication can also be administered in any other dosage form that allows a controlled release of its active ingredients.
  • the administration of this synergistic association of nicotine and sildenafil can also be carried out orally, in one or several doses per day, of a single medication, or the administration of nicotine in the form of transdermal patches and sildenafil orally.
  • Parkinson's As an example of the use of this synergistic association of these two molecules mentioned, in one of the neurodegenerative diseases, Parkinson's, the following case can be presented:
  • the disease manifested itself significantly in its beginning with the appearance of neuropsychological dysfunctions, sexual impotence in particular, evidently accompanied by unilateral tremor at rest, axial stiffness and excess salivation.
  • the patient has only taken dopamine in the amount required to perform some Parkinson's diagnostic tests, the last one performed one year before the treatment proposed in the patent.

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Abstract

La presente invención se refiere a la utilización del sildenafilo (o sus derivados) y de la nicotina (o sus derivados) en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y a la utilización del sildenafilo (o sus derivados) y de la nicotina (o sus derivados) en la fabricación de un medicamento para ser administrado, por día y por kg de peso corporal del paciente, a razón de 0,1 mg a 6,5 mg de sildenafilo (o de un derivado de éste) y de 0,1 mg a 2,5 mg de nicotina ( o un derivado de ésta). La presente invención se refiere también a la utilización del sildenafilo (o de sus derivados) y de la nicotina (o sus derivados) en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y a la utilización del sildenafilo (o de sus derivados) y de la nicotina (o sus derivados) en la fabricación de un medicamento para ser administrado de manera continua a razón de 0,1 a 6,5 mg de sildenafilo (o de un derivado de éste) por día y por kg de peso corporal del paciente y de nicotina (o sus derivados) a razón de 0,1 mg a 2,5 de nicotina (o un derivado de ésta) por día y por kg de peso corporal del paciente.

Description

SILDENAFILO Y NICOTINA , ASOCIACIÓN SINÉRGICA PARA LAS ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
DESCRIPCIÓN
El sildenafilo produce efectos en el sistema circulatorio sanguíneo y en el sistema nervioso central. Estos efectos son muy ventajosos en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente de las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer.
La nicotina y el sildenafilo interactúan en el sistema circulatorio sanguíneo y en el sistema nervioso central.
La asociación de estas dos moléculas, nicotina y sildenafilo, constituye una asociación sinérgica.
Este descubrimiento se refiere a la utilización de los derivados nicotínicos (como la catioserina carboxilato de nicotina), combinados con el sildenafilo, o sus derivados (como el acetato de sildenafilo, conocido por su nombre comercial de Niagra y patentado por Pfizer, Inc., patente U.S. Pat. Ν° 5,250,534), en la fabricación de medicamentos para tratar las enfermedades neurológicas degenerativas, Alzheimer, Parkinson y las atrofias multisistemáticas.
Más concretamente, el descubrimiento se refiere especialmente a las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, aunque, dada la ignorancia de la causa o causas de las enfermedades neurodegenerativas y la proximidad de las neuronas en proceso de degeneración provocados por tales enfermedades, las reivindicaciones de este descubrimiento deben necesariamente referirse a todas estas enfermedades.
En efecto, para todas estas enfermedades neurodegenerativas, esta reivindicación se basa en el hecho de que no se han constatado efectos secundarios en los pacientes que sufren enfermedades neurodegenerativas y pueden soportar un tratamiento a base de derivados nicóticos o a base de sildenafilo, o de sus derivados, por el buen funcionamiento de su sistema circulatorio sanguíneo y en particular de su corazón. De esta manera, el tratamiento que utiliza la asociación de moléculas citadas, a saber la nicotina y el sildenafilo, debe adaptarse a las necesidades del paciente, sin sobrepasar la dosis máxima de estas dos moléculas, tolerada por un organismo humano en buen estado. Esta es, en principio, la única limitación.
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por una degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas que produce un desequilibrio bioquímico y funcional en el seno de los bucles extrapiramidales.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Simplicando, se puede deducir de lo anterior que la disminución de la síntesis y liberación de la dopamina son acompañadas de una actividad colinérgica en consecuencia.
En el estado actual de la ciencia, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson pretende corregir este desequilibrio bioquímico gracias a dos grandes categorías de medicamentos antiparkinsonianos : los dopaminomiméticos y los anticolinérgicos.
Estas dos familias de medicamentos, dopaminérgicos y anticolinérgicos, sin embargo, inducen efectos secundarios indeseables a medio y largo plazo.
Así, aunque el cerebro de las personas que padecen la enfermedad de Parkinson presenta otros tipos de anomalías (bioquícas, farmacológicas,....), no se han conseguido nuevos medicamentos específicos para esta enfermedad.
De igual manera tampoco se han encontrado ninguna terapia quirúrgica con resultados definitivamente satisfactorios. Así, el injerto en el striatum de neuronas dopaminérgicas procedentes de fetos, obtenidas durante la realización de un aborto, resulta claramente desaconsejable. Y ello porque esta terapia exige del paciente una implicación desproporcionada en relación con los pocos resultados obtenidos y que, además, solo se manifiestan transcurridos varios años y vienen acompañados de consecuencias neuropsicológicas negativas.
En otros términos, las enfermedades neurodegenerativas antes mencionadas y en particular las enfermedades de Parkinson y Alzheimer no tienen al día de hoy ninguna definición unánime porque se desconoce la causa, o causas, que las provocan.
Cocretamente, el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es a fin de cuentas clínico. Resulta fácil diagnosticar al paciente que presenta un estado de aquinesia, de temblor en reposo y una hipertonía plástica. Sin embargo, este diagnóstico se revela frecuentemente mucho más difícil, en particular en las formas paucisintomáticas. Algunos criterios establecen el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson "idiopática" : desencadenamiento unilateral con temblor en reposo, respuesta claramente positiva a la toma de medicamentos dopaminérgicos, ausencia de otros signos neurológicos (piramidales, del cerebro, oculomotores,...). En todos los casos, antes de establecer el diagnóstico de enfermedad de Parkinson idiopática, hay que asegurarse de la ausencia de ingestión concomitante de medicamentos generadores del bloqueo de la función dopaminérgica central (neurolépticos conocidos u ocultos como la sulpirida, la triapida, los anthistamínicos Hl, algunos antivomitivos como la metopimazina o la metoclopramida, algunos anticálcicos como la flunarizina o la cinnarizina,...). En
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) resumen, únicamente el examen anatomo-patológico permite establecer con seguridad un diagnóstico retrospectivo mostrando la degeneración de neuronas pigmentadas nogroestriadas y la presencia de inclusiones de intraneuronas específicas (los cuerpos de Lewy). Estos estudios anatomo-patológicos muestran que aproximadamente el 20% de los diagnósticos de la enfermedad de Parkinson realizados durante la vida del paciente eran erróneos y que se trataba de hecho de otras afecciones. Por ejemplo, se ha constatado que otras enfermedades conocidas como atrofias multisistemáticas pueden en algunos casos evolucionar clínicamente de igual manera que la enfermedad de Parkinson durante varios años, en concreto la atrofia strio-nígrica, la atrofia ponto-cerebelosa o el síndrome de Shy-Drager.
Por su parte la enfermedad de Alzheimer comienza con problemas de memoria a corto plazo y evoluciona seguidamente hacia problemas cada vez más graves de la memoria, del lenguaje y de la orientación, que terminan con la incapacidad total del paciente para desenvolverse de manera independiente. La patología de la enfermedad de Alzheimer se encuentra confinada en el seno del sistema nervioso central. Las características típicas de la enfermedad las constituyen unos depósitos amiloides extracelulares, conocidos bajo el nombre de placas seniles, y unas agregaciones proteicas intracitoplásmicas en las neuronas muertas, llamadas degeneraciones neurofibrilares.
De hecho, en más de un 30% de las autopsias de pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer, también se suelen encontrar cuerpos de Lewy en diversas regiones. La degeneración nígrica en un subgrupo de enfermos de Alzheimer y la patología de Alzheimer concomitante en los enfermos de Parkinson sugieren un solapamiento patológico entre la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Los problemas de definición que se presentan para estos subtipos de enfermedad de Alzheimer o de enfermedad de parkinson se encuentran en su definición en tanto que variantes de la enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy o de demencia con cuerpos de Lewy difusos. Desde un punto de vista estrictamente genético, la enfermedad de parkinson es más frecuente entre los pacientes en primer grado de los enfermos de Parkinson, lo que viene a sugerir nuevamente la existencia de una base común para estas dos enfermedades.
El tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, así como las enfermedades de las atrofias multisistemáticas, que propone el presente descubrimiento (basado en la utilización del sildenafilo, o sus derivados, y de la nicotina, o sus derivados, en la fabricación de
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) medicamentos) no incluye para la enfermedad de Parkinson medicamentos dopaminérgicos como la levodopa, ni anticolinérgicos, como el biperidene.
Además, se ha constatado la existencia de receptores neuronales de acetilcolina nicotínica que intervienen en las funciones cognitivas tales como la atención y la memoria y que están implicados en la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas.
Igual sucede con el óxido nítrico, que está considerado como una de las moléculas mensajeras que juega normalmente un papel importante en el sistema nervioso central en mecanismos tales como la sinoptogénesis durante el desarrollo cerebral, la plasticidad sináptica ligada al aprendizaje y a la formación de la memoria y la regulación del flujo sanguíneo central. En cualquier caso, el óxido nítrico se encuentra también implicado en procesos neuropatológicos como los de ciertas enfermedades neurodegenerativas.
El sildenafilo favorece la liberación de óxido nítrico en los tejidos corporales.
Las patentes americanas US 5,232,933 y 5,242,935 han establecido la utilización de los derivados nicotínicos en las enfermedades de Parkinson y de Alzheimer. Sin embargo, no existe hasta la fecha ningún tratamiento para estas dos enfermedades que propugne la utilización simultánea de derivados nicotínicos y de derivados del sildenafilo.
La presente invención consiste en utilizar la nicotina, o un derivado de ésta, junto al sildenafilo, o un derivado de éste, en la fabricación de un medicamento que preferiblemente debería ser administrado de manera continua. Las dosis de sildenafilo pueden ir de 0,1 a 6,5 mg por día y por Kg de peso corporal del enfermo, mientras que la de nicotina pueden ir de 0,1 mg a 2,5 mg por día y por Kg de peso corporal del apaciente.
El medicamento en cuestión deberá administrarse según un protocolo que se basará en la fijación de las dosis de nicotina en función de la tolerancia y adaptación del paciente a ella. Este protocolo incluye la administración simultánea de sildenafilo que variará según la mejora obtenida.
A título de ejemplo, la administración de nicotina puede ser de 0,25 mg por Kg de peso corporal del paciente y por día durante las dos primeras semanas para ser aumentada después sistemáticamente en esta misma proporción (0,265 mg) cada quince días hasta llegar, al cabo de cuatro meses, a 2 mg por Kg de peso corporal del paciente y por día. Simultáneamente a esta dosis de nicotina, el paciente debe recibir una dosis de sildenafilo que puede comenzar con 1,6 mg por Kg y por día, dividida preferentemente en cuatro tomas de 0,4 mg por Kg corporal, para disminuir a continuación en función de la regresión de los síntomas de la enfermedad (y de las necesidades vitales y sexuales del paciente masculino).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) La presente invención incluye también un método de tratamiento para las enfermedades neurodegenerativas y en particular para la enfermedad de Parkinson. Este método establece la administración de nicotina, o de un derivado de ésta, a razón de 0,1 a 2,5 mg por día y por Kg corporal del paciente simultáneamente a la toma de sildenafilo, o de un derivado de éste, en dosis de 0,1 a 6,5 mg por día y por Kg corporal del paciente. Este tratamiento a largo plazo puede desde el primer mes producir efectos positivos, pero será al cabo de algunos meses cuando efectivamente se constatará una disminución substancial, incluso desaparición, de los síntomas físicos y neurológicos que caracterizan la enfermedad antes de alcanzar una estabilización. Los síntomas físicos a que nos referimos en la enfermedad de Parkinson son : temblor, rigidez axial, dificultad para andar y problemas de dicción. Por su parte, los síntomas neurosicológicos son la pérdida de memoria y la impotencia sexual en el enfermo masculino.
El mejor método de administración de este medicamento (resultado de la combinación sinérgica de la nicotina y del sildenafilo o de los derivados de estas dos moléculas) es la vía subcutánea por medio de una bomba subcutánea extracorporal que asegure la continuidad de la dosis requerida de sildenafilo. La dosis debe adaptarse a las necesidades del paciente gracias a un regulador de velocidad alimentado por pilas.
Pero también este medicamento puede ser administrado bajo cualquier otra forma galénica que permita una liberación controlada de sus principios activos.
Por lo tanto, puede ser administrado bajo forma de un parche transdérmico.
La administración de esta asociación sinérgica de nicotina y sildenafilo también puede efectuarse por vía oral, en una o varias tomas por día, de un medicamento único, o la administración de la nicotina bajo forma de parches transdérmicos y del sildenafilo por vía oral.
Como ejemplo de la utilización de esta asociación sinérgica de estas dos moléculas citadas, en una de las enfermedades neurodegenerativas, la de Parkinson, se puede presentar el caso siguiente :
Ejemplo : paciente masculino de 44 años, de 80 Kg, y a quien le fue diagnosticada la enfermedad de Parkinson hace 5 años. La enfermedad se manifestó de manera significativa en su comienzo con la aparición de disfunciones neuropsicológicas, impotencia sexual en particular, acompañadas evidentemente de temblor unilateral en reposo, de rigidez axial y de exceso de salivación. El paciente solo ha tomado dopamina en la cantidad requerida para la realización de algunos test de diagnóstico de Parkinson, el último de ellos efectuado un año antes del tratamiento propugnado en la patente.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) En la escala de medida clínica de los síntomas antes de iniciar el tratamiento, sin ingestión de levodopa, que va de 0 (ausencia del síntoma) a 4 (manifestación máxima del síntoma), este paciente presentaba los valores siguientes :
Temblor : 3 ; Rigidez axial : 2 ; Dificultad para andar : 2 ; Problemas de dicción : 1
También presentaba, antes del tratamiento a base de nicotina y sildenafilo, un estado de depresión avanzado, una fuerte impotencia sexual y pérdidas de memoria de los actos de la vida cotidiana. Asimismo, el tiempo de eficacia del sildenafilo sobre su capacidad de erección resultaba inferior a 90 minutos para una dosis de 150 mg.
Protocolo seguido :
Consumo diario
Periodos de 15 días
Nicotina Sildenafilo
1 21 mg 100 mg
2 42 mg 4 tomas de 25 mg
3 63 mg 4 tomas de 25 mg
4 84 mg 4 tomas de 25 mg
5 105 mg 3 tomas de 25 mg
6 126 mg 3 tomas de 25 mg
7 105 mg 3 tomas de 12,5 mg
8 105 mg 3 tomas de 12,5 mg
Después de cuatro meses de aplicación diaria de parches de nicotina de 21 mg (de venta libre en farmacias) y de ingestión diaria simultánea de sildenafilo, el paciente no presenta ninguno de los síntomas propios a la enfermedad de Parkinson, excepto un ligero temblor que se manifiesta solo en momentos de gran agitación nerviosa, provocada por el medio social del paciente. Su potencial de erección se ha regenerado y aumentado considerablemente (por la acción sinérgica de la nicotina con el sildenafilo).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Claims

REIVINDICACIONES
Ia) Utilización de la nicotina, o de un derivado de ésta, junto al sildenafilo, o un derivado de éste ( como el acetato de sildenafilo, conocido por su nombre de Niagra y patentado por Pfizer, Inc., patente U.S. Pat. Ν° 5,250,534), en la fabricación de un medicamento para ser administrado de manera continua a razón de 0,1 mg a 2,5 mg de nicotina por día y por Kg de peso corporal del paciente y de 0,1 a 6,5 mg de sildenafilo por día y por
Kg de peso corporal del paciente, en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
2a) Utilización según la reivindicación precedente en la que el medicamento está bajo una forma galénica que permita una liberación controlada de sus principios activos.
3a) Utilización según la reivindicación Ia en la que el medicamento está bajo forma de un parche transdérmico.
4a) Utilización según la reivindicación Ia en la que el medicamento está bajo forma líquida y es administrado por vía subcutánea mediante una bomba extracorporal.
5a) Utilización según la reivindicación Ia en la que la nicotina (o uno de sus derivados) es administrada en forma de parches transdérmicos y el sildenafilo (o uno de sus derivados) es administrado por vía oral, en una o varias tomas por día.
6a) Utilización según cada una de las reivindicaciones precedentes de la asociación de la nicotina con el sildenafilo para fabricar un medicamento que tenga por finalidad el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. ) Utilización según cada una de las reivindicaciones precedentes de la asociación de la nicotina con el sildenafilo para fabricar un medicamento que tenga por finalidad el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
HOJA DE SUSTITUCIÓN REGLA 26
PCT/ES2001/000228 2000-06-05 2001-06-05 Sildenafilo y nicotina, asociacion sinergica para las enfermedades neurodegenerativas WO2001093869A1 (es)

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